CN100427106C - 一种用于治疗脑血管疾病的中药制剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于治疗脑血管疾病的中药制剂及其制备方法，它由下列重量百分含量的组分组成：川芎10-90%、红花90-10%。本发明的中药具有活血化瘀，通络止痛、扩冠、降压、抗血栓、耐缺氧，抑制血小板凝集和增强纤维蛋白溶解作用，从而达到对脑血管疾病的治疗。主要用于治疗脑血栓，脑动脉硬化，缺血性脑血管病及血管性头痛，偏头痛等疾病。

Description

一种用于治疗脑血管疾病的中药制剂及制备方法

技术领域

本发明涉及一种用于治疗脑血管疾病的中药制剂，同时涉及一种该中药制剂的制备方法。

背景技术

脑血管疾病是指由于各种脑血管病变引起的脑部病变，其中以脑卒中为主，脑卒中的发病率、患病率和死亡率随年龄的增长而增长。脑血管疾病是发病率高、致残率高和病死率也较高的一类疾病，急性脑血管意外又称中风。本病分缺血性脑血管病和出血性脑血管病两大类，前者常见的有短暂脑缺血发作(TIA)和脑梗塞，后者常见的有脑出血和蛛网膜下腔出血。目前，用于治疗脑血管疾病的西药较多，其价格往往较高，中医中药的研究也得到了飞跃的发展，其主要是运用现代医学的手段研究中医中药和剂型的改进，改变了传统口服药的途径，研制出了很多单味药和复方药的注射剂，在抢救急症和危症病人时，中药也发挥了良好的作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于治疗脑血管疾病的中药制剂。

同时，本发明的目的还在于提供一种该种用于治疗脑血管疾病的中药制剂的制备方法。

为了达到上述目的，本发明的技术方案在于采用了一种用于治疗脑血管疾病的中药制剂，它由下列重量百分含量的组分组成：川芎10-90％、红花90-10％。

所述的制剂包括颗粒剂、片剂、滴丸、口服液体制剂、注射剂、硬胶囊剂、软胶囊剂。

所述的制剂优选注射剂。

同时，本发明的技术方案还在于提供一种用于治疗脑血管疾病的中药制剂的制备方法，取10-90％重量百分含量的川芎粉碎成最粗粉，用1-9倍量温度为20-200℃的石油醚冷浸过夜，脱脂，1-5次；药渣挥干石油醚，加1-10倍量10-90％的乙醇在20-85℃的温度下温浸两次，合并乙醇提取液，回收乙醇，浓缩；加热水溶解滤过，滤液上预处理好的吸附树脂柱，先用水洗脱，继用10-80％乙醇洗脱，收集树脂乙醇洗脱液，50-80℃浓缩至干，得川芎提取物，备用；

取90-10％重量百分含量的红花，用20-90％乙醇作为溶剂，进行渗漉，收集渗漉液，取渗漉液浓缩至相对密度为0.05-2.00的清膏，上预处理好的附树脂柱，水预洗，继以10-85％乙醇洗脱，收集树脂洗脱液，取洗脱液浓缩至干，得红花提取物，备用；

将得到的川芎的提取物、红花提取物中加入适量的辅料制备成不同的制剂。

注射剂可以采用以下方法制取：取10-90％重量百分含量的川芎粉碎成最粗粉，用1-9倍量温度为20-200℃的石油醚冷浸过夜，脱脂，1-5次；药渣挥干石油醚，加1-10倍量10-90％的乙醇在20-150℃的温度下温浸两次，合并乙醇提取液，回收乙醇，浓缩；加热水溶解滤过，滤液上预处理好的吸附树脂柱，先用水洗脱，继用10-80％乙醇洗脱，收集树脂乙醇洗脱液，50-80℃浓缩至干，得川芎提取物，备用；

取90-10％重量百分含量的红花，用20-90％乙醇作为溶剂，进行渗漉，收集渗漉液，取渗漉液浓缩至相对密度为0.05-2.00的清膏，上预处理好的吸附树脂柱，水预洗，继以10-85％乙醇洗脱，收集树脂洗脱液，取洗脱液浓缩至干，得红花提取物，备用；

取川芎的提取物、红花提取物及处方量氯化钠，加10-80％的注射用水溶解，调节pH值至6.0-10.0，加入活性炭，搅拌并保温10-50分钟，滤液加注射用水至所需体积，搅匀，半成品检验合格后，用微孔薄膜过滤至澄明度合格，灌封、灭菌、灯检、包装即可。

本发明的各组分中：川芎，气浓香、味苦、辛。性味与归经：辛、温，归经、胆、心包经。功能与主治：活血行气，祛风止痛。用于月经不调，经闭痛经，胸胁刺痛，跌扑肿痛，头痛，风湿痹痛。红花，质柔软、气微香、味微苦。性味与归经：辛、温，归心，肝经。功能与主治：活血通经，散瘀止痛。用于经闭，痛经，恶露不行，跌扑损伤，疮疡肿痛。本发明的中药具有活血化瘀，通络止痛、扩冠、降压、抗血栓、耐缺氧，抑制血小板凝集和增强纤维蛋白溶解作用，从而达到对脑血管疾病的治疗。主要用于治疗脑血栓，脑动脉硬化，缺血性脑血管病及血管性头痛，偏头痛等疾病。

疗效标准：

一、诊断标准

参照《中药新药临床研究指导原则》中《中药新药治疗中风病的临床研究指导原则》拟定的病例标准。

1、中医诊断标准

(1)主证：半身不遂，口舌歪斜，神志昏蒙，舌强言或不语，偏身麻木。

(2)急性病起。

(3)病发多有诱因，未发前常有先兆症状。

(4)好发年龄多在40岁以上。

有以上主症两个以上，急性病起，结合舌、脉、诱因、先兆、年龄等方面特点即可确定诊断。

2、西医诊断标准：

(1)短暂性脑缺血发作

①为短暂的、可逆的、局部的脑血液循环障碍，可反复发作，少者1-2次，多至数10次，多与动脉粥样硬化有关，也可疑是脑梗塞的前驱发作。

②可表现为颈内动脉系统和/或椎-基底动脉系统的症状和体征。

③每次发作时间在数分钟至1小时左右，症状和体征在24小时内完全消失。

(2)脑血栓形成

①常于安静状态下发病。

②大多数无明显头痛和呕吐。

③发病可较缓慢，多逐渐进展，或呈阶段性进行，多与脑动脉粥样硬化有关，也可见于动脉炎、血液病等。

④一般发病后1～2日内意识清楚或轻度障碍。

⑤有颈内动脉系统和/或椎-基底动脉系统症状和体征。

⑥腰穿脑脊液一般不应含血。

⑦CT检查发现脑梗塞部位。

(3)脑栓塞

①多为急骤发病。

②多数无前驱症状。

③一般意识清楚或有短暂性意识障碍。

④有颈动脉系统和/或或椎-基底动脉系统症状和体征。

⑤腰穿脑脊液一般不应含血。

⑥同时伴有其它脏器、皮肤、粘膜等栓塞症状。

(4)腔隙性梗塞

①呈急性或亚急性起病。

②多无意识障碍。

③腰穿脑脊液无红细胞。

④临床表现都不严重，常有纯感觉性中风、纯运动性偏瘫、供济失调性偏瘫、构音不全、手笨拙综合征或感觉性中风等。

⑤CT扫描发现梗塞部位。

(5)脑出血

①常于体力活动或情绪激动时发病；

②发作时常有反复呕吐、头痛、血压升高；

③病情进展迅速，常出现意识障碍、偏瘫和其它神经系统局部灶症状；

④多有高血压病史；

⑤腰穿脑脊液多含血和压力增高(其中20％左右可不含血)；

⑥脑超声波检查多有中线波移位；

⑦CT检查发现脑出血部位。

(6)蛛网膜下出血

发病急骤；

常伴剧烈头痛、呕吐；

一般意识清楚或有意识障碍，可伴有精神症状；

多有脑膜刺激征，少数可伴有颅神经及轻偏瘫等局灶体征；

腰穿脑脊液呈血性；

脑血管造影可帮助明确病因。

3、试验病例标准：

(1)纳入试验标准

符合中风病诊断标准的急性期患者，可纳入试验病例。

(2)排除病例标准

①短暂性脑缺血发作。

②经检查证实有脑肿瘤、脑外伤、脑寄生虫病，代谢障碍，风湿性心脏病、冠心病及其他心脏病合并房颤，引起脑栓塞者。

③70岁以上，妊娠或哺乳期妇女，对本药过敏者。

④合并有肝、肾、造血系统和内分泌系统等严重的原发性疾病，精神病患者。

⑤凡不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效及安全性判断者。

二、观测指标：

1、安全性观测

①一般体格检查项目

②血、尿、便常规化验

③心、肝、肾功能检查

2、疗效性观测：

①患者的神志、语言及运动功能。

②神经系统体征。

③脑脊液检查。

④头部CT扫描。

⑤血液流变学检查。

⑥脑超声波检查。

⑦核磁共振检查。

以上①、②项必做，③、④部分病例做，其他可根据病证需要及各医疗、科研单位条件选做。

3、病例分配及给药方法

对照组：香丹注射液或脉络宁注射液，按说明书要求使用。同时使用本发明的中药制剂，每日1次，15天一个疗程。

试验组：本发明的中药制剂，每次200ml，每日1次。同时使用空白香丹或脉络宁注射液，每日1次。15天一个疗程。

盲法：由申办者印制外观、色彩图形相同的外包装盒，编顺序号并按随机表包装对照药物和试验药物。每位病人实行中包装相同的药物即对照组为香丹或脉络宁注射液+空白(安慰剂)；试验组为本发明的中药+空白(安慰剂)，供临床研究用。

本临床试验在三家单位进行，共完成对照组100例，试验组病例100例。

病例随机分配表：使用1∶1分配表分组，临床试验牵头单任完成试验组与对照组病例各40例的盲法观察，两个参加单位分别完成30对临床试验。

三、疗效评定标准

参照《中药新药治疗中风病的临床指导原则》制定的疗效标准，根据尼莫地平方法计算公式：

1、中风病计分方法(见《中药新药治疗中风病的临床指导原则》)

2、疗效评定标准

基本痊愈：≥85％。

显效：≥50％。

有效：≥20％。

无效：＜20％

四、统计学处理方法：

计量资料采用t检验，率的显著性检验采用X2检验，临床分级比较采用Ridit分析。

疗效：

1、本发明的中药对局灶性脑缺血的保护作用，观察指标有a、药物对缺血大鼠行为缺陷程度的影响；b、药物对脑缺血大鼠血浆凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶时间(APTT)及凝血酶时间(TT)的影响；c、药物对脑缺血范围的影响。

2.本发明的中药对不完全脑缺血的保护作用，观察指标有：a、药物对脑含水量的影响；b、药物对脑毛细血管通透性的影响。

3.本发明的中药对血小板聚集及血瘀模型动物血液流变学的影响。

4.本发明的中药对大鼠体外血栓形成的影响。

5、本发明的中药对家兔脑血管阻力的影响。

试验结果：

1、本发明的中药用药后可明显减轻脑缺血大鼠神经功能缺血症状，能明显缩小脑缺血范围，延长血浆中TT、APTT。

2.本发明的中药1.0g/kg、2.0g/kg、4.0g/kg三个剂量均能使脑缺血的脑组织含水量明显下降，减轻脑水肿，降低缺血后脑血管通透性。用药组脑组织中伊文思兰的含量(μg/g脑湿重)明显下降，且呈剂量相关性。

3.本发明的中药对血小板聚集均有明显抑制作用，降低血瘀模型动物血液粘度。

4.本发明的中药能抑制体外血栓形成。

5.本发明的中药能降低脑部血管阻力。

实验证实：本发明的中药有抑制体外血栓形成、促进纤溶活性及降低正常家兔血液粘度的功效。

长期毒性试验：

按要求观察了大鼠的一般状况、体重变化、血液细胞学及生化学特征、大体解剖及组织病理学检查，结果未见明显毒性反应。

非啮齿类动物：

按要求进行了犬的长期毒性试验。给药期及恢复期观察了受试动物的一般状况，包括精神状态、行为活动、进食量和体重变化，并进行心电图、血液学指标、血液生化指标、尿常规检查，给药结束进行了各重要脏器的组织学检查。

结果表明：

(1)本发明的中药除给药后动物活动增多外、其它包括行为活动、精神状态、进食量和体重变化无明显影响。

(2)本发明的中药给药对犬血液常规、尿常规检查、血液生化检测结果无明显影响。

一般药理试验：通过试验研究发现，本发明的中药对小鼠的行为活动无明显影响，对犬呼吸系统无明显影响，对心电血压无明显影响，大剂量组给药后有一过性血压降低，随即恢复，可能与给药速度有关。本发明的中药对大鼠子宫，尤其是孕鼠具有明显收缩作用。

特殊安全性试验：对试制样品按使用方法进行了过敏试验、溶血试验、血管刺激性和肌肉刺激性试验，结果表明该样品无过敏反应、溶血反应、血管刺激性和肌肉刺激性。

本发明中药的血管刺激性试验病理检查报告：

检查项目：共6例标本，其中0.9％氯化钠对照组3例，本发明的中药组3例。

结果：标本经常规福尔马林液固定，石蜡切片，H、E染色，观察结果如下：

空白对照组：示兔耳缘静脉血管壁完整，内皮细胞结构清楚，无坏死脱落，血管壁周围组织未见明显出血，坏死及炎性细胞浸润。

给药组：示兔耳缘静脉血管壁完整，内皮细胞结构清楚，无坏死脱落，血管壁周围组织与对照组比较无明显差异。

结论：未见与药物相关的病理形态学改变。

本发明中药的长期毒性试验病理组织学检查报告：

样品数量：共2批，第一批共8瓶，每瓶12种组织。第二批共4瓶，每瓶12种组织。分别为心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏、脑、肾上腺、胸腺、甲状腺、卵巢、子宫、睾丸、小肠、胃。

样品处理：常规福尔马林固定，石蜡包埋，H.E染色，观察结果如下：

心脏：各给药组与对照组犬心室、心房心肌纤维结构清楚，横纹清晰可见，为正常结构；间质未见异常，未见炎性细胞浸润。

肝脏：对照组和大剂量组肝小叶结构清楚，镜下未见肝细胞明显变性、坏死，汇管区无胆管增生及炎性细胞浸润，均属正常肝组织结构，未见与药物相关的肝脏变化。

脾脏：各给药组与对照组相似，结构形态正常，红髓、白髓清楚可见，未见异常改变。

肺脏：各给药组及对照组镜下观察，各组间比较无明显差异性。

肾：各组肾脏皮质、髓质、肾小球结构正常，肾小管上皮细胞无浊肿或脂肪变性。

胃：各组胃壁各层结构正常，细胞形态结构清楚，无炎性细胞浸润，未见增生，坏死等病理改变，属正常胃组织。

肾上腺：各给药组肾上腺皮质、髓质清楚、皮质三带比例正常。与对照组相比，组织结构未见异常。

甲状腺、脑、睾丸、前列腺、卵巢、子宫等组织器官均未见明显的病理学改变，未见与药物相关的病理改变。

结论：对所提供的脏器样品进行的病理组织学检查，未见明显病理学变化，两组比较无明显差异。

具体实施方式

实施例1

本发明的用于治疗脑血管疾病的中药制剂，它的组分为下列重量百分含量原料的提取物：川芎30％、红花70％。

本发明的注射剂的制备方法如下：取30％重量百分含量的川芎粉碎成最粗粉，用6倍量温度为80℃的石油醚冷浸过夜，脱脂，5次；药渣挥干石油醚，加7倍量50％的乙醇在80℃的温度下温浸两次，合并乙醇提取液，回收乙醇，浓缩；加热水溶解滤过，滤液上预处理好的吸附树脂柱，先用水洗脱，继用50％乙醇洗脱，收集树脂乙醇洗脱液，80℃浓缩至干，得川芎提取物，备用；

取70％重量百分含量的红花，用50％乙醇作为溶剂，进行渗漉，收集渗漉液，取渗漉液浓缩至相对密度为0.05-2.00的清膏，上预处理好的附树脂柱，水预洗，继以50％乙醇洗脱，收集树脂洗脱液，取洗脱液浓缩至干，得红花提取物，备用；

取川芎的提取物、红花提取物及处方量氯化钠，加60％的注射用水溶解，调节pH值至9.0，加入活性炭，搅拌并保温50分钟，滤液加注射用水至所需体积，搅匀，半成品检验合格后，用微孔薄膜过滤至澄明度合格，灌封、灭菌、灯检、包装即可。

实施例2

本实施例与实施例1的区别仅在于：本发明的用于治疗脑血管疾病的中药制剂，它的组分为下列重量百分含量原料的提取物：川芎10％、红花90％。

实施例3

本实施例与实施例1的区别仅在于：本发明的用于治疗脑血管疾病的中药制剂，它的组分为下列重量百分含量原料的提取物：川芎40％、红花50％。

实施例4

本实施例与实施例1的区别仅在于：本发明的用于治疗脑血管疾病的中药制剂，它的组分为下列重量百分含量原料的提取物：川芎90％、红花10％。

实施例5

本实施例与实施例1的区别仅在于：本发明的用于治疗脑血管疾病的中药无菌冻干制剂，实施例1的半成品检验合格后，用0.22μm的聚砜微孔滤膜过滤，灌装于10ml管制抗生素瓶中，装量2ml，冷冻干燥，压塞、轧盖、包装即得。

最后所应说明的是：以上实施例仅用以说明而非限制本发明的技术方案，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本发明进行修改或者等同替换，而不脱离本发明的精神和范围的任何修改或局部替换，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (2)

1、一种用于治疗脑血管疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于，取10-90％重量百分含量的川芎粉碎成最粗粉，用1-9倍量温度为20-200℃的石油醚冷浸过夜，脱脂，1-5次；药渣挥干石油醚，加1-10倍量10-90％的乙醇在20-85℃的温度下温浸两次，合并乙醇提取液，回收乙醇，浓缩；加热水溶解滤过，滤液上预处理好的吸附树脂柱，先用水洗脱，继用10-80％乙醇洗脱，收集树脂乙醇洗脱液，50-80℃浓缩至干，得川芎提取物，备用；

取90-10％重量百分含量的红花，用20-90％乙醇作为溶剂，进行渗漉，收集渗漉液，取渗漉液浓缩至相对密度为0.05-2.00的清膏，上预处理好的吸附树脂柱，水预洗，继以10-85％乙醇洗脱，收集树脂洗脱液，取洗脱液浓缩至干，得红花提取物，备用；

将得到的川芎的提取物、红花提取物中加入适量的辅料制备成不同的制剂。

2、根据权利要求1所述的用于治疗脑血管疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于，注射剂可以采用以下方法制取：取10-90％重量百分含量的川芎粉碎成最粗粉，用1-9倍量温度为20-200℃的石油醚冷浸过夜，脱脂，1-5次；药渣挥干石油醚，加1-10倍量10-90％的乙醇在20-75℃的温度下温浸两次，合并乙醇提取液，回收乙醇，浓缩；加热水溶解滤过，滤液上预处理好的吸附树脂柱，先用水洗脱，继用10-80％乙醇洗脱，收集树脂乙醇洗脱液，50-80℃浓缩至干，得川芎提取物，备用；

取90-10％重量百分含量的红花，用20-90％乙醇作为溶剂，进行渗漉，收集渗漉液，取渗漉液浓缩至相对密度为0.05-2.00的清膏，上预处理好的吸附树脂柱，水预洗，继以10-85％乙醇洗脱，收集树脂洗脱液，取洗脱液浓缩至干，得红花提取物，备用；

取川芎的提取物、红花提取物及处方量氯化钠，加10-80％的注射用水溶解，调节pH值至6.0-10.0，加入活性炭，搅拌并保温10-50分钟，滤液加注射用水至所需体积，搅匀，半成品检验合格后，用微孔薄膜过滤至澄明度合格，灌封、灭菌、灯检、包装即可。