CN100457071C - 人类牙珐琅质的诱导性再矿化 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及人类牙珐琅质的诱导性再矿化,并特别地涉及牙材料上磷灰石的形成。
Description
本申请涉及人类牙珐琅质的诱导性再矿化,并特别地涉及牙材料上磷灰石的形成。
牙齿是由磷灰石和蛋白质所组成的复合物质。其为非常坚硬的基于钙和磷酸盐的生物材料。位于牙冠外层的牙珐琅质是牙最坚硬的部分,并且不含有活细胞。牙珐琅质由无机晶体组成,这些晶体通常具有高度定向的排列。牙珐琅质是一旦形成就几乎终身保持不变的组织,因为牙的形成一旦结束,参与牙合成的细胞就死亡了。合成完毕的牙珐琅质由大约95重量%的磷灰石、大约3重量%的蛋白质和脂质以及大约2重量%的水组成。
为了避免或修复特别是由龋所引起的牙损伤,长期以来就尝试使用再矿化体系。在此,首先尝试通过磷酸钙化合物的涂布来改善牙的性质。在例如EP 0 666 730 B1或WO 01/95863中描述了这种单成分体系,在这种体系中尝试将已经预制好的牙材料例如磷灰石、羟磷灰石或其他磷酸钙化合物涂布到牙上。这种体系的问题在于用含有磷酸钙化合物处理牙材料并不导致结构上与牙材料相似的磷灰石的生长,而更确切地说是导致磷灰石晶体在牙材料上的纯粹的堆积,其中磷灰石晶体具有与牙材料完全不同的形态。因此,不能使牙珐琅质加固或使损伤被持久地填补,因为堆积的磷灰石晶体不具有足够的与天然牙材料的相似性和与天然牙材料的粘附性。
此外用双成分体系进行了尝试以获得牙的再矿化,其中该体系通常包含钙相和磷酸盐相。双成分体系例如在WO 98/10736和DE 33 03 937A1中进行了描述,其中所描述的方法是有缺陷的。在WO 98/10736中描述的方法于使用之前均混钙溶液和磷酸盐溶液,从而形成亚稳定的溶液,磷灰石将会在牙上从该溶液中结晶出来。该方法不能够进行牙的局部化处理,因为所述反应剂以漱口水或凝胶的形式使用,用牙刷涂入。此外,没有考虑到天然珐琅质的组成特性,因为在该体系中不含有有机成分。随后就不可能形成与牙珐琅质相似的晶粒。DE 33 03 937描述的方法,其中通过使牙齿浸入含有明胶基质的牙套中(该明胶基质含有相应的离子)而将钙离子和磷酸根离子相互分开先后地涂布到牙上。在推荐的只有2分钟的作用时间内,不能够期望在牙表面上可以确实地生成较大量的磷灰石。用构成的材料不能证明新生成的磷灰石层具有与珐琅质相似的结构。
在其他工作(S.Busch等人,Eur.J.Inorg.Chem.(1999),1643-1653;S.Busch等人,Chem.Mater.13(2001),3260-3271;S.Busch,Mitteilungen 91,Nr.10(2001),34-38;R.Kniep等人,Angew.Chem.108,Nr.22(1996),2787-2791)中,研究了氟磷灰石-明胶复合物的仿生性形态发生。在此观察到了通过扩散进变性胶原基质中而形成的氟磷灰石聚集体的仿生性生长和自组织。通过在U形管中的钙溶液与磷酸盐溶液的双扩散试验研究了在明胶凝胶中氟磷灰石形成的基础。此项工作描述了氟磷灰石小球在所使用的凝胶内的形成。
本申请的任务是提供一种能够通过再矿化来修补牙材料缺损的方法。进一步的任务是用保护性磷灰石层覆盖牙材料。
这些任务根据本发明通过用于在牙材料上形成磷灰石的方法而得到解决,该方法包括下列步骤:
(i)涂布第一种含有明胶以及磷酸根离子的凝胶,
(ii)涂布第二种凝胶,由此用这第二种凝胶覆盖第一种凝胶,和
(iii)涂布含有钙离子的介质,
由此导致在牙材料的表面上生成磷灰石。
本发明特别涉及使用
(i)第一种含有明胶以及磷酸根离子的凝胶,
(ii)第二种凝胶,其不含有磷酸根离子,用此第二种凝胶覆盖第一种凝胶,和
(iii)含有钙离子的介质。
以生产用于在牙材料上生长磷灰石的试剂或试剂盒。
令人惊奇地,根据本发明确实地实现了牙珐琅质相似材料的生长。实质性优点在于获得高度有序的小的磷灰石针状结晶,其在结构上具有与天然牙珐琅质高度的相似性。在相应的基底取向方面,所述生长的磷灰石和原始的牙材料之间看不出实质性差异。
本发明的进一步的优点是,如REM影像所证实的那样可以在牙基底上开始真正的氟磷灰石晶粒的生长。这种新的层的维氏硬度相当于天然珐琅质。该单一步骤的实施是如此的简单,以致于原则上患者自己就可以施行牙珐琅质的再矿化。该凝胶可以局部涂布于受损伤的部位之上,并在那里凝固。因为经加热的凝胶非常快地冷却,所以在单个步骤之间几乎不需要等待时间。
因为凝胶的软化温度大约位于正常的体温之上(38-42℃),所以防止了凝胶在作用期间的融化。因此可以避免不可控的矿化。
通过向含有磷酸盐的凝胶中添加氟化物离子可以增强该层对于酸的抗性。
根据本发明通过诱导性再矿化使牙珐琅质的缺损再生是可能的。通过使用一种于体温下为固体并可以局部涂布于牙齿的相关部位的双层凝胶,以及通过使用漱口水形式的含钙离子的介质造就矿化条件,该矿化条件具有构成直接在牙齿上生长的牙珐琅质相似物质的作用。在目前公开的双扩散方法中仅表明,通过钙离子和磷酸根离子的对流扩散在明胶凝胶中产生的氟磷灰石构成球状集合体,其有机的重量份相应于成熟的人牙珐琅质。所述双扩散方法既没有对人提供牙珐琅质的再矿化,也没有以任何方式暗示这种可能性的存在。在所述双扩散方法中使用的实验规程导致小球粒的形成,并不允许在基底上生长均匀的磷灰石物质层。通过根据本发明的方法才使之成为可能。
本发明特别适用于人类。在此,通过诱导性再矿化可以治愈例如小的龋缺损或在牙齿的敏感部位覆盖保护性磷灰石层。所述方法用于优选处理下列情况:龋部位首先用约50℃温热的含磷酸盐的凝胶薄层涂抹或用适宜的可以加热的喷雾器涂布。所述凝胶迅速固化于牙齿表面并用以相同方法涂布的保护性凝胶覆盖。然后每天1至3次用钙溶液进行约10分钟的漱口。在漱口期间,用相适的牙套覆盖牙齿以避免患者的不便而再矿化也可以不受干扰地进行,所述牙套可以是塑料或金属制成的。当涉及多个牙齿,也可以用条套(Schiene)保护整排牙齿,如同例如用于针对磨牙症的条套。所述凝胶每两天换一次,借此机会清洁所牵涉的牙齿并消毒。
根据本发明首先在牙材料上涂布第一种凝胶。该凝胶含有明胶以及磷酸根离子和视需要其它的组分。在第一种凝胶中明胶含量优选为至少15重量%,更优选为25重量%至40重量%,进一步优选为30重量%以下。所述明胶的特别功能涉及所生成的磷灰石的形态学构造。令人惊奇地确认,在使用明胶的情形下,具有与天然牙珐琅质高度相似性的磷灰石物质在牙材料的表面析出。在使用其它有机基质的情形下观察到的却是其它的磷灰石晶粒形态,以致不能如同本发明所努力的用于在牙材料表面上构建磷灰石。
明胶是一种多肽,其特别地可以通过将动物皮肤和骨骼中含有的胶原质水解获得。明胶通常具有15000至250000g/mol以上的分子量,并可以由胶原质在酸或碱的条件下获取。根据本发明优选使用下列明胶:酸水解的明胶类(A类),例如具有高水华值(Bloomwert)的产自猪皮或牛皮的明胶类,例如250至350水华。对于水华值的理解是凝胶牢固性的表征,一般水华值越高,明胶中长链分子的分额就越高,而凝胶牢固性也越高。
除了用于构造所希望的磷灰石形态并在牙材料表面构建的明胶,所述第一种凝胶还包括磷酸根离子。所述磷酸根离子是由磷酸钙生成的磷灰石的基本成分。在第一种凝胶中磷酸根离子的浓度优选为至少0.01摩尔/升,更优选至少0.05摩尔/升至0.5摩尔/升,进一步优选低于0.2摩尔/升,和特别是0.08摩尔/升。
所述第一种凝胶具有的软化温度优选高于正常的体温,以使得所述凝胶在体温下是凝固的。第一种凝胶的软化温度优选为38至45℃,特别是38至42℃。所述第一种凝胶优选以加热的形式,例如45至55℃温热地涂布。在涂布后,该凝胶冷却并硬化。
根据本发明在下一步骤中涂布所谓保护性凝胶的第二种凝胶。用所述第二种凝胶特别地将第一种凝胶覆盖。所述保护性凝胶的作用为凝胶覆盖层,其令人惊奇地导致矿化作用,即磷灰石的生成主要地或仅仅在牙表面而并非在凝胶液体的邻接面上发生。通过根据本发明的方法获得的双层凝胶构造,令人惊奇地实现了在牙材料上构建或生长磷灰石而并非如同现有技术中所描述的在凝胶内结晶或构成磷灰石球粒。由此可实用的、有技术意义的牙齿再矿化只有通过双层凝胶构造才成为可能。
所述第二种凝胶的pH-值和凝胶浓度通常相应于第一种凝胶。第二种凝胶所具备的软化温度也优选为38至45℃,特别是38至42℃并优选于45至55℃温热地涂布。
在第三步骤中最终涂布含有钙离子的介质。所述含有钙离子的介质提供进一步用于构建磷灰石所需要的基建物质,即钙离子。所述钙离子扩散透过保护性凝胶和第一种凝胶层直至牙材料表面,并在那里作为磷灰石析出。在所述含有钙离子的介质中钙离子的浓度优选为至少0.01摩尔/升,更优选至少0.05摩尔/升至0.5摩尔/升,进一步优选低于0.2摩尔/升,和特别是0.13摩尔/升。
经确定的是,根据本发明可以令人惊奇地生成平行或辐射生长的磷灰石晶粒的均质的层。而且所述层没有或仅有亚微米尺寸的与天然牙材料之间的邻接缝隙(Randspalt)。磷灰石晶粒的生长方向不取决于珐琅质棱晶而垂直于基底,以致在相应的珐琅质棱晶的取向情形下人工生长的晶体的纵向基本上与棱晶中的晶体一致。牙珐琅质晶体的大小与生长的氟磷灰石相同。在所述层内可以观察到厚且均质的包装。所述经涂布的磷灰石层此外具有相应于天然牙珐琅质的维氏硬度。根据本发明涂布的磷灰石层具有的维氏硬度特别是250至400HV。
根据本发明能够以任意厚度涂布磷灰石层,因为所达到的层厚取决于凝胶更换的频率。目前每次凝胶更换可以达到多至1微米的层厚。
在优选的实施方案中,将明胶-丙三醇-凝胶用作为第一种凝胶。明胶相对于丙三醇的重量比在此优选为1∶5至5∶1,特别是1∶2至2∶1。丙三醇具有将凝胶的软化点抬高至人正常体温之上的作用。为了在矿化期间获得所述双层体系,所达到的凝胶牢固性是必要的,以使经定义的可控的晶体析出成为可能。在液体凝胶中会自动出现细结晶物质的沉淀而不在牙齿上生长。
所述第一种凝胶优选还含有氟化物离子。所述氟化物可以例如以氟化钠或氟化铵加入。在此实施方案中富含氟的磷灰石或氟磷灰石可以在牙材料的表面生长。氟磷灰石特别地是比天然牙珐琅质的含碳酸的羟磷灰石更耐酸,而由氟磷灰石生成的层的形态仍然具有与天然牙珐琅质高度的相似性。
所述磷灰石或氟磷灰石的生长速度还通过第一种凝胶的pH-值决定。优选第一种凝胶具有pH-值2.0至6.0,特别是4.0至6.0,更优选5.0至5.5。
本发明的基本特征在于保护性凝胶作为第二种凝胶的应用。用所述保护性凝胶将所述含有磷酸根离子的第一凝胶层覆盖。令人惊奇地,通过所述保护性凝胶层的应用,磷灰石的生成仅在牙材料的表面发生,并且不发生在如同现有技术中的已知方法所观察到的自动的磷灰石晶粒或复合集合体的结晶析出。与双扩散小室(Doppeldiffusionskammern)的研究相反可以由此获得牙材料表面的经定义的涂布。所述第二凝胶层优选不含有会构建进入磷灰石的物质,即特别是无磷酸根离子、钙离子和/或氟离子。同样可以使用明胶来生成第二种凝胶,其中优选明胶-丙三醇-凝胶。也将其它凝胶用作为第二种凝胶,例如选自多聚糖如琼脂糖或角叉菜以及羧甲基纤维素。
根据本发明最终用含钙的介质处理经第一种凝胶和保护性凝胶涂布的牙材料。例如含钙离子的溶液或/和含钙离子的凝胶可以用作为含钙的介质。所述含钙离子的介质在此优选使用水溶性含钙离子的盐制备,例如CaCl2。
所述含钙离子的介质优选具有pH-值为6至8。
根据本发明由此将磷灰石的二组分,即磷酸根离子和钙离子分别分开地作为单独的成分加入,然后磷酸钙的生成只在牙材料表面发生。
为了避免在磷灰石生成中在矿化处释放质子而出现局部的过酸化,优选用缓冲体系加入磷酸凝胶,优选乙酸缓冲液或α,α,α-三(羟甲基)甲胺缓冲剂。
根据本发明的方法特别适用于治疗人牙齿或牙珐琅质。在此可以通过再矿化治疗龋缺陷或者也可以预防性地用保护性磷灰层或氟磷灰层覆盖牙材料。所述磷灰石层既在作为基底的牙珐琅质上又在牙质上生成。
本发明进一步涉及特别地适用于上述应用的组合或试剂盒,且包括
a)第一种凝胶,其含有明胶和磷酸根离子,
b)第二种凝胶,其不含有磷酸根离子,和
c)含钙离子的介质。
优选的第一种和第二种凝胶的构成以及含钙介质在此如上所述。
本发明通过附图和下文的实施例进一步阐述。
附图1至6展示在牙材料上生长的磷灰石的REM影像。
具体实施方式
实施例1
步骤1.牙材料的准备
将人牙齿(任意的)从其根部分离并且珐琅质棱晶的长轴斜向于切割方向地将牙冠锯成0.5mm宽的片。所述片于30%的磷酸溶液中浸渍30秒,用去离子水洗涤并干燥。
步骤2.凝胶的准备
8.56克明胶、8.24克85%的丙三醇溶液、7.26克水、1.8毫升2N的NaOH、2.7毫升2N的HAc、13.8毫克NaF和236毫克Na2HPO4于80℃搅拌下制成一种均质的凝胶,其pH-值为5.0。另一种凝胶由8.56克明胶、8.24克85%的丙三醇溶液和11.76克水制备。0.133摩尔的钙溶液由CaCl2盐制备。
步骤3.在牙表面上的诱导性矿化
所述牙片的表面用约0.5毫升含磷酸盐的凝胶涂布。在其固化后用约0.5毫升无添加物的凝胶覆盖。将所述牙片装入一个单面封闭的塑料管中并在钙溶液中于37℃放置。所述凝胶和溶液每7天更新一次,共16次。为了评估生长层,垂直于切割面折裂样品以便测量层厚。
如REM影像于附图1所证实,生成均质层,其沿晶粒的生长方向具有层厚7.2微米。其相应于约450纳米/星期的生长速度。
实施例2
操作方式类似于实施例1进行,然而牙片的切割方向基本上垂直于珐琅质棱晶的长轴。另外将样品于36℃放置并且每天仅60分钟置于钙溶液中。所述凝胶每二天更换一次。所述样品在10个更换周期后被研究。REM影像于附图2展示出平行排列的晶体的均质层,其取向和尺寸与天然的珐琅质相应。可分辨出一个亚微米大的邻接缝隙。层厚为2.7微米。相应于135纳米/天的生长速度。
实施例3
牙齿的准备类似于实施例1,片的切割方向却基本上平行于珐琅质棱晶的长轴。所述样品维持于37℃,其更换周期相应于实施例2,然而所述凝胶共更新36次。REM影像(3a)展示出均质的、15微米厚的层。在此出现交错生长的辐射状结构,其确保天然牙表面的良好的密封。与牙的邻接缝隙为最小,天然表面的最小的形态学特征被生长的材料塑造出来(类似于模子(Abdruck))。珐琅质晶体的大小和形态与生长出的氟磷灰石相同(附图3b)。生长速度约为210纳米/天。
实施例4
操作相应于实施例2,但使用755.2毫克磷酸盐凝胶,并且凝胶只更换5次。类似于实施例2,REM影像(附图4a)展示出珐琅质晶粒与生长出的氟磷灰石一致的取向。然而所述晶粒显得尚未完全成熟。层厚为5微米,相应于500纳米/天的生长速度。
实施例5
操作相应于实施例4a,切割方向却平行于珐琅质棱晶的长轴,且样品在10个凝胶更换周期后才研究。层厚为9微米,几乎是实施例4的两倍厚度(参见附图5),其表明生长速度的直线性。样品的层比实施例4更为成熟。明显地缺少在天然和生长的材料之间的邻接缝隙。附图4b展示了层的俯视图,其形态学上进一步展示所有的层。
实施例6
为了将合成条件更符合于龋造成的牙硬质的损坏的真实问题,在前臼齿的咀嚼面上钻出(长×宽×深)尺寸为3×3×2毫米的洞腔。进一步的处理相应于实施例3。但钙溶液含有0.233摩尔/升。然后将所述牙齿样品如此折断,以使撕裂处能够分辨所述洞腔的轮廓。附图6a+b清楚地展示,在洞腔底部和侧壁上都有生长。
所有示范的合成方法都导致了牢固附着的、相对于天然牙珐琅质在晶体形态学和排列方面具有高度相似性的氟磷灰石层。所述生长的晶粒取向基本垂直于基底的表面。经过相应地更换周期的经常重复原则上能产生任意厚度的层。
Claims (14)
1.组合物在制备用于在牙材料上生长磷灰石的制剂中的用途,该组合物包含
(i)第一种含有明胶以及磷酸根离子的凝胶,
(ii)第二种凝胶,其不含有磷酸根离子,用此第二种凝胶覆盖第一种凝胶,和
(iii)含有钙离子的介质。
2.根据权利要求1的用途,其特征在于,所述第一种凝胶还含有丙三醇。
3.根据权利要求1的用途,其特征在于,所述第一种凝胶还含有氟化物离子。
4.根据权利要求1的用途,其特征在于,所述第一种凝胶具有pH-值2.0至6.0。
5.根据权利要求1的用途,其特征在于,所述第二种凝胶不含氟化物离子。
6.根据权利要求1的用途,其特征在于,第二种凝胶是明胶-丙三醇-凝胶。
7.根据权利要求1的用途,其特征在于,使用含钙离子的溶液或含钙离子的凝胶作为含钙离子的介质。
8.根据权利要求1的用途,其特征在于,所述含钙离子的介质具有pH-值2.0至6.0。
9.根据权利要求1的用途,其特征在于,在涂布第一种凝胶之前将牙材料去脂、去腐或/和清洗。
10.根据权利要求1的用途,其特征在于,所述牙材料为人的牙齿或/和牙珐琅质。
11.根据权利要求1的用途,其特征在于,使用组份(i)、(ii)和(iii)通过再矿化处理龋缺损。
12.根据权利要求1的用途,其特征在于,所述牙材料用保护性磷灰石层覆盖。
13.应用于权利要求1至12任一项用途的组合物或试剂盒,包括,
a)第一种凝胶,其含有明胶和磷酸根离子,
b)第二种凝胶,其不含有磷酸根离子,和
c)含钙离子的介质。
14.非治疗目的地在牙材料上生长磷灰石的方法,包括步骤:
(i)涂布第一种含有明胶以及磷酸根离子的凝胶,
(ii)涂布第二种凝胶,由此用这第二种凝胶覆盖第一种凝胶,和
(iii)涂布含有钙离子的介质,
其产生在牙材料表面构建磷灰石的作用。
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