CN100436469C - 通过原位产生的金属纳米粒子对核酸选择性敷金属 - Google Patents

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Abstract

本发明提供通过原位产生的金属纳米粒子对核酸直接和选择性敷金属的改进方法，其中将一种核酸特异性金属络合物与核酸反应，产生一种金属络合物-核酸缀合物，去除未缀合的金属络合物和/或未缀合的副产物，然后将所述金属络合物-核酸缀合物与一种还原剂反应，产生一种金属纳米粒子-核酸复合材料。所述金属纳米粒子-核酸复合材料可以用于例如纳米导线的形成、用于允许高密度布置的电子网络和电路。

Description

通过原位产生的金属纳米粒子对核酸选择性敷金属
技术领域
本发明涉及通过原位产生的金属纳米粒子对核酸直接和选择性敷金属的改进方法，所述改进方法可以用于纳米导线(nanowires)的形成、用于允许高密度布置的电子网络和电路。
背景技术
电子工业显示一直在不断地努力获得高密度布线和电路。达到这个目的一个关键问题是制造出尽可能小的单根导线。现有技术中已知的一种方法是对核酸敷金属，所述核酸一旦被敷金属，则可作为导线。
另外，核酸的“金属化”是已知，是指在一个金属原子和所述核酸内的一个位点之间直接结合的过程，尤其是与嘌呤核苷酸(G和A)的N-7原子直接结合的过程。这类反应已经进行了广泛地研究，因为它们与抗癌药物(大多数是Pt(II)或Pt(IV)络合物(“镀铂(platination)”))的机制相关。表现出这种行为的其它金属络合物包括Pd、Ru、Au、Rh的络合物。为了以这种方式结合，所述络合物需要至少一种“不稳定的”配体作为“离去基团”。
此外，核酸结合剂作为抗癌药物已经进行了广泛地研究。非共价结合剂包括“嵌入剂”和“沟结合剂”。共价结合的试剂一般称为“烷化剂”。已知每类试剂的许多实例，以及具有结合功能的许多分子。针对特定碱基对组合或序列或其它“识别位点”的选择性是高度可调谐的(例如“药物寻靶”)。
在1999年1月28日公布的WO 99/04440中描述了用于DNA敷金属的三步法。首先，通过Ag+/Na+离子交换以及在Ag+和DNA核苷酸碱基之间形成络合物，使银离子(Ag+)沿所述DNA进行定位。然后，用碱性氢醌溶液，使所述银离子/DNA络合物还原，形成结合于所述DNA骨架的银纳米粒子。所述银纳米粒子随后用氢醌和Ag+的酸性溶液在弱光照条件下进行“显影”，这与标准照相法类似。这种方法产生宽度约为100nm、微分电阻约为10MΩ的银导线。
然而，按照WO 99/04440中所述方法产生的宽度为100nm、尤其是微分电阻约为10MΩ的银导线不能满足与高密度布线和高密度电路相关的工业需求。
在WO 99/04440中描述的敷金属法类似于通过银染色检测DNA片段的方法。已知这些方法导致所述DNA片段的非特异性染色并且不能鉴别不同的DNA序列。对核酸链的某些区域进行敷金属而不对其它区域进行敷金属的能力对于开发基于DNA的纳米电子器件可能是关键的。
此外，Pompe等(Pompe等(1999)Z.Metallkd.90，1085；Richter等(2000)Adv.Mater.12，507)描述了DNA作为敷金属的模板，以产生金属纳米导线。他们的敷金属法包括用Pd(CH3COO)2水溶液将DNA处理2小时，然后加入作为还原剂的二甲胺硼烷(DMAB)溶液。在加入所述还原剂的几秒钟内，直经为3-5nm的钯纳米粒子在所述DNA上生长。大约1分钟后，达到准连续覆盖，金属聚集物的大小为20nm。
核酸合成和修饰技术一直是大量出版物的主题。具体地说，这些方法描述于Bioorganic Chemistry：Nucleic Acids(S.M.Hecht编著，Oxford University Press，1996)和Bioconjugate Techniques(G.T.Hermanson编著，Academic Press，1996)中。更具体地说，在Bioorganic Chemistry：Nucleic Acids中M.Van Cleve所述章节(第3章，第75-104页)描述了用于从较小的单位装配双链核酸的“退火”和“连接”技术。在同一书中M.J.O’Donnell和L.W.McLaughlin所述章节(第8章，第216-243页)和在Bioconjugate Techniques中的一个章节(第17章，第639-671页)描述了化学修饰核酸和寡核苷酸以及共价连接报道基团(荧光团、自旋标记物等)的方法。这些技术也已经用来连接金属络合物，例如用作键裂的氧还活性剂和催化剂，但是它们没有被用于敷金属目的。
化学修饰的一个实例是“溴活化”。例如与N-溴丁二酰亚胺的反应引起在鸟嘌呤残基的C-8位置和胞嘧啶的C-5上溴化(图7)。然后，胺亲核体可以通过亲核置换偶联到这些位置，以使各种官能团引入核酸中。用这种方法衍生化的位点在碱基配对期间不涉及氢键键合，因些杂交能力没有明显受干扰。
上述DNA敷金属的两个现有技术的实例以及本发明利用照相胶片显影和无电敷镀中存在的原理。这些方法包括两个步骤：(1)小金属纳米粒子(或簇)的形成和(2)通过无电淀积一种金属使所述粒子增大，所述金属可以与第一种金属相同或不同。因此，将最初形成的粒子用作随后金属淀积的成核点。
从例如US 5,503,877和US 5,560,960中了解“两步”无电敷镀法。首先，将待敷镀的衬底暴露于含有金属离子种类的溶液中，然后，将其暴露于使所述金属离子种类还原成金属催化剂的还原剂溶液中。所述催化金属通常是Pd，但也可以是Pd、Cu、Ag、Au、Ni、Pt、Ru、Rh、Os和Ir中的至少一种，并且通常与一种含有至少一个氮原子的有机配体结合。所述被淀积的金属可以是磁性金属，例如Co、Ni、Fe及合金，所述金属可以含有由所述还原剂引入的B或P (例如氢硼化物或次磷酸盐(hypophosphite)，参见US 3,986,901；US 4,177,253)。
发明内容
因此，本发明的主要问题是提供一种通过原位产生的金属纳米粒子对核酸直接和选择性敷金属的改进方法，所述方法例如可以用于纳米导线的形成、用于允许高密度布置的电子网络和电路。
这一问题通过用于产生金属纳米粒子-核酸复合材料的本发明方法得以解决，其中
使一种核酸特异性金属络合物与一种核酸反应，以产生一种金属络合物-核酸缀合物，
去除未缀合的金属络合物和/或未缀合的副产物，然后将所述金属络合物-核酸缀合物与一种还原剂反应，以产生一种金属纳米粒子-核酸复合材料。
本发明提供一种对核酸(例如DNA)直接和选择性敷金属的改进方法。加入所述还原剂后，采用AFM在所述DNA上不能观察到金属簇形成。这与由Richter等描述的方法相反，在Richter等描述的方法中在所述DNA上形成不规则的簇，它的最小尺寸约与所述DNA本身的直经相同，表明采用这种方法所述金属粒子在所述DNA上无控制地生长。按照本发明敷金属的DNA的Gold
Figure C0114291200081
处理还表明，所述敷金属作用主要限于DNA，因此非常均质。尽管如此，所述敷金属的DNA仍可用于无电金属淀积法，以产生纳米导线或其它纳米组分。
虽然Pompe等描述的敷金属法代表比WO 99/04440中所述方法显著改进，然而，最初生长的钯纳米粒子比DNA本身宽得多(双链DNA宽约2nm)。本发明描述了一种在双链DNA上产生不比所述DNA宽的钯纳米粒子的方法；这些粒子对于金的无电淀积是催化性，并可能因此以受控方式增大。此外，与Pompe等的方法相反，在按照本发明产生的纳米粒子/DNA复合材料中的亚纳米大小的钯粒子随后是稳定的，至少稳定数周或数月。因此，一次性制备的所述复合材料可以用于例如在不同时间在各种条件下的纳米导线的生产。此外，本发明通过提供数种类型的纳米粒子前体以及使它们与核酸结合的方法，扩大了对核酸内的预定位点或区段敷金属的可能性。
按照本发明，所述核酸组分可以溶于一种溶液中，在衬底上固定化或在一种半固体状态下(例如在一种凝胶中)固定化，而进行反应。
用于敷金属的核酸可以选自DNA、RNA、PNA、CNA、寡核苷酸、DNA的寡核苷酸、RNA的寡核苷酸、引物、A-DNA、B-DNA、Z-DNA、DNA的多核苷酸、RNA的多核苷酸、核酸的T-接头、核酸的三链体和四链体、非核酸聚合物区-核酸嵌段共聚物及其组合。嵌段共聚物的合适的非核酸聚合物可以是多肽、多糖、像葡萄糖或人工聚合物、像聚乙二醇(PEG)，并且一般是本领域技术人员已知的。所述核酸可以或者是双链核酸或者是单链核酸。
在一种按照本发明的优选方法中，所述金属络合物-核酸缀合物通过金属化和/或可相互作用的配体结合而形成。
甚至更优选的是一种按照本发明的方法，所述方法的特征在于所述核酸特异性金属络合物选自二氯·(2，2’：6’，2”-三联吡啶)合铂(II)、顺-二氯·二氨合铂(II)(cis-diaminodichloroplatinum(II))和具有连接或整合(integrated)的核酸可相互作用基团的金属络合物，所述核酸可相互作用基团像嵌入剂、沟结合剂和烷化剂。
在按照本发明方法的再一优选实施方案中，通过：层析，像凝胶过滤或离子交换；沉淀，像乙醇沉淀；或冲洗，例如用水或盐水溶液冲洗，从未缀合的金属络合物和/或未缀合的副产物中分离所述金属络合物-核酸缀合物。
在按照本发明方法的又一实施方案中，所述金属络合物-核酸缀合物与至少一种选自以下的还原剂反应：氢化硼、氢化硼的盐、通式为L:BH3的路易斯碱:硼烷络合物(其中L可以为胺、醚、膦或硫化物)、肼及衍生物、羟胺及衍生物、次磷酸盐、甲酸盐、连二亚硫酸盐和H2。
一个甚至更优选的实施方案的特征在于以气态还原剂的形式使用所述还原剂。
一般而言，按照本发明的方法可以用于对核酸选择性敷金属。优选的金属纳米粒子是含有至少一种选自以下的那些金属：Fe、Co、Ni、Cu、Ru、Rh、Pd、Ag、Os、Ir、Pt、Au及这些金属的组合(例如合金)。
优选的一种方法的特征在于所述金属纳米粒子有对于无电敷金属的催化活性。更优选的是其中所述金属纳米粒子不可以通过原子力显微镜术(atomic force microscopy)进行观测和/或所述金属纳米粒子的直经小于3nm的方法。
本发明的主要问题还可通过一种方法加以解决，所述方法还包括用一种无电敷镀溶液处理所述金属纳米粒子-核酸复合材料中的金属纳米粒子的步骤，以便增大所述金属纳米粒子。
在另一个实施方案中，将所述金属络合物-核酸复合材料如下进行处理：溶于一种溶液中，在一种衬底上固定化或在一种半固体状态下(例如在一种凝胶中)固定化。
在按照本发明方法的再一优选实施方案中，所述金属纳米粒子用含选自以下金属的混合物的无电敷镀溶液处理：Fe、Co、Ni、Cu、Ru、Rh、Pd、Ag、Pt、Au或这些金属的组合(例如合金)或者磁性的和/或磁化的Fe、Co、Ni、或者这些金属的组合(例如合金)或者这些金属与B或P的组合(例如合金)。
本发明的主要问题选一步通过按照本发明方法可以获得的金属纳米粒子-核酸复合材料得到解决。
优选的是，所述金属纳米粒子-核酸复合材料的特征在于所述纳米粒子的直经小于3nm。更优选的是一种金属纳米粒子-核酸复合材料，其特征在于所述纳米粒子不可以通过原子力显微镜术进行观测。
在本发明的再一方面，所述问题通过生产一种纳米导线的方法加以解决，所述方法的特征为以下步骤：a)提供一种按照本发明的金属纳米粒子-核酸复合材料和b)通过按照本发明的金属无电淀积使所述纳米粒子生长，最好是受控生长。
在本发明的又一方面，所述问题通过按照本发明的方法可获得的一种线性布置的金属纳米粒子或一种纳米导线加以解决。所述金属纳米粒子可以是催化性的或磁化的。再一方面，所述问题通过本发明方法之一可获得的一种纳米导线加以解决。本发明的纳米导线可以构成包含至少一根纳米导线的电子网络或包含至少一个按照本发明的电子网络的电路。另外，本发明的纳米导线可以以没有完全敷金属的形式用作电子元件，其中在沿所述核酸链定位的单个纳米粒子之间存在近乎绝缘的间隔。另一方面，所述纳米导线可以是完全导电的或可以在一端或两端含有绝缘部分，或者所述绝缘部分可以在所述导线本身内，使得纳米导线由单个导电岛组成，这些本发明结构可以构成包含至少一根纳米导线的电子网络或电路，或者可以是包含至少一根纳米导线的电子网络或电路的一部分。在这样的电子网络或电路中，在两根或两根以上的导线之间可以形成多个接点，其中每根导线在包含所述纳米导线的接点近侧具有一个连接区段。此外，包含纳米导线的网络可以是混合电子结构的部件。
此外，所述问题通过电路的两根或两根以上的导线之间的接点加以解决，其中每根导线在包含一根按照本发明纳米导线的接点近侧具有一个末端区段。
本发明的实施方案主要包括四个步骤：
步骤(1)：使金属络合物与核酸结合，产生金属络合物-核酸缀合物。
在该步骤中主要根据结合性质确定用于核酸和用于其特定结构域的敷金属法的特异性。最直接的结合方法是“金属化”。这种方法是指在一个金属原子和所述核酸上的一个位点、尤其是与嘌呤核苷酸(G和A)的N-7原子之间的直接(“共价”)键合。这些位置示于图7中。这样的反应已经得到了广泛地研究，因为它们与抗癌药物(大多数为Pt(II)或Pt(IV)络合物(“镀铂”))的机制相关。Pt(IV)络合物一般被认为是“前体药物”，由于它们在体内被还原成相应的Pt(II)络合物，然后成为活性络合物。
已知与核酸共价结合的Pt(II)络合物一般是通式为Pt(L1)(L2)(X)(Z)和Pt(L1)(L2)(L3)(X)的正方平面4-配位种类，其中L1、L2和L3代表对置换相对惰性的配体(“非不稳定的”)，而X和Z代表对置换相对活性的配体(“不稳定的”)。在这些通式中，配体L1、L2和L3可以相同或不同，以及配体X和Z可以相同或不同。此外，配体L1、L2和L3可以通过桥连基连接到另一种配体或连接到配体X或Z。而且，配体X和Z相对于Pt(II)原子彼此之间相对而言可以是“顺式”或“反式”位置。再者，所述络合物可以含有两个或两个以上的Pt(II)原子。这些变化中的某些变化示于图8中。
非不稳定配体(L1、L2和L3)中直接与Pt(II)配位的原子一般是N、P或S。不通过桥连基连接的配体称为“单齿”配体。当两个配体被连接时，它们称为“二齿”配体，而当三个配体被连接时，它们为“三齿”配体。单齿N-配体通常是胺，单齿P-配体通常是膦，而单齿S-配体通常是硫醇、硫醚或硫代羰基。胺配体可以是氨、伯胺、仲胺或叔胺。这些包括芳香胺例如吡啶和苯胺。也有许多已知与核酸共价结合的Pt(II)络合物中的二齿N-N配体的实例。这些包括例如1，2-乙二胺、1，2-二氨基丙烷、1，3-二氨基丙烷、1，2-环己二胺和2，2’-联吡啶。二齿N-P和N-S配体的实例也是已知的，三齿N-N-N配体也是已知的，例如2，2’：6’，2”-三联吡啶(terpy)和二亚乙基三胺(dien)。
一般用作好的离去基团的不稳定配体X和Z的实例包括卤化物、水、(二烷基)亚砜、硝酸根、硫酸根、羧酸根、二羧酸根、碳酸根、磷酸根、焦磷酸根、磷酸酯、膦酸根、亚硝酸根、亚硫酸根、磺酸根、β-二酮酸根、烯烃、硒酸根、方形酸根、抗坏血酸根和氢氧化物。这些配体可以是二齿配体，如在硒酸根和二羧酸根(例如草酸和1，1-环丁烷二羧酸)的情况下。它们也可以是含有非不稳定配体的分子的一部分，例如在氨基酸(羧基和伯胺基团)和吡啶甲酸(羧基和吡啶基团)中。
除铂以外的其它金属的络合物已显示出用作抗癌药物的潜力。这些包括Pd、Ru、Au和Rh的络合物，所述络合物往往或者是4-配位(例如正方平面几何形状)或者是6-配位(例如八面体几何形状)。如在Pt(II)抗癌药物的情况下，它们还具有至少一个离去基团，通过所述离去基团发生核酸的金属化。由于抗癌药物的严格标准，这些其它金属络合物几乎没有在临床上获得成功。如果所述络合物太不稳定，则很可能到达其在肿瘤中作用位点之前与生理性亲核体(蛋白质等)相互作用，由此失活，要不就增加毒性的危险性。另一方面，如果所述络合物太过惰性，则它可能不能按需与其生物分子靶相互作用而产生抗癌效应。Pt(II)络合物一般太不稳定，而Rh(III)的那些络合物一般是太过惰性；用Au(III)络合物的一个问题是它们容易被生理还原剂还原的事实。当这些特性成为应用所述络合物作为抗癌药物的问题时，更不用说，它们对于应用到核酸的敷金属也是如此。实际上，与其Pt(II)类似物相比反应性增强的Pt(II)络合物可能有利于这种应用，并且在Au(III)络合物的情况下，可以避免外加还原剂。
除具有至少一种离去基团外，所述金属化络合物还应能够被还原成表现出对无电敷镀过程有催化活性的金属状态。除Pt外，一般是Pd和Au的络合物将最可能达到这些标准。然而，也可使用Ru和Rh的络合物。这些金属化试剂的应用与常用的镀铂试剂相比扩大了对于核酸内序列或区段的选择性，并且还扩大了对于无电敷镀的催化活性的范围。
在本发明步骤(1)的另一个实施方案中，使寡核苷酸亚单位内的特定碱基金属化。这些亚单位通过在更长核酸的互补区段上杂交而进行装配。所述寡核苷酸亚单位中的靶碱基的金属化可以或者在杂交之前或者在杂交之后进行。更长核酸组分的非互补区段不与金属化的寡核苷酸杂交；这些空位可以用其它寡核苷酸填补，例如用没有金属化的互补寡核苷酸填补。本实施方案的两种变化用图解法示于图9和图10中。在一种情况(图9)下，敷金属发生在核酸中原有的位点上，而在另一情况(图10)下，金属化发生在已通过化学修饰导入的位点上。寡核苷酸亚单位中特定碱基的化学修饰可以或者在杂交之前或者在杂交之后进行。
在用图解法示于图9的实例中，具有序列TTGTT的五核苷酸被用作进行金属化的亚单位，而具有一个三齿(N-N-N)配体和一个离去基团(X)的金属络合物被用作金属化试剂。在温和条件(例如室温和中性pH)下，胸腺嘧啶(T)残基基本上是惰性的，而只有鸟嘌呤(G)残基被金属化：装配金属化的杂交构建体的两种途径示于该图中。在一种方法中，所述寡核苷酸被金属化(i)，然后与更长的核酸组分杂交(ii)。在另一种方法中，所述寡核苷酸首先杂交(iii)，然后金属化(iv)。这个第二种方法可能需要使用所述更长核酸组分中的修饰碱基，以防止在步骤(iv)期间该组分金属化。在一个优选的实施方案中，所述寡核苷酸亚单位由4-20个碱基组成，所述金属化试剂是Pt、Pd、Au、Ru或Rh的络合物。
在用图解法示于图10的实例中，具有序列TTC*TT的五核苷酸被用作进行金属化的亚单位，其中C*代表一个已被化学修饰以连接一个咪唑(Im)基团作为金属配体的胞嘧啶残基。通过例如溴活化和用1-(3-氨基丙基)咪唑的亲核置换，所述咪唑基团可以被连接到胞嘧啶的C-5位置。具有一个三齿(N-N-N)配体和一个离去基团(X)的金属络合物被用作金属化试剂，如在图9中的实例中一样。同在该实例中一样，装配金属化的杂交构建体的两种途径是可行的。在一种方法中，所述寡核苷酸被金属化(i)，然后杂交(ii)。在另一种方法中，所述寡核苷酸首先杂交(iii)，然后金属化(iv)。这个第二种方法可能需要使用所述更长核酸组分中的修饰碱基，以防止在步骤(iv)期间该组分金属化。在一个优选的实施方案中，所述寡核苷酸亚单位由4-20个碱基组成，所述金属化试剂是Pt、Pd、Au、Ru或Rh的络合物。
在本发明的另一个实施方案中，通过一种方法完成步骤(1)，在所述方法中所述络合物中与金属配位的配体没有在结合后被取代。这种类型的结合可以定为“外层”方法。一种金属离子(例如Mg2+)藉此被一种带类似电荷的金属络合物(例如[Pt(NH3)4]2+)取代的抗衡离子交换是一个实例，但这种简单交换过程提供在核酸内的核苷酸碱基序列之间或在核酸和其它带负电物质之间的鉴别即使有也很少。通过将核酸可相互作用基团连接到金属络合物，达到对于核酸及其中特定结构域的特异性。这类基团包括现有技术已知的嵌入剂、沟结合剂和烷化剂。所述核酸可相互作用基团可以是与金属离子(如在“金属嵌入剂”中)配位的配体的组成部分，或者它可以被共价连接到配体上。按照本发明使用的金属络合物的主要条件是它对配体交换相对稳定，使得所述络合物可以完整地被传递到靶核酸结合部位。此外，它应该能够被还原成对于无电敷镀表现出催化活性的金属状态。周期表的8族和1B族的金属的络合物基本上满足了这两个条件。
可用于这种步骤(1)的实施方案的化合物的通用结构如下
INT-CON-LIG-M(L)n
其中INT为一种核酸可相互作用基团，LIG为一种非不稳定的配体，而M(L)n为与LIG结合以完成金属M的配位需要的配位不饱和金属-配体络合物。基团CON连接INT基团和LIG基团并且可以用来在空间上隔开INT基团和LIG基团和/或指导它们的相对定向。
适于按照本实施方案使用的金属嵌入剂络合物代表通用结构INT-CON-LIG-M(L)n的一种特殊情况。由于INT和LIG的功能是连在一起的，因此CON不可定义为一种独立基团。合适的金属嵌入剂包括具有通式(ICL)M(L)n的络合物，其中ICL为一个平面芳族配体，而M(L)n为与ICL结合以完成金属M的配位需要的配位不饱和金属-配体络合物。合适的金属M包括Pt、Pd和Au。已知其金属络合物通过嵌入作用与核酸相互作用的平面芳族二齿配体包括8-羟基喹啉和α-二亚胺例如2，2’-联吡啶、1，10-菲咯啉、2，2-联喹啉、二吡啶并[3，2-a：2’3’-c]吩嗪及其衍生物。2，2’：6’，2”-三联吡啶(terpy)是三齿嵌入剂配体的一个实例。配体L在基团M(L)n中的功能主要是为所述金属提供相对取代惰性的配位环境，因此各种各样的非不稳定的单齿或多齿N-、P-或S-配体是可行的。合适的二齿配体包括双胺例如1，2-乙二胺、1，2-二氨基丙烷、1，3-二氨基丙烷和1，2-环己二胺。
加入Pt(II)、Pd(II)或Au(III)的络合物的这类化合物的具体实例示于图11中。通过将试剂1-(3-氨基丙基)咪唑共价偶联到核酸可相互作用基团制备这些化合物，产生INT-CON-LIG的实例，其中所述配体是所附加的咪唑基团的N-3原子。然后，INT-CON-LIG化合物与M(dien)(X)形成的金属络合物反应，其中dien为二亚乙基三胺，而X为一个离去基团例如硝酸根。在这些实例中的核酸可相互作用基团由蒽醌(嵌入剂)、阳离子卟啉(沟结合剂)和氮芥(烷化剂)组成。
在本发明步骤(1)的再一个实施方案中，使取代-惰性金属络合物共价连接到寡核苷酸亚单位内的特定碱基。这些亚单位通过在更长核酸互补区段上杂交而进行装配。所述寡核苷酸内特定碱基的共价修饰可以或者在杂交之前或者在杂交之后进行。所述更长核酸组分的非互补区段不与如此修饰的寡核苷酸杂交；这些空位可以用其它寡核苷酸填补，例如用没有连接金属络合物的互补寡核苷酸填补。在用图解法示于图12的实例中，具有序列TTG*TT的五核苷酸被用作进行金属化的亚单位，其中G*代表一个已被化学修饰以连接一个氨基(-NH2)作为共价结合部位的鸟嘌呤残基。所述胺基团可以通过例如溴活化和用1，4-二氨基丁烷的亲核置换而连接到鸟嘌呤的C-8位置。在该实例中的取代-惰性金属络合物具有一个三齿(N-N-N)配体和一个单齿胺配体。所述单齿胺配体被用来使一个游离羧酸基团(-COOH)连接到金属络合物。所述金属络合物上的羧酸基团与所述寡核苷酸亚单位上的胺基团缩合形成一个酰胺键-(CONH-)，提供在那些组分之间的键合。这种缩合可以使用例如碳二亚胺作为偶联剂来完成。
装配所述杂交构建体的两种可能途径示于图12中。在一种方法中，所述寡核苷酸被偶联到金属络合物(i)，然后杂交至更长的核酸组分(ii)。在另一种方法中，所述寡核苷酸首先杂交(iii)，然后偶联到金属络合物(iv)。在一个优选的实施方案中，所述寡核苷酸亚单位由4-20个碱基组成，所述金属络合物是Pt、Pd、Ru、Au或Rh的络合物。
步骤(2)的优选实施方案取决于金属络合物-核酸缀合物是溶于溶液中还是在衬底上固定化。当在溶液中时，可以通过某种形式的层析(例如凝胶过滤或离子交换)或通过沉淀(例如乙醇沉淀所述缀合物)，从未结合的金属络合物中分离所述缀合物。当所述缀合物被固定化时，可以通过冲洗(例如用水或盐水溶液)去除来结合的金属络合物。
步骤(3)可能需要相对强的还原剂。合适的化合物是氢化硼、尤其是氢化硼(BH4)的盐、通式L:BH3的路易斯碱:硼烷络合物(其中L可以为胺、醚、膦或硫化物)肼及衍生物、羟胺及衍生物、次磷酸盐、连二亚硫酸盐、甲酸盐和H2。这些试剂中的有些试剂适于作非溶液相处理的气态还原剂。
从现有技术了解到与步骤(4)有关的方法。简而言之，在所述复合材料中的金属纳米粒子用作溶液中金属离子还原的催化位点，它淀积在所述纳米粒子上并增大所述纳米粒子。所淀积的金属可以与所述纳米粒子中的金属相同或不同。所述方法可以用来增强所述复合材料的导电性或赋予所述粒子磁性特性。
附图说明
现在将参考附图更详细地描述本发明，其中
图1显示按照实施例1产生的Pt(II)-三联吡啶-DNA缀合物和Pt-DNA复合材料的UV-可见光吸收光谱。
图2显示按照实施例4用Gold
Figure C0114291200171
溶液处理之前，按照实施例1产生的Pt-DNA复合材料的AFM图象。
图3显示按照实施例4用Gold
Figure C0114291200172
溶液处理之后，按照实施例1产生的Pt-DNA复合材料的AFM图象。
图4显示示于图3中的样品的另一斑点的AFM图象。
图5显示按照实施例5用Gold
Figure C0114291200173
溶液处理之前，按照实施例2产生的Pt-DNA复合材料的AFM图象。
图6显示按照实施例6用Gold
Figure C0114291200174
溶液处理之后，按照实施例2产生的Pt-DNA复合材料的AFM图象。
图7显示核酸的嘌呤核苷酸(G和A)的N-7原子上的最可能的“金属化”位置；
图8显示金属(M)-配体(L1、L2和L3，X或Z)络合物的数种变化，(为了简明已将电荷省略)；
图9图示在寡核苷酸亚单位内原有位点上的特定碱基的金属化，(为了简明已将电荷省略)；
图10图示在寡核苷酸亚单位内通过化学修饰引入的位点上的特定碱基的金属化；(为了简明已将电荷省略)；
图11显示连接到通式INT-CON-LIG-M(L)n的核酸可相互作用基团的取代-惰性金属(M)络合物的实例；
图12图示在杂交于更长核酸的互补区段上之前或之后，取代惰性的金属络合物共价连接于寡核苷酸亚单位内的特定碱基；(为了简明已将电荷省略)；和
图13显示用Gold
Figure C0114291200181
溶液处理之后，未修饰未镀铂的DNA的AFM图象。
图14显示用Gold
Figure C0114291200182
溶液处理之后，未修饰未镀铂的DNA的AFM图象。
Pt(三联吡啶(terpy))-金属化DNA分子的两张照片示于图3和图4中。图3显示覆盖伸展的DNA区段的连续金属镀层的存在。这些结构的总厚度在大多数的位置为3nm-6nm，但也有些岛的厚度达到约50nm。图4是在同一样品上显示金属粒子沿所述伸展DNA区段的不连续丝。如图6中所示，用顺-Pt(NH3)2-金属化DNA已获得相似的结果。
具体实施方案
通过镀铂硼氢化钠的纳米粒子-DNA复合材料
实施例1
将DNA(得自小牛胸腺，Sigma-Aldrich制品号D-1501)溶于含0.02M HEPES/NaOH缓冲液pH 7.5的水溶液中。通过UV-可见光吸收光谱法估计，所述溶液中的核苷酸碱基的当量浓度为80μM。向2.5ml该溶液中加入2.5μl 0.020M二氯·(2，2’：6’，2”-三联吡啶)合铂(II)(Sigma-Aldrich制品号28，809-8)的水溶液。已知该络合物通过两步过程与DNA结合，较快的一个过程涉及所述三联吡啶(terpy)配体的嵌入，而较慢的一个过程涉及共价键的形成(镀铂)[Peyratout等(1995)Inorg.Chem.34，4484]。所得溶液于室温下避光放置24小时。然后，采用0.02M HEPES/NaOH缓冲液作为溶剂，让其通过阳离子交换凝胶柱(Sephadex-scope of protection C-25，Sigma-Aldrich制品号27，131-4)，以去除未与所述DNA缀合的Pt-络合物。示于图1中的这种处理之后的所述溶液的UV-可见光吸收光谱表明，明显的最大峰接近340nm，由于所述terpy配体与Pt配位产生的，而260nm，是由于所述terpy配体主要与DNA配位产生的。通过将340nm的吸收强度与离子交换之前测量的该值进行比较，估计在所得(terpy)Pt-DNA缀合物中含有30％的初始量的(terpy)Pt-络合物。
将硼氢化钠(2mg，Sigma-Aldrich制品号21，346-2)溶于0.02MHEPES/NaOH缓冲液(100μl)中，然后将20μl该溶液加入到2.0ml(terpy)Pt-DNA缀合物溶液中。溶液的颜色立即从浅黄色变成浅灰色，但溶液仍保持光学上透明。30分钟后获得的UV-可见光吸收光谱中所产生的变化与胶体Pt的形成一致(图1)。溶液的pH为7.8。
实施例2
采用与实施例1中基本相同的方法，只是取而代之使用3.8μL0.013M顺-二氯·二氨合铂(II)(“顺铂”，Sigma-Aldrich制品号P-4394)的67％水-33％二甲亚砜溶液，并且在通过阳离子交换分离(二胺)Pt-DNA缀合物之前仅放置2.5小时。已知顺铂与DNA共价结合，主要在相邻G-G对可G-A对的N-7原子之间形成双官能链内加成化合物[Kelland(2000)Drugs 59增刊4，1]。
用Gold
Figure C0114291200191
处理之前和之后的原子力显微镜术
实施例3
一块硅片(半导体级，p-型，掺硼的，具有天然表面氧化物)的抛光表面用O2-等离子体(Gala Instruments PlasmaPrep-5)处理4分钟(0.4mbar，约33瓦，低功率)。然后，将处理过的硅片固定到旋涂器(MikasaSpin-Coater 1H-D3)上。将数滴实施例1中获得的Pt-DNA复合材料溶液加到所述衬底中。2分钟后，样品于1000rpm离心10秒钟，然后立即再于5000rpm离心90秒钟。在第二次离心阶段将2滴水滴加到样品上，以去除盐。使用氮化硅悬臂(Olympus Optical，Micro CantileverOMCL-AC160TS-W，约250kHz共振频率，约25N/m弹簧常数)，通过tapping-mode AFM(Digital Instruments，多模原子力显微镜(Multi-Mode Atomic Force Microscope))检查所述样品。所述图象(例如示于图2中)显示伸展的DNA区段，而没有任何Pt-粒子的证据。
实施例4
将Gold
Figure C0114291200201
溶液(Nanoprobes，目录号2133)加到实施例3的衬底的表面达10分钟，然后用水冲洗表面，并且用气流干燥。该样品的两个AFM图象示于图3和图4中。图3显示覆盖伸展的DNA区段的连续金属镀层的存在。这些结构的总厚度在大多数的位置为3nm-6nm，但也有些岛的厚度达到约50nm。图4是在同一样品上的另一斑点的图象，显示沿所述伸展的DNA区段的不连续金属粒子丝。这些结构的总厚度为2nm-6nm，但也有些岛的厚度达到约50nm。从所述图象也证明所述DNA的某些区段没有敷金属。两个图象均显示硅衬底表面基本上无金属淀积，即敷金属主要限于所述DNA。
实施例5
用得自实施例2的Pt-DNA复合材料溶液，如实施例3所述，制备第二块硅片。AFM图象(例如示于图5中)再次显示没有任何Pt-粒子证据的伸展的DNA区段。
实施例6
如实施例4中所述，用Gold
Figure C0114291200202
溶液处理实施例5中的样品。这种处理之后获得的AFM图象示于图6中。与图4类似，该图象显示沿所述伸展的DNA区段的不连续金属粒子丝，它们的总厚度为2nm-6nm，而未敷金属的区段的厚度为0.7nm-0.9nm。硅片表面基本上无金属淀积。
实施例7
如实施例3中所述，将未修饰的ct-DNA固定在硅衬底上并在硅衬底上干燥。然后用Gold溶液将其处理15分钟。如图13和图14中AFM图象一样的AFM图象揭示出所述表面上有某些相对大的粒子，但在所述DNA自身上未检测到粒子。这种结果表明图3、4和6中所见的DNA定位的粒子需要镀铂。

Claims (27)

1.一种生产金属纳米粒子-核酸复合材料的方法，所述方法包括：
(a)将一种核酸特异性金属络合物与一种核酸反应，产生一种金属络合物-核酸缀合物，所述核酸特异性金属络合物选自二氯·(2，2’：6’，2”-三联吡啶)合铂(II)、顺-二氯·二氨合铂(II)和具有连接或整合的核酸相互作用基团的金属络合物，
(b)去除未缀合的金属络合物和/或未缀合的副产物，和
(c)将所述金属络合物-核酸缀合物与一种还原剂反应，产生一种金属纳米粒子-核酸复合材料。
2.一种权利要求1的方法，其特征在于：
将所述核酸组分溶于一种溶液中、在一种衬底上固定化或在一种半固体状态下固定化而进行反应。
3.一种权利要求2的方法，其中核酸组分在一种凝胶中进行反应。
4.一种权利要求1的方法，其特征在于所述核酸选自DNA、RNA、PNA、CNA、DNA的寡核苷酸、RNA的寡核苷酸、引物、A-DNA、B-DNA、Z-DNA、DNA的多核苷酸、RNA的多核苷酸、核酸的T-接头、核酸的三链体、核酸的四链体、非核酸聚合物区-核酸嵌段共聚物及其组合。
5.一种权利要求1的方法，其特征在于所述核酸为双链核酸或单链核酸。
6.一种权利要求1的方法，其特征在于所述金属络合物-核酸缀合物通过金属化和/或相互作用配体结合而形成。
7.一种权利要求1的方法，其特征在于所述核酸的特定碱基被金属化。
8.一种权利要求1的方法，其中连接或整合的核酸相互作用基团是嵌入剂、沟结合剂或烷化剂。
9.一种权利要求1的方法，其特征在于通过：层析；沉淀；或冲洗，从未缀合的金属络合物和/或未缀合的副产物中分离所述金属络合物-核酸缀合物。
10.一种权利要求1的方法，其特征在于将所述金属络合物-核酸缀合物与至少一种还原剂反应，所述还原剂选自：氢化硼、氢化硼的盐；通式L:BH3的路易斯碱:硼烷络合物，其中L为胺、醚、膦或硫化物；肼、羟胺、次磷酸盐、甲酸盐、连二亚硫酸盐和H2。
11.一种权利要求10的方法，其特征在于以气态还原剂的形式使用所述还原剂。
12.一种权利要求1-10中任一项的方法，其特征在于所述金属纳米粒子包含至少一种选自以下的金属：Fe、Co、Ni、Cu、Ru、Rh、Pd、Ag、Os、Ir、Pt、Au或这些金属的组合。
13.一种权利要求12的方法，其中金属的组合是合金。
14.一种权利要求1-10中任一项的方法，其特征在于所述金属纳米粒子对于无电敷金属有催化活性。
15.一种权利要求1-10中任一项的方法，其特征在于所述金属纳米粒子不可以通过原子力显微镜术进行观测和/或所述金属纳米粒子的直径为小于3nm。
16.一种权利要求1-10中任一项的方法，所述方法还包括以下步骤：
(d)用一种无电敷镀溶液处理所述金属纳米粒子-核酸复合材料中的金属纳米粒子，以便增大所述金属纳米粒子。
17.一种权利要求16的方法，其特征在于将所述金属络合物-核酸复合材料溶于一种溶液中，在一种衬底上固定化或在一种半固体状态下固定化，来进行处理。
18.一种权利要求17的方法，其中核酸组分在一种凝胶中反应。
19.一种权利要求16的方法，其特征在于：
用包含至少一种选自以下的金属的无电敷镀溶液处理所述金属纳米粒子：Fe、Co、Ni、Cu、Ru、Rh、Pd、Os、Ir、Ag、Pt、Au或这些金属的组合。
20.一种权利要求16的方法，其特征在于：
用包含至少一种选自以下金属的无电敷镀溶液处理所述金属纳米粒子：磁性的Fe、Co、Ni或这些金属的组合或者这些金属与B或P的组合。
21.一种权利要求19或20的方法，其中金属的组合是合金。
22.一种金属纳米粒子-核酸复合材料，所述复合材料按照权利要求1-15中任一项的方法获得。
23.一种权利要求22的金属纳米粒子-核酸复合材料，其特征在于所述金属纳米粒子的直径小于3nm和/或不可以通过原子力显微镜术进行观测。
24.一种生产纳米导线的方法，其特征为以下步骤：提供一种权利要求22或23的金属纳米粒子-核酸复合材料，并且通过无电淀积一种权利要求19-21中任一项的金属，而使所述纳米粒子生长。
25.一种线性布置的金属纳米粒子或一种纳米导线，所述线性布置的金属纳米粒子或纳米导线按照权利要求24的方法获得。
26.一种小规模网络或电路，所述小规模网络或电路包含至少一根权利要求25的纳米导线。
27.权利要求1-21中任一项的方法的用途，所述用途是用于对核酸选择性敷金属。
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