CN100400090C - 一种治疗重症肌无力的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种新的治疗重症肌无力的药物组合物，该药物组合物包括以下重量份的原料药制成：何首乌2-6份、龟板2-6份、人参1.5-6份、红景天2-8份、郁金2-6份、白术2-5份和远志1-3份。本发明药物活性组分可以加入制备不同剂型时所需的各种辅料，例如崩解剂、润滑剂、黏合剂等，以常规的中药制剂方法制备成任何一种常用的口服制剂，例如可以是丸剂、胶囊剂、片剂(含泡腾片)、散剂、颗粒剂或口服液等，优选为颗粒剂。临床疗效观察证实，本发明药物对重症肌无力疗效确切，而且临床用药安全。

Description

一种治疗重症肌无力的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，尤其涉及一种主要以中草药为原料制备而成的治疗重症肌无力的中成药及其制备方法，属于中药领域。

背景技术

重症肌无力(Myasthenia Gravis，MG)是一种累及神经肌肉接头乙酰胆碱受体的自身免疫性疾病，全身多组肌群均可受累。其主要特征是呈进行性的肌肉收缩无力和易疲劳，休息后可恢复，大部分病人早期表现为眼睑下垂和复视。重症肌无力在临床上的发病率为每一百万人80-200例，并且发病率与性别和年龄相关，好发于三十岁左右的年青女性和六十左右的老年男性。15％的病人肌无力仅累及眼外或眼睑肌肉，大约85％的病人发展为全身性的肌无力，有少数病人甚至会发生肌无力危象，如不及时抢救会危及生命[1]。但目前对于重症肌无力尚无特效的治疗方法。临床常用的胆碱酯酶抑制剂在临床上已经应用了80多年，是治疗重症肌无力肯定有效的药物。其原理是抗胆碱酯酶药抑制了胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解作用，结果乙酰胆碱能在突触间隙维持较长时间不被水解，与受体结合的机会增加，从而使肌无力症状能部分逆转。但该药只能治标，不能根本改变免疫病理过程，长期用此治疗方法会因为乙酰胆碱受体破坏的加重而失效，使患者神经肌肉接头处的病理改变加重，对该药的敏感性下降，甚至加速病情恶化。据临床观察，胆碱酯酶抑制剂不仅容易产生耐药性，病情易于反复，长期应用副作用大，而且常会促进乙酰胆碱受体严重破坏，诱发胆碱能性危象，甚至在停药时出现反跳，给患者带来很大痛苦。在认识到本病本质上是自身免疫性疾病后，医学界开始探索针对其免疫学发病机制的免疫疗法。目前，临床常采用糖皮质激素和细胞毒剂进行免疫抑制治疗，但此类药物毒副作用大而限制了临床使用。糖皮质激素治疗重症肌无力的机制与其对免疫过程有抑制作用有关，它能抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，抑制γ-干扰素的产生从而抑制巨噬细胞对抗原的处理和提呈及抗原表达，并且能抑制白介素-2、γ-干扰素、集落刺激因子等减少，使得T细胞、B细胞介导的免疫应答减弱，从而使大多数患者的病情得到缓解；另一方面通过抑制AchRaB合成，使神经-肌肉接头处突触后膜上的AchR免受或少受自身免疫攻击所造成的破坏。在临床过程中会出现空腹血糖增高、心慌、失眠、向心性肥胖等副作用，还会诱发高血压、糖尿病、柯兴氏综合征、股骨头无菌性坏死、病理性骨折等疾病。据文献报道[2～5]，在强的松等肾上腺类固醇激素减量过程中，往往因为减量过快诱发病情反复，甚至诱发肌无力危象的发生。

中医对重症肌无力的认识虽无完备系统的论述，但已有与重症肌无力相似症状的“睑废”、“视歧”、“脾倦”、“痿证”等证名记载。如《素问·痿证》：“阳明者，五脏六腑之海，主润宗筋，宗筋主束骨而利机关也。冲脉者，经脉之海也，主渗灌溪谷，与阳明合于宗筋，阴阳总宗筋之会，……皆属于带脉而统于督脉，故阳明虚则宗筋纵，带脉不引，故足痿不用也。”眼肌型重症肌无力以一或两侧眼睑下垂、复视、眼球活动受限为主要表现，相当于中医文献所说的“睢目”、“侵风”(《诸病源候论》)或“睑废”(《目经大成》)。《诸病源侯论》：“目是脏腑血气精华，肝之外侯，然则五脏六腑之血气，皆上荣于目也，若血气虚则腠理开、卫外不固而受风，风客于睑肤之间，所以其皮缓纵，垂复于目，则不能开。”中医认为，眼肌型重症肌无力的病机主要是脾肾两虚，病因可归纳为先天禀赋不足、情志刺激、过度疲劳、外邪侵袭或后天失养。《难经·十六难》说：“怠惰、嗜卧，四肢不收，有事者脾病也”。中医眼科的五轮学说中肉轮即眼睑(胞睑)，属脾胃，司开合；若脾胃气虚可致眼睑下垂不举。瞳仁为水轮属肾，肾主藏精，目为肝之外候，肝开窍于目，肝主藏血，肝肾同源；若肝血肾精不足，精血不能上注于目，则出现复视、眼球转动不灵活。在治疗上，历代医家大多遵循《素问·痿论篇》之“治痿独取阳明”理论，注重健脾补胃，以养五脏，兼顾祛邪。近年来，中医中药治疗重症肌无力的报道很多，许多医家运用中医治疗该病进行了积极的探索，大多是从补益脾肾入手，对提高和巩固疗效起着非常重要的作用。但由于MG反复发作，迁延不愈，需要长期服药治疗，而传统中药汤剂较为繁琐、不便，难以迅速及时地服药，影响疗效的发挥；加之MG的具体分型尚未标准化、规范化，传统中药汤剂的临床观察往往缺乏可比性和重复性，况且方药的随证加减又严重地影响了成药的研制和剂型的改进。所以，为适应临床治疗的需要，从中医理论出发，开发治疗重症肌无力安全有效的中药新药，仍是目前的重要研究方向。

发明内容

本发明首先所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种新的疗效显著、临床用药安全的治疗重症肌无力的药物组合物。

本发明首先所要解决的技术问题是通过以下技术途径来实现的：

一种治疗重症肌无力的药物组合物，包括以下重量份的原料药制成：

何首乌2-6份、龟板2-6份、人参1.5-6份、红景天2-8份、郁金2-6份、白术2-5份和远志1-3份。

本发明药物配方中，各原料药的重量份优选为：

何首乌4份、龟板4份、人参3份、红景天4份、郁金3份、白术3份和远志1份。

上述原料中，所述的何首乌优选为制何首乌；人参优选为生晒参，而且，人参可用刺五加或西洋参所替代。白术优选为炒白术或生白术。制首乌、生晒参、炒白术或生白术的炮制方法可参照《中药大辞典》(上海科学技术出版社)一书所记载的方法。

本发明药物组合物基于中医药治疗重症肌无力的辨病与辨证相结合原则，标本兼治，虚实并治，筛选出健脾补肾、益气填精、逐瘀通络的天然植物药，根据中医理论组方，按照一定的重量配比制备而成。

本发明药物配伍依据：方中以制首乌和生晒参作为君药，健脾补肾、益气填精；配龟板、红景天、白术为臣药，辅助君药发挥益气健脾、滋阴补肾作用；郁金除湿化痰、行气活血为佐；再用远志为使药，以其开窍通络的功效，辅助其它药物达病之所。诸药配伍，补益中寓通散，标本兼顾，共奏健脾补肾、逐瘀通络之功，临床上可用于脾肾两虚、络脉瘀阻型重症肌无力病证。

方中何首乌始载于《开宝本草》，又名乌肝石、赤首石、夜交藤，是蓼科植物何首乌(Polygonummul tiflorum Thunb.)的块根。制首乌为何首乌经与黑豆汁、黄酒拌匀，隔水炖制品。何首乌味苦、甘、涩，性微温，归肝、肾经。具有补肝肾、益精血、乌须发、强筋骨之功效，是滋补肝肾常用中药之一。临床中常用于治疗肝肾精血亏虚所致的头昏目眩、须发早白、腰膝酸软及遗精等。《本草汇言》云何首乌“制熟气温，无毒。”《何首乌传》载：“长筋力，益精髓，壮气，驻颜，黑发，延年。”《滇南本草》谓其“涩精，坚肾气”。《药品化义》指出：“益肝，敛血，滋阴。治腰膝软弱，筋骨酸痛。”所以，本发明药物用它作为君药，可以补肝肾、益精血、强筋骨，治疗上述重症肌无力病症的作用。

人参为五加科人参属植物人参Panaxginseng.C.A.Mey-er.的根。本发明优选用生晒参，其炮制方法如下：将人参洗刷干净后，日晒一天后，再用硫磺熏过晒干而成。人参味甘、微苦，性平，归肺、脾、心、肾经。功能大补元气，补脾益肺，生津止渴，安神益智。《本经》中记载，人参“主补五脏，安精神，定魂魄。”《药性论》说：“主五脏气不足，五劳七伤，虚损痿弱。”《医学启源》：“治脾肺阳气不足，及肺气喘促，短气少气，补中缓中。”以上的文献记载表明：人参善大补元气，对全身具有良好的强壮作用，“能回阳气于垂绝，去虚于俄顷，”为治虚劳内伤第一要药，具有很好的补气健脾功效，对于脾肾虚弱、精气内亏导致的重症肌无力可起到很好的治疗作用。所以，本发明药物用它作为君药，治疗上述的重症肌无力病症。

龟板为龟科动物乌龟Chinemys reevesii(Gray)的甲壳。味咸、甘，性微寒，归肝、肾、心经。具有滋阴潜阳，补肾健骨，补心安神。《本经》谓其主治“肾阴不足，筋骨不健，腰膝痿弱。”《别录》载其主“不可久立，伤寒劳复。”《日用本草》：“治腰膝酸软，不能久立。”《本草衍义》：“治劳倦”、“治四肢无力”。朱丹溪以龟甲为主，配黄柏、牛膝、陈皮等，治痿厥、筋骨软，气血俱虚甚者(《丹溪心法》补肾丸)。《摄生秘剖》中龟鹿二仙膏以龟甲配鹿茸、人参、枸杞子，治虚损精极者，瘦削少气，目视不明等证。从以上这些文献记载来看，龟板有滋阴补肾之功，方中助制首乌共起补肾益精之功，对肝肾虚弱引起的诸多疾病可以起到很好的治疗作用，用作臣药。

红景天是景天科大花红景天Rhodiolacrendata.的根。味甘、微酸，性平，归心、肝经。汉藏医药古籍《本草纲目》、《神农本草》、《藏药本草》、《川度本草》、《四部医典》等均记载了其药用价值，称其为“火焰草”、“八宝草”，有扶正固体，醒脑瞑目、轻身益气，久服通神不老之功效。99年版《中华人民共和国药典》和77年《藏药标准》均以收入被誉为“高原人参”。作为药用的见记载的有《中华人民共和国药典》77年版和《四川省中成药标准》77.年版，记载的为大花红景天和狭叶红景天，《中国药典》77年版的成方制剂“九味石灰华散”中有红景天，它是作为“清热”“滋补元气”而使用。从以上这些文献资料来看，红景天有着很好的益气之功，在本发明药物中助人参益气，针对精气内亏等病症可起到较好的治疗作用，所以，在方中用作臣药。

白术为菊科植物白术Atractylodes macrocephala Koidz的干燥根茎。本品首载于《本经》，列为上品。味苦、甘，性温，归脾、胃经。功能健脾益气，燥湿利水。《本经》：“主风寒湿痹，死肌。”《别录》：“主大风在身面，风眩头痛，目泪出。”《日华子》：“治一切风疾，五劳七伤，冷气腹胀。补腰膝，消痰……及筋骨弱软。”《医学启源》：“除湿益燥，和中益气。其用有九：温中，一也；去脾胃中湿，二也；除胃热，三也；强脾胃，进饮食，四也；和胃，生津液，五也；主肌热，六也；治四肢困倦，目不欲开，怠惰嗜卧，不思饮食，七也。”《卫生家宝》中“温脾汤”即以白术配合人参主治脾胃久虚证。所以，本品在本发明药物中也用作臣药，起到辅助治疗重症肌无力等病症的作用。

郁金是姜科植物温郁金CurcumawenyujinY.H.chenetC.Ling、姜黄CurcumaLougaL、广西莪术CurcumakwangsiensisS.G.LeeetC.F.Liang、蓬莪术CurcumaphaeocaulisVal.的干燥块根。味辛、苦，性寒，归心、肝、胆经。具有活血化瘀、行气解郁、清心凉血、疏肝利胆之功。《新修本草》载其“下气，生肌，止血，破恶血。”《本草备要》：“行气，解郁，泄血，破瘀。”郁金在本发明药物中可以活血化瘀、行气解郁，起到辅助治疗重症肌无力等病症的作用，方中是为佐药。

远志为远志科植物细叶远志Polygala tenuifolia Willd.的根。味苦辛，性温，归心、肾经。功能祛痰解郁，安神益智。《本经》：“补不足，除邪气，利九窍，益智慧，耳目聪明，不忘，强志倍力。”《日华子本草》：“主膈气惊魇，长肌肉，助筋骨。”《本草再新》：“行气散郁，并善豁痰。”方中是为使药，以开窍通络，助药达病之所。

本发明人经过大量的试验发现，上述配方与下述重量份的原料药组合则具有更好的疗效：山茱萸2-5重量份、黄柏1-3重量份和陈皮1-3重量份。优选与以下重量份的原料组合：山茱萸3重量份、黄柏1重量份和陈皮2重量份。

山茱萸为山茱萸科植物山茱萸Cornus officinalis Sieb.et Zucc.的干燥成熟果肉。味酸，性微温，归肝、肾经。具有补益肝肾，收敛固脱作用。《本经》载其“温中，逐寒湿痹”。《雷过炮炙论》谓：“壮元气，秘精”。《别录》云其“强阴益精，安五脏，通九窍，止小便利，明目，强力长年”。《药性论》：“补肾气，添精髓”。《本草再新》：“益气养阴，补肾平肝，温中发汗。”所以，本品在本发明药物中起到辅助治疗重症肌无力等病症的作用。

黄柏为芸香科植物黄檗Phellodendron amurense Rupr.或黄皮树Phellodendron chinense Schneid.的干燥树皮。味苦、性寒，归肾、膀胱、大肠经。能清热燥湿，泻火解毒，消肿祛腐。《本经》谓“主五脏肠胃中结热”。《别录》：“疗惊气在皮间”。《日华子》：“安心除劳，治骨蒸，洗肝，明目，多泪，口干”。《医学启源》云其为“瘫痪必用之药也。……补肾气不足，壮骨髓”。《脾胃论》：“除湿热为痿，救足膝无力，亦除阴汗、阴痿。”所以，黄柏在本方中可以辅助君药和臣药燥湿健脾作用。

陈皮又名橘皮，作为药用始载于《神农本草经》，列为上品。为芸香科植物橘Citrus reticulate Blanco.及其栽培变种的成熟果皮。味辛、苦，性温，归脾、胃、肺经。功能理气健脾、燥湿化痰。《本经》认为其“主胸中瘕热，逆气，利水谷，久服去臭下气。”《别录》：“下气……利小便，主脾不能消谷，气冲胸中。”《药性论》：“治胸膈间气，开胃，主气痢，消痰涎。”《本草拾遗》：“去气，调中。”《珍珠囊》：“利肺气。”《医林纂要·药性》更明确指出：“上则泻肺邪，降逆气；中则燥脾湿，和中气；下则舒肝木，润肾命。主于顺气，消痰，去邪。”陈皮在本发明药物中可以理气健脾、燥湿化痰，起到辅助治疗重症肌无力等病症的作用。

在上述药物基础上与再与以下重量份的原料药配伍组合可达到最佳的治疗效果：蛤蟆油1-4份，紫河车、羊胎素或鹿胎1-4份；优选为：蛤蟆油1份，紫河车、羊胎素或鹿胎1份。因为，蛤蟆油(来源及炮制方法：将蛙科动物中国林蛙雌蛙的输卵管干燥而得)，性味：甘、咸、平，具有补肾益精、养阴润肺之功效；紫河车、羊胎素或鹿胎均具有补气、养血、益精、抗疲劳等功效，上述药物可起到辅助治疗重症肌无力等病症的作用。

本发明所用到的原料药的来源及规格：

本发明所用到的原料药均可从普通医药商店购买得到，其规格如下：

龟板：本品为龟科动物Chinemys reevesii(Gray)的腹甲。(样品为饮片炮制品)经鉴定符合《中国人民共和国药典》2000年版一部第143页龟甲项下的有关规定。

何首乌：何首乌为蓼科植物何首乌Polygonum multiflorum Thunb的干燥块根。(样品为饮片炮制品)。经鉴定符合《中国人民共和国药典》2000年版一部第140页制何首乌项下的有关规定。

山茱萸：本品为山茱萸科植物山茱萸Cornus officinalis Sieb.Et Zucc.的干燥成熟果肉。经鉴定符合《中国人民共和国药典》2000年版一部第22页山茱萸项下的有关规定。

人参：本品为五加科植物人参Panax ginseng C.A.Mey.的干燥根。经鉴定符合《中国人民共和国药典》2000年版一部第6页人参项下的有关规定。

白术：本品为菊科植物白术Atractylodes macrocephala Koidz.的干燥根茎。(样品为饮片炮制品)经鉴定符合《中国人民共和国药典》2000年版一部第77页白术项下的有关规定。

红景天：本品为景天科植物大花红景天Rhodiola crenulata (Hook.F.etThoms)H.Ohba的干燥根及根茎。

郁金：本品为姜科植物温郁金Curcuma wenyujin Y.H.Chen et C.Ling的干燥块根。经鉴定符合《中国人民共和国药典》2000年版一部第166页郁金项下的有关规定。

远志：本品为远志科植物远志Polygala tenuifolia Willd.的干燥根。经鉴定符合《中国人民共和国药典》2000年版一部第123页远志项下的有关规定。

黄柏：本品为芸香科植物黄皮树Phellodendron chinense Schneid.的干燥树皮(样品为丝状饮片)。经鉴定符合《中国人民共和国药典》2000年版一部第251页黄柏项下的有关规定。

陈皮：本品为芸香科植物橘Citrus reticulate Blanco或其栽培变种的干燥成熟果皮(样品为丝状饮片)。经鉴定符合《中国人民共和国药典》2000年版一部第148页陈皮项下的有关规定。

本发明药物组合物可以采用中药制剂的常规方法制备成任何常规内服制剂。

一种制备本发明药物组合物的方法，包括以下步骤：

1)按以下重量份称取各原料药：

何首乌2-6份、龟板2-6份、人参1.5-6份、红景天2-8份、郁金2-6份、白术2-5份和远志1-3份；

2)将人参、何首乌和红景天用60％乙醇加热回流提取三次，滤取醇提液，减压回收得浸膏1备用；

3)白术和郁金加水5倍，水蒸气蒸馏法提取挥发油，收取挥发油，用β-环糊精包合，得干包结物备用；药渣与远志合煎二次，滤过，减压浓缩加乙醇沉淀，放置过夜，滤取上清液，减压回收得浸膏2备用；

4)龟板提取三次，将提取液减压浓缩，离心，上清液减压浓缩得浸膏3备用；

5)将以上3种浸膏和干包结物合并，干燥，粉碎，即得本发明药物。

优选的，一种本发明药物活性组分的制备方法，包括以下步骤：

1)按以下重量份称取各原料药：

何首乌2-6份、龟板2-6份、人参1.5-6份、红景天2-8份、郁金2-6份、白术2-5份和远志1-3份；

2)将人参、何首乌和红景天用60％乙醇加热回流提取三次，每次加6倍重量乙醇，提取1.5小时；滤取醇提液，减压回收乙醇至相对密度1.28～1.33(50℃～60℃)，得浸膏1备用；

3)白术和郁金加水5倍，水蒸气蒸馏法提取挥发油6小时，收取挥发油，用β-环糊精(β-CD)包合；包合条件：挥发油∶β-CD＝1∶8，包合温度：40℃，搅拌时间2.5小时，放置室温，冷藏过夜，滤取沉淀物，50℃干燥，得干包结物备用；药渣与远志合煎二次，第一次加水12倍，提取1.0小时，第二次加水10倍，提取0.5小时，滤过，减压浓缩至相对密度1.075～1.112(50～60℃)的浓缩液，将浓缩液加2倍乙醇沉淀，放置过夜，滤取上清液，减压回收乙醇至相对密度为1.28～1.33(50℃～60℃)的浸膏，得浸膏2备用；

4)龟板提取三次，每次加水10倍，提取2.5小时，药液减压浓缩至相对密度1.06(50℃)，离心，上清液减压浓缩至相对密度1.28～1.33(50℃～60℃)，得浸膏3备用；

5)将以上3种浸膏和干包结物合并，干燥，粉碎，即得本发明药物的活性组分。

本发明药物如果还与山茱萸、黄柏和陈皮组合，其制备方法如下：

1)按以下重量份称取各原料药：

何首乌2-6份、龟板2-6份、人参1.5-6份、红景天2-8份、郁金2-6份、白术2-5份、远志1-3份、山茱萸2-5重量份、黄柏1-3重量份和陈皮1-3重量份；

2)将人参、何首乌、红景天、山茱萸和黄柏用60％乙醇加热回流提取三次，每次加6倍重量乙醇，提取1.5小时；滤取醇提液，减压回收乙醇至相对密度1.28～1.33(50℃～60℃)，得浸膏1备用；

3)白术、郁金和陈皮加水5倍，水蒸气蒸馏法提取挥发油6小时，收取挥发油，用β-环糊精(β-CD)包合；包合条件：挥发油∶β-CD＝1∶8，包合温度：40℃，搅拌时间2.5小时，放置室温，冷藏过夜，滤取沉淀物，50℃干燥，得干包结物备用；药渣与远志合煎二次，第一次加水12倍，提取1.0小时，第二次加水10倍，提取0.5小时，滤过，减压浓缩至相对密度1.075～1.112(50～60℃)，加2倍乙醇沉淀，放置过夜，滤取上清液，减压回收乙醇至相对密度为1.28～1.33(50℃～60℃)浸膏，得浸膏2备用；

4)龟板提取三次，每次加水10倍，提取2.5小时，药液减压浓缩至相对密度1.06(50℃)，离心，上清液减压浓缩至相对密度1.28～1.33(50℃～60℃)，得浸膏3备用；

5)将以上3种浸膏和干包结物合并，干燥，粉碎，即得本发明药物的活性组分。

本发明药物活性组分可以加入制备不同剂型时所需的各种辅料，如例如崩解剂、润滑剂、黏合剂等以常规的中药制剂方法制备成任何一种常用的口服制剂，例如可以是丸剂、胶囊剂、片剂(含泡腾片)、散剂、颗粒剂或口服液等。优选为颗粒剂。

用法与用量：本发明药物的用药量取决于具体剂型，病人的年龄、体重、健康状况等因素。作为指导：颗粒剂，成人每次服5g，每日3次；两个月为一个疗程，一般治疗1-6个疗程。

附图说明

图1为本发明药物组合物制备工艺流程图。

具体实施方式

以下通过实施例来进一步描述本发明，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，决不限制本发明的范围。

[实施例1]颗粒剂的制备

按下述重量称取各原料(单位：g)：

何首乌400、龟板400、人参300、红景天400、郁金300、白术300、远志100；

原料前处理：将何首乌炮制为制首乌；人参炮制为生晒参；白术炮制为生白术。上述原料的炮制方法参照《中药大辞典》(上海科学技术出版社)一书所记载的方法；

将生晒参、制首乌和红景天用60％乙醇加热回流提取三次，每次加6倍重量乙醇，提取1.5小时；滤取醇提液，减压回收乙醇至相对密度1.28～1.33(50℃～60℃)，得浸膏1备用；白术和郁金加水5倍，水蒸气蒸馏法提取挥发油6小时，收取挥发油，用β-环糊精(β-CD)包合；包合条件：挥发油∶β-CD＝1∶8，包合温度：40℃，搅拌时间2.5小时，放置室温，冷藏过夜，滤取沉淀物，50℃干燥，得干包结物备用；药渣与远志合煎二次，第一次加水12倍，提取1.0小时，第二次加水10倍，提取0.5小时，滤过，减压浓缩至相对密度1.075～1.112(50～60℃)，加2倍乙醇沉淀，放置过夜，滤取上清液，减压回收乙醇至相对密度为1.28～1.33(50℃～60℃)浸膏，得浸膏2备用；龟板提取三次，每次加水10倍，提取2.5小时，药液减压浓缩至相对密度1.06(50℃)，离心，上清液减压浓缩至相对密度1.28～1.33(50℃～60℃)，得浸膏3备用；

以上3种浸膏和干包结物合并，干燥，粉碎，加入1∶1的乳糖和糊精适量，制粒，分装即得。

[实施例2]颗粒剂的制备

按下述重量称取各原料(单位：g)：

何首乌200、龟板200、人参150、红景天200、郁金200、白术200、远志100；

原料前处理：将何首乌炮制为制首乌；人参炮制为生晒参；白术炮制为炒白术。上述原料的炮制方法参照《中药大辞典》(上海科学技术出版社)一书所记载的方法；

将生晒参、制首乌和红景天用60％乙醇加热回流提取三次，每次加6倍重量乙醇，提取1.5小时；滤取醇提液，减压回收乙醇至相对密度1.28～1.33(50℃～60℃)，得浸膏1备用；白术和郁金加水5倍，水蒸气蒸馏法提取挥发油6小时，收取挥发油，用β-环糊精(β-CD)包合；包合条件：挥发油∶β-CD＝1∶8，包合温度：40℃，搅拌时间2.5小时，放置室温，冷藏过夜，滤取沉淀物，50℃干燥，得干包结物备用；药渣与远志合煎二次，第一次加水12倍，提取1.0小时，第二次加水10倍，提取0.5小时，滤过，减压浓缩至相对密度1.075～1.112(50～60℃)，加2倍乙醇沉淀，放置过夜，滤取上清液，减压回收乙醇至相对密度为1.28～1.33(50℃～60℃)浸膏，得浸膏2备用；龟板提取三次，每次加水10倍，提取2.5小时，药液减压浓缩至相对密度1.06(50℃)，离心，上清液减压浓缩至相对密度1.28～1.33(50℃～60℃)，得浸膏3备用；

以上3种浸膏和干包结物合并，干燥，粉碎，加入1∶1的乳糖和糊精适量，制粒，分装即得。

[实施例3]颗粒剂的制备

按下述重量称取各原料(单位：g)：

何首乌600、龟板600、人参600、红景天800、郁金600、白术500、远志300；

原料前处理：将何首乌炮制为制首乌；人参炮制为生晒参；白术炮制为生白术或炒白术。上述原料的炮制方法参照《中药大辞典》(上海科学技术出版社)一书所记载的方法；

将生晒参、制首乌和红景天用60％乙醇加热回流提取三次，每次加6倍重量乙醇，提取1.5小时；滤取醇提液，减压回收乙醇至相对密度1.28～1.33(50℃～60℃)，得浸膏1备用；白术和郁金加水5倍，水蒸气蒸馏法提取挥发油6小时，收取挥发油，用β-环糊精(β-CD)包合；包合条件：挥发油∶β-CD＝1∶8，包合温度：40℃，搅拌时间2.5小时，放置室温，冷藏过夜，滤取沉淀物，50℃干燥，得干包结物备用；药渣与远志合煎二次，第一次加水12倍，提取1.0小时，第二次加水10倍，提取0.5小时，滤过，减压浓缩至相对密度1.075～1.112(50～60℃)，加2倍乙醇沉淀，放置过夜，滤取上清液，减压回收乙醇至相对密度为1.28～1.33(50℃～60℃)浸膏，得浸膏2备用；龟板提取三次，每次加水10倍，提取2.5小时，药液减压浓缩至相对密度1.06(50℃)，离心，上清液减压浓缩至相对密度1.28～1.33(50℃～60℃)，得浸膏3备用；

以上3种浸膏和干包结物合并，干燥，粉碎，加入1∶1的乳糖和糊精适量，制粒，分装即得。

[实施例4]口服液的制备

按下述重量称取各原料(单位：g)：

何首乌400、龟板400、刺五加300、红景天400、郁金300、白术300、远志100、山茱萸300、黄柏100、陈皮200；

原料前处理：将何首乌炮制为制首乌；白术炮制为生白术。上述原料的炮制方法参照《中药大辞典》(上海科学技术出版社)一书所记载的方法。

将刺五加、何首乌、红景天、山茱萸和黄柏用60％乙醇加热回流提取三次，每次加6倍重量乙醇，提取1.5小时；滤取醇提液，减压回收乙醇至相对密度1.28～1.33(50℃～60℃)，得浸膏1备用；白术、郁金和陈皮加水5倍，水蒸气蒸馏法提取挥发油6小时，收取挥发油备用；药渣与远志合煎二次，第一次加水12倍，提取1.0小时，第二次加水10倍，提取0.5小时，滤过，减压浓缩至相对密度1.075～1.112(50～60℃)，加2倍乙醇沉淀，放置过夜，滤取上清液，减压回收乙醇至相对密度为1.28～1.33(50℃～60℃)浸膏，得浸膏2备用；龟板提取三次，每次加水10倍，提取2.5小时，药液减压浓缩至相对密度1.06(50℃)，离心，上清液减压浓缩至相对密度1.28～1.33(50℃～60℃)，得浸膏3备用；将以上3种浸膏合并后溶于3000ml纯水中，充分搅拌均匀于-5～5℃温度下放置24小时，取上清液，板框过滤器过滤2次，得过滤液备用；将0.3ml的吐温-80加入到所提取的挥发油中，充分搅拌均匀后与过滤液、8ml的山梨酸混合均匀，加纯化水至4000ml，搅拌均匀，分装(每支20ml)，灭菌，灯检，包装，即得。

[实施例5]丸剂的制备

按下述重量称取各原料(单位：g)：

何首乌400、龟板400、西洋参300、红景天400、郁金300、白术300、远志100、蛤蟆油100、紫河车100；

原料前处理：将何首乌炮制为制首乌；白术炮制为生白术。上述原料的炮制方法参照《中药大辞典》(上海科学技术出版社)一书所记载的方法。

将西洋参、制首乌、红景天、山茱萸和黄柏用60％乙醇加热回流提取三次，每次加6倍重量乙醇，提取1.5小时；滤取醇提液，减压回收乙醇至相对密度1.28～1.33(50℃～60℃)，得浸膏1备用；白术、郁金和陈皮加水5倍，水蒸气蒸馏法提取挥发油6小时，收取挥发油，用β-环糊精(β-CD)包合；包合条件：挥发油∶β-CD＝1∶8，包合温度：40℃，搅拌时间2.5小时，放置室温，冷藏过夜，滤取沉淀物，50℃干燥，得干包结物备用；药渣与远志合煎二次，第一次加水12倍，提取1.0小时，第二次加水10倍，提取0.5小时，滤过，减压浓缩至相对密度1.075～1.112(50～60℃)，加2倍乙醇沉淀，放置过夜，滤取上清液，减压回收乙醇至相对密度为1.28～1.33(50℃～60℃)浸膏，得浸膏2备用；龟板提取三次，每次加水10倍，提取2.5小时，药液减压浓缩至相对密度1.06(50℃)，离心，上清液减压浓缩至相对密度1.28～1.33(50℃～60℃)，得浸膏3备用；将以上3种浸膏和干包结物合并，干燥，粉碎，过100目筛，加入乳糖、糊精各300g，再加入炼蜜80-100g，合坨，制成浓缩水蜜丸，干燥，打光，分装成每袋6g，即得。

[试验例1]本发明药物药效学试验

将本发明实施例1所制备的颗粒以下述剂量给药：10.0g、5.0g及2.5g生药/kg体重灌胃小鼠，8.0g、4.0g及2.0g生药/kg体重灌胃大鼠，4.0g、2.0g及1.0g生药/kg体重灌胃家兔，通过试验表明本发明药物具有以下作用：

1.对重症肌无力(EAMG)模型大鼠的影响：本发明药物大、中剂量药物可明显改善乙酰胆碱受体α亚单位多肽片断所致EAMG模型大鼠(购自北京维通利华生物工程有限公司)的肌无力症状、延长游泳时间；降低血清Ach R-Ab滴度及TNF-α、IFN-γ含量，且对低频刺激引起的造模大鼠肌电衰减和肌肉收缩力的衰减具有显著的改善作用。但小剂量本发明药物改善肌无力症状及延长游泳时间的作用不明显。

2.对神经肌肉接点的影响：胆碱受体阻滞剂三碘季铵酚可使骨骼肌松弛，兔(购自北京维通利华生物工程有限公司)头下垂，大、中、小剂量本发明药物均可显著降低致使兔头下垂的三碘季铵酚注射量，降低从垂头到恢复抬头所需时间(但小剂量组恢复时间与空白对照组差异无显著性)。

3.对小鼠小肠运动的影响：大剂量本发明药物可以显著减低小肠炭末推进距离及推进率。

4.抗疲劳作用：大、中剂量本发明药物可显著延长正常小鼠负重游泳时间，降低高尿素模型小鼠血清尿素氮含量，但小剂量作用不明显。

[试验例2]本发明药物非临床安全性试验研究

1.小鼠急性毒性试验

由于本发明药物颗粒毒性较低，无法测出LD₅₀，故对其最大耐受量进行测定。以小鼠(购自北京维通利华生物工程有限公司，雌雄各半，体重20±2g)能耐受的最大浓度6.5g生药/ml、最大体积0.2ml/10g的药量一日内连续2次灌胃小鼠(间隔8小时)20只，雌雄各半，连续观察7天，未发生小鼠死亡，小鼠的大小便、饮食、体重、外观、行为活动、呼吸等均未出现异常。总给药量为260.0g生药/kg体重，相当于临床用量的433.3倍。在观察期间，未发现动物有明显中毒症状。

2.大鼠长期毒性试验

实验选用SD大鼠(购自北京维通利华生物工程有限公司，雌雄各半，体重24±2g)，分别灌胃给予本发明实施例1所制备的颗粒30.0、15.0、7.5g生药/kg体重/天(相当于人临床用药剂量的50.0、25.0、12.5倍)，对照组给予等体积蒸馏水，每组40只，雌雄各半。根据临床试验疗程，长期毒性时间定为连续26周，给药期间观察记录动物的行为表现，粪便性状及其他症状体征。每周测一次体重和进食量，并根据体重情况调整给药量，于实验第13周、26周末和停药后4周时分别对25％、50％和25％大鼠进行血象、尿常规、心电图、血液生化及病理学检查。结果显示(1)本发明药物颗粒三个剂量组大鼠的一般活动、精神状态、毛发、粪便等与空白对照组相比均无明显差异；(2)本发明药物颗粒对大鼠体重增长、进食量无明显影响；(3)各组外周血象，包括红细胞、白细胞、血红蛋白、红细胞压积、白细胞分类等均在正常范围内波动；(4)各组尿常规及心电图检查未见异常；(5)各组生化指标包括ALT、AST、BUN、Crea、ALP、TP、ALB、T-CHO、GLU、T-BIL，与对照组相比无显著性差异；(5)各主要脏器肉眼检查未见明显肿大、充血、粘连、坏死等病理变化。心、肝、脾、肺、肾、脑、垂体、视神经、甲状腺、胰腺、胸腺、胃、十二指肠、子宫、卵巢、睾丸、附睾、前列腺等脏器系数与对照组相比，无显著性差异。病理组织学检查以上各组织及腹主动脉均未发现有由于药物引起的病理形态学方面的改变，即无明显的毒性反应。

[试验例3]本发明药物治疗重症肌无力的临床疗效观察

一、一般资料：1999年-2001年北京回民医院中医科住院病人27例，门诊病人7例，共34例。34例中男性16例，女性18例；年龄在14岁以下8例，15-25岁3例，25-35岁9例，35-45岁3例，45-55岁3例，55-65岁8例；病程最长30年，最短者1个月。疗程以2-4个月居多。详见表1、表2。

表1患者性别年龄分布情况

表2患者病程(年)分布情况

二、诊断标准：参照《中药新药治疗重症肌无力的临床研究指导原则》诊断标准。

(1)有典型的横纹肌无力及易疲劳表现，休息后减轻或朝轻暮重。

(2)新斯的明试验阳性：肌电图检查重复神经电刺激动作电位呈衰减效应。

(3)血清抗乙酰胆碱抗体阳性。

三、临床分型：参照《中药新药治疗重症肌无力的临床研究指导原则》诊断标准。

(1)眼肌型：仅表现眼脸下垂，眼外肌运动麻痹、复视或眼球固定等症。

(2)延髓肌型：主要表现构音困难，进食呛咳，多讲话后声音降低，咀嚼乏力，仅能进食软食，喝水从鼻孔流出，面部表情尴尬，吹气漏风，闭嘴不紧。严重者完全无力咀嚼和吞咽，吐痰不出，甚则呼吸道阻塞而危及生命。

(3)脊髓肌型：仅表现为两上肢或下肢肌无力，多数在四肢带肌受累后逐渐发展成全身肌无力。

(4)全身肌无力：可以是急性起病，数月内同时出现眼肌、面肌、延髓肌、颈肌及四肢肌肉无力，也可由眼肌型、延髓肌型等逐步发展而来。

临床分型结果：本组34型，眼肌型17例(50％)，延髓型3例(8.82％)髓型3例(8.82％)，全身型11例(32.35％)。

四、辨证分型：

(1)脾气虚型：眼脸下垂，气短乏力；四肢沉重，纳少，大便溏薄；舌质淡，舌体胖嫩，舌苔薄白或白腻；脉细弱或细滑。

(2)脾肾阳虚：四肢倦怠乏力，不耐疲劳；重则吞咽困难，饮水发呛；腰膝酸软；畏寒肢冷；舌质淡暗，舌体胖，苔薄白，脉沉细弦。

(3)肝肾精亏：四肢酸软无力；双目凝视；重则吞咽困难，饮水发呛；心烦少，目涩口干，面部烘热；舌质红，苔少，脉细弦数。

辨证分型结果：本组34型，脾气虚弱21例(61.76％)，脾肾阳虚7例(26.47％)，肝肾精亏4例(11.76％)，

五、治疗方法：

使用本发明实施例1所制备的颗粒剂进行治疗。成人每次服5g，每日3次；两个月为一个疗程，根据病情轻重程度不同，治疗1-6个疗程不等。

六、疗效评定标准

参照《中药新药治疗重症肌无力的临床研究指导原则》

(1)临床痊愈：临床症状和体征全部消失，恢复正常学习和工作，三个月无复发。

(2)显效：临床症状和体征大部分消失，恢复部分工作或轻工作。

(3)有效：临床症状和体片有改善，一般生活可自理，但不能恢复工作。

(4)无效：临床症状和体征无改善。

七、观察结果

(1)总疗效：本组34例，临床治愈8例(23.53％)，显效例8例(23.53％)，有效11例(32.35％)，无效7例(20.59％)。总有效率为79.41％。

表3疗效分析表

(2)辨证分型与疗效：脾气虚弱型总有效率较高为85.71％，脾肾两虚型次之为77.78％，肝肾精亏较差为50％。详见下表。

表4辨证分型疗效分析表

(3)临床分型与疗效：眼肌型17例，治愈8例，显效4例，有效5例，无效0例，治愈率47.05％，显效率75.29％，总有效率为100％；延髓型及全身型肌无力有效率为60％以上；脊髓型有效率为33％。详见表5。

表5临床分型疗效表

观察结论：通过临床观察，本发明药物治疗该病的总显效率为47.06％，总有效率79.41％。特别是对于眼肌型重症肌无力，有效率为100％，在临床应用过程中没有发现不良反应，仅有个别患者出现大便溏泄的现象，加用健脾类中药症状即可改善。说明本发明药物治疗重症肌无力有较为肯定的疗效，而且临床用药安全。

Claims (10)

1.一种治疗重症肌无力的药物组合物，包括以下重量份的原料药制成：何首乌2-6份、龟板2-6份、人参1.5-6份、红景天2-8份、郁金2-6份、白术2-5份和远志1-3份。

2.按照权利要求1的药物组合物，其特征是各原料药的重量份是：何首乌4份、龟板4份、人参3份、红景天4份、郁金3份、白术3份和远志1份。

3.按照权利要求1的药物组合物，其特征是还含有以下重量份的原料药：山茱萸2-5份、黄柏1-3份和陈皮1-3份。

4.按照权利要求3的药物组合物，其特征是各原料药的重量份是：何首乌4份、龟板4份、人参3份、红景天4份、郁金3份、白术3份、远志1份、山茱萸3份、黄柏1份和陈皮2份。

5.按照权利要求1的药物组合物，其特征是还含有以下重量份的原料药：蛤蟆油1-4份，紫河车、羊胎素或鹿胎1-4份。

6.按照权利要求1的药物组合物，其特征是所述的何首乌是制何首乌；所述的白术是生白术或炒白术；所述的人参是生晒参。

7.按照权利要求1的药物组合物，其特征是所述的人参用刺五加或西洋参代替。

8.按照权利要求1的药物组合物，其特征是按照中药制剂常规方法制备成颗粒剂、丸剂、胶囊剂、片剂、散剂、栓剂或口服液。

9.一种制备权利要求1的药物组合物的方法，步骤如下：

1)按以下重量份称取各原料药：

何首乌2-6份、龟板2-6份、人参1.5-6份、红景天2-8份、郁金2-6份、白术2-5份和远志1-3份；

2)将人参、何首乌和红景天用60％乙醇加热回流提取三次，滤取醇提液，减压回收得浸膏1备用；

3)白术和郁金加水5倍，水蒸气蒸馏法提取挥发油，收取挥发油，用β-环糊精包合，得干包结物备用；药渣与远志合煎二次，滤过，减压浓缩加乙醇沉淀，放置过液，滤取上清液，减压回收得浸膏2备用；

4)龟板用水提取三次，将提取液减压浓缩，离心，上清液减压浓缩得浸膏3备用；

5)将以上3种浸膏和干包结物合并，干燥，粉碎，即得。

10.权利要求1-8的任一项药物组合物在制备治疗重症肌无力药物中的用途。

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