CN100400062C - 一种用于治疗肝炎的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种中药药物组合物,该组合物主要由青叶胆、栀子、金果榄、黄柏四味药材组成,将该组合物通过适宜的药物制剂技术,添加适宜的药剂学可接受的辅料,可制成相应的药物剂型。本发明用于治疗肝炎,药效学试验表明,由该中药组合物制备的中药产品能有效抑制毒物D-氨基半乳糖对肝脏的作用,显著降低血清中ALT及AST含量。
Description
技术领域
本发明涉及一种中药药物组合物及其制备方法,具体涉及主要由青叶胆、栀子、金果榄、黄柏制成的药物组合物及其制备方法,该组合物用于肝炎治疗。
背景技术
肝炎属于中医“肝瘟”、“瘟黄”范畴。其多因温热疫毒侵犯人体肝、胆、脾、胃,致中焦壅滞,升降失司;肝气疏泄失常,气机不利,不通则痛,故见胁痛、胁胀;肝木克伐脾土,脾胃运化功能失常,故见纳差、厌油、乏力;温热内蕴,胆汁不循常道,外溢肌肤而目黄、身黄、溲黄。因此,本方以清热凉血,解毒利湿为根本大法,针对湿热疫毒以祛邪外出为目的。
肝炎为常见疾病,肝炎患者一般表现为全身乏力、厌食厌油、恶心呕吐、黄疸黑斑等,对身体健康赞成严重影响,肝炎具有传染性,发病率相当高,因此,对新药需求较大。本发明人经多次的筛选、配方和试验,发现主要由青叶胆、栀子、金果榄和黄柏制成药物对肝炎有很好的疗效。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型的用于肝炎治疗的药物组合物,该组合物主要由青叶胆、栀子、金果榄、黄柏共四味中药成分组合而成,在其基础上,还可根据需要做适当的药味加减。各处方药味组成按药材重量比例为:青叶胆1~5重量份、栀子1~2.5重量份、金果榄1~5重量份、黄柏1~2.5重量份。该药物组合物的制剂形式包括胶囊剂、片剂、颗粒剂、丸剂、散剂、合剂、糖浆剂、冻干粉针或注射液。
本发明的另一目的是提供上述药物组合物的制备方法。
本发明的目的是由下述制备方法实现的:
将上述重量份的青叶胆、栀子、金果榄、黄柏直接粉碎制得药粉;或也可进行提取制得提取药液。提取溶剂选用水或乙醇,提取方法包括回流法、渗漉法、冷浸法等,提取次数为1~3次,每次提取时间为0.5~3小时,提取溶剂用量为5~20倍,乙醇浓度为50%~95%。提取药液中主要成分齐墩果酸、栀子甙、盐酸小檗碱含量相对于原药材中含量,其提取转移率在45%以上。该提取液还可通过大孔树脂吸附除杂,以进一步富集有效成分,大孔吸附树脂可选用D101、AB-8、S8、X-5、NKA等型号。
上述经提取分离纯化制得的提取药液可有过滤、回收溶剂、浓缩、干燥等操作,干燥品可有粉碎、过筛等操作,制得药粉。
上述制备方法所得的药粉或提取药液,可根据各药物剂型成型工艺要求,添加药剂学可接受的辅料,可制成相应的胶囊剂、片剂、颗粒剂、冻干粉针、丸剂、散剂等各种固体剂型或口服液、注射液、合剂、糖浆剂等各种液体剂型。
本发明还可由下述方案完成:
1、将药材金果榄直接粉碎制得药粉;
2、将药材青叶胆、栀子、黄柏用50%~95%的乙醇或水提取1~3次,每次提取时间为0.5~3小时,得到提取药液;然后,取药液过滤、回收溶剂、浓缩、干燥得到干品;再经粉碎、过筛得药粉;
3、将1步骤和2步骤的药粉混合,加入适量药用辅料制成制剂。
步骤3得到的制剂可以是固体口服制剂如胶囊、片剂、颗粒剂等。
本发明所说的辅料,根据不同的剂型可选用相应的常规药用辅料,如片剂可用填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等,注射剂可用赋形剂、稀释剂、溶剂等;制成制剂也可按相应的制剂常规制备技术完成。
本发明的中药药物组合物制成的提取物与中药产品用于肝炎的治疗,这里所说的肝炎包括甲肝、乙肝、丙肝,主要是用于慢性乙肝的治疗。处方清热凉血、解毒利湿,泻火除蒸,善于治疗以阳黄为主的肝炎。药效学试验表明,由该中药组合物制备的中药产品能有效抑制毒物D-氨基半乳糖对肝脏的作用,显著降低血清中谷丙转氨酶(ALT)及谷草转氨酶(AST)含量。
本发明的中药药物组合物可将药材直接粉碎、过筛制成散剂服用。但服用剂量较大,日服生药材剂量在10g以上,为减小服用剂量,一般需对药材进行部分或全部提取,提取所得药液视提取固形物(干浸膏)的量多少情况,再选择是否经大孔树脂吸附洗脱工艺进行除杂。药材通过提取分离纯化制得的药料,根据不同的中药剂型要求,添加药剂学可接受的辅料,以合理可行的工艺制备出最终成品。
本发明人从工艺、质量及毒理、药效等方面对本发明的中药药物组合物做了研究。
工艺研究:
将青叶胆、栀子、黄柏三昧药材进行了乙醇回流提取,并优选了如下四种提取工艺方案:方案I、方案II、方案III、方案IV,其中提取工艺方案见表1。
表1 提取工艺方案表
提取方法:按表1的方案,青叶胆、栀子、黄柏三味药材加入乙醇,加热回流提取,所优选的四种方案制得的提取物,其主要活性成分的提取转移率均较高,如齐墩果酸>80%、栀子甙>50%、盐酸小檗碱>50%,干浸膏收率在10%~20%之间。
当然,除以上优选方案所述的条件外,提取溶剂还可选用水,提取方法也可在回流法、渗漉法、冷浸法等方法中选择,提取次数可选择1~3次,每次提取时间可选择0.5~3小时,提取溶剂用量为5~20倍,乙醇浓度可选择50%~95%。只是其它方案制得的提取物中其主要成分齐墩果酸、栀子甙、盐酸小檗碱较优选方案低或者大生产适应性差。
另外,将金果榄药材直接打粉入药。金果榄为防已科青牛胆或金果榄的干燥块根,将其打粉入药出于以下三点原因:其一,金果榄药材富含淀粉,粉性重,易打粉过筛(可过150目以上),不易吸潮,与浸膏粉混合可大大改善药粉的吸湿性能,替代辅料加入作填充剂或稀释剂,可少用或不用其它辅料;其二,金果榄个大质沉,提取前必须较长时间浸泡,主要成分在提取时难以提取完全,且水煎煮后提取液有较多胶状沉淀物难以滤过;其三,金果榄在原处方本为细粉散剂入药。
肝炎的药效试验:
将青叶胆等三味药材按方案IV提取制得干浸膏粉,并与金果榄细粉按1.45∶1.0比例混合均匀,作为药效学研究样品。药效学具体研究如下:
材料阳性对照药选用联苯双酯滴丸,D-氨基半乳糖作为肝损伤造模剂。
方法①分组和配药
取18-22g健康小鼠60只,雌雄各半,随机分为6组,分别为样品高、中和低剂量组(在预试的基础上,设定剂量分别为2400、2000和1500mg/kg,分别为临床剂量的53倍、44倍和33倍,混悬剂为1%羧甲基纤维素钠,配制浓度分别为120、100和75mg/ml,给药容量为0.2ml/10g体重),阳性药对照组(联苯双酯滴丸,根据文献报道(工业卫生与职业病,2003,29(3):157~159)设定剂量为200mg/kg,溶剂为蒸馏水,在超声波清洗器中配制,配制浓度为10mg/ml,给药容量为0.2ml/10g体重),模型对照组(染毒不给药)和正常组。
②给药、造模和测量指标
灌胃给药1周,于末次给药1hr后,除正常组外,其余各组均i.p D-氨基半乳糖800mg/kg(溶剂为生理盐水,配制浓度为80mg/ml,给药容量为0.1ml/10g体重),禁食,不禁水,24hr后摘眼球取血,分离血清作ALT和AST检验。采血后立即处死动物,取肝脏用10%福尔马林固定,常规取材切片,作病理切片观察。
③ALT测定方法
实验参数波长:340nm;温度:25℃;比色杯光径:1cm
方法:照丙氨酸氨基转移酶试剂盒说明书方法,自丙氨酸氨基转移酶试剂盒的检测试剂中,取一定量R2检测试剂(参看R1瓶签)复溶1瓶R1,溶解后即为工作液。工作液预先保温至测试温度。
混合均匀,在反应温度保温1分钟,读取初始吸光度,同时开始记时,在精确1,2,3分钟时,分别读取吸光度,确定每分钟平均吸光度变化(ΔA/分)。
计算ALT(U/L)=(ΔA样品/分-ΔA空白/分)×F
F=1746
④AST测定方法
方法:同ALT测定方法,照天门冬氨酸氨基转移酶试剂盒说明书操作,测定并计算。
结果:
见下表2,数据显示,模型组ALT和AST显著高于对照组(P<0.001),说明用D-氨基半乳糖造模是成功的。而样品高、中、低剂量组显著低于模型组(P<0.05或P<0.001),与阳性药接近,并存在量效关系,说明选送药效学研究样品能有效地抑制毒物对肝细胞的作用,显著降低血清中ALT及AST含量。
表2 样品对小鼠急性肝损伤肝功能的影响(X±SD,n=10)
模型组与对照组比较,###:P<0.001。
样品组、联苯双酯组与模型组比较,*:P<0.05;***:P<0.001。
注:统计分析用t-检验。
具体实施方式
以下结合具体实施例,对本发明作进一步说明。
限于本发明处方为苦寒之品,故制剂宜选择能掩味或矫味的剂型,如硬胶囊剂、软胶囊剂、片剂、注射剂、散剂等。
实施例1:制备成硬胶囊剂
配方
青叶胆800g 栀子400g
金果榄200g 黄柏400g
制法将金果榄粉碎成细粉,备用。另取青叶胆等三味药材,加8倍量80%乙醇,加热回流提取2次,每次1.5小时。滤过,合并滤液,回收乙醇,药液减压浓缩成稠膏,干燥、粉碎制成干浸膏粉。将以上干浸膏粉与金果榄细粉混匀,装入胶囊,制成1000粒,即得。
实施例2:制备成软胶囊剂
配方
青叶胆600g 栀子300g
金果榄400g 黄柏300g
制法以上四味药材,加8倍量80%乙醇,加热回流提取2次,每次1.5小时。滤过,合并滤液,回收乙醇,药液减压浓缩成稠膏,干燥、粉碎制成干浸膏粉。取18g白蜂蜡加入342g大豆油中,熔融,搅匀,再与干浸膏粉混合,过胶体磨研匀,制成混悬液。上软胶囊机压制成1000粒,即得。
实施例3:制备成片剂
配方
青叶胆800g 栀子400g
金果榄200g 黄柏400g
制法将金果榄粉碎成细粉,备用。青叶胆、黄柏两味药材,加8倍量80%乙醇,加热回流提取2次,每次1.5小时。滤过,合并滤液,回收乙醇,得提取药液A。栀子加10倍量水煎煮提取2次,每次1.5小时,滤过,合并,得提取液B。将A、B药液合并,用D-101大孔树脂吸附,2倍量树脂床体积水洗,用2.5倍树脂床体积的70%乙醇洗脱,洗脱速度为每小时2~4倍树脂床体积,收集洗脱液,回收乙醇,减压浓缩成稠膏,与金果榄药材细粉混匀,制成颗粒,60℃以下干燥,加入适量硬脂酸镁,10mm冲模压片,包糖衣或薄膜衣,制成1000片,即得。
实施例4:制备成散剂
配方
青叶胆250g 栀子250g
金果榄250g 黄柏250g
制法以上四味药材粉碎成细粉,混匀,制成1000g,分装成100袋,每袋10g,即得。
实施例5:制备成注射剂
配方
青叶胆800g 栀子400g
金果榄400g 黄柏400g
制法:以上四味药材粉碎成粗粉,混匀。用适量70%乙醇使药材粗粉润湿,装入渗漉筒,加70%乙醇排气,关闭开关,加70%乙醇使液面高出药材粗粉高度约1/3,浸泡72小时,开启出口,使提取液缓缓流出,保持适宜流速,期间不断添加新鲜溶媒,保持液面高度,乙醇总用量为32L,得乙醇渗漉液。将渗漉液回收乙醇,浓缩至约200ml,用D-101大孔树脂吸附,70%乙醇洗脱,收集洗脱液,回收乙醇,浓缩,浓缩液加注射用水至1000ml,搅匀,静置冷藏24小时。再将以上药液通过管式离心机以5万rpm速度高速离心,澄清药液用20%NaOH调PH6.8~7.0。在澄清药液中加入0.2%活性炭,煮沸30min,放冷、抽滤,滤液中加亚硫酸氢钠,溶解,以注射用水调整体积至1000ml,以G4垂熔漏斗抽滤。于10万级洁净区灌装,每支2ml,双火焰封口。100℃煮沸灭菌30min,剔漏、灯检,包装,即得。
Claims (5)
1.一种治疗肝炎的药物组合物,其特征在于:该药物组合物主要由以下重量配比的原料制成:青叶胆1~5份、栀子1~2.5份、金果榄1~5份、黄柏1~2.5份。
2.一种制备权利要求1所述的药物组合物的方法,其特征在于:该方法包含如下过程:
a将药材青叶胆、栀子、金果榄和黄柏直接粉碎制得药粉;或用50%~95%的乙醇或水提取1~3次,每次提取时间为0.5~3小时,得到提取药液;然后,
b提取药液过滤、回收溶剂、浓缩、干燥得到干品;再经粉碎、过筛得药粉;
c将药粉加入适量的药用辅料制成制剂。
3.如权利要求2所述的方法,其特征在于:a步骤的提取药液还进一步用大孔树脂分离纯化,除去杂质。
4.一种制备权利要求1所述的药物组合物的方法,其特征在于:该方法包含如下过程:
a将药材金果榄直接粉碎制得药粉;
b将药材青叶胆、栀子、黄柏用50%~95%的乙醇或水提取1~3次,每次提取时间为0.5~3小时,得到提取药液;然后,提取药液过滤、回收溶剂、浓缩、干燥得到干品;再经粉碎、过筛得药粉;
c将a步骤和b步骤的药粉混合,加入适量药用辅料制成制剂。
5.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于:该药物组合物的制剂形式包括胶囊剂、片剂、颗粒剂、丸剂、散剂、合剂、糖浆剂、冻干粉针或注射液。
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