CN100391432C - 含有阿达帕林和至少一种去色素剂的皮肤去色素组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种皮肤去色素组合物,它含有在生理学上可接受介质中的阿达帕林和至少一种去色素剂,还涉及它的药学和化妆用途。

Description

含有阿达帕林和至少一种去色素剂的皮肤去色素组合物
本发明涉及一种用于皮肤的去色素组合物,该组合物含有在生理学上可接受介质中的阿达帕林(adapalene)(6-[3-(l-金刚烷基(adamantyl))-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸(naphthanoic acid))和至少一种去色素剂,本发明还涉及它的药学或化妆用途。本发明的组合物还可以含有防晒剂。
A.M.Kligman在US 3856934中描述了一种含有氢醌、视黄酸和皮质甾类的去色素组合物。这类组合可使皮肤达到良好的去色素作用,但也会产生许多不良的作用,例如刺激作用和瘙痒感。
人们知道视黄酸(维甲酸)自身具有皮肤去色素活性(Guevara I.A.和Pandya A.G.Int.《J.Dermatol.》40,210-215(2001)),而阿达帕林则不同,如下面实施例6所表明的,它不具有任何的皮肤去色素活性。尤其由于它缺乏去色素活性,所以在含有或没有含有防晒剂的去色素组合物中,没有任何东西值得本技术领域的技术人员将阿达帕林与去色素剂结合起来。
但是,本申请人却意外地发现了,阿达帕林与去色素剂结合所达到的去色素反应有可能比只是使用去色素剂所达到的要快得多。
因此,本发明涉及一种用于皮肤的去色素组合物,该组合物含有在生理学上可接受介质中的阿达帕林和至少一种去色素剂。
措辞“生理学上可接受的介质”应理解是与皮肤、粘膜和/或体表生长(superficialbody growth)相容的介质。
措辞“去色素剂”应理解是具有皮肤去色素活性的任何活性剂。这种活性有可能减少皮肤已经存在的色素沉着,还可以预防在自然色素沉着上有任何附加的色素沉着。
作为非限制性的去色素剂实例,可以提到苯酚衍生物,例如氢醌、氢醌单乙醚、氢醌单苯甲醚或4-羟基茴香醚;曲酸及其衍生物;壬二酸及其衍生物;亚油酸;间苯二酚及其衍生物;鞣花酸;羟基酸,例如甘醇酸;抗坏血酸及其衍生物,特别地抗坏血酸葡糖苷;过氧化锌;氯化汞,熊果苷及其衍生物,例如在申请EP-895779和EP-524109中描述的那些熊果苷及其衍生物;氨基酚衍生物,例如在申请WO99/10318和WO 99/32077中描述的那些氨基酚衍生物,特别是N-胆甾烯氧基-羰基-对-氨基酚和N-乙氧基羰基-对-氨基酚;亚氨基酚衍生物,特别地在申请WO 99/22707中描述的那些亚氨基酚衍生物;L-2-氧代噻唑烷-4-甲酸或丙磺司坦(procysteine)以及其盐和酯;植物提取物,特别地甘草、桑和黄芩的提取物。
特别地,该用于皮肤的去色素组合物可以含有苯酚衍生物,特别地氢醌或4-羟基茴香醚作为去色素剂。
本发明还涉及一种用于皮肤的去色素组合物,该组合物含有在生理学上可接受介质中的阿达帕林、至少一种去色素剂和至少一种防晒剂。
为了给出数量级,本发明的组合物有利地含有以该组合物总重量计0.0001-20重量%阿达帕林,和以该组合物总重量计0.0001-20重量%去色剂,优选地,分别地是以该组合物总重量计0.001-10重量%阿达帕林,和以该组合物总重量计0.025-10重量%去色剂。
该组合物还可以含有至少一种防晒剂,其优选浓度是以该组合物总重量计0.001-30.00重量%。
在这些防晒剂中,作为非限制性的实例,可以提到物理防晒剂,例如二氧化钛、氧化锌,以及化学防晒剂,例如氰双苯丙烯酸辛酯、甲氧基肉桂酸乙基己酯、水杨酸辛酯、丁基甲氧基二苯甲酰甲烷(Avobenzone)、羟苯并噁唑、依莰舒(ecamsule)或三唑甲酚三硅氧烷或其混合物。加入的每种防晒剂浓度可以是以该组合物总重量计0.001-20重量%。
本发明的组合物还可以含有在化妆或药物领域中通常使用的任何添加剂,例如多价螯合剂、抗氧化剂、防腐剂、填料、电解质、湿润剂、着色剂、通常的无机或有机碱或酸、香料、精油、化妆活性剂、保湿剂、维生素、必需脂肪酸、神经鞘脂类、自行变黑化合物、润肤剂和护肤剂,例如尿囊素。当然,本技术领域的技术人员应该仔细选择这种或这些任选的附加化合物和/或它们的量,以便本发明组合物的有利性能没有或基本没有受到损害。
该组合物中存在的这些添加剂的量可以是以该组合物总重量计0.001-20重量%。
可以提及下述的多价螯合剂实例:乙二胺四乙酸(EDTA)及其衍生物或其盐,二羟基乙基甘氨酸、柠檬酸和酒石酸。
可以提及下述的防腐剂实例:苯扎氯铵、苯氧基乙醇、苯甲醇、二偶氮利定脲和对羟基苯甲酸酯。
可以提及下述的湿润剂实例:甘油和山梨糖醇。
本发明的主题还是如上所述的本发明组合物作为药品。
本发明还涉及如上所述的本发明组合物在药物或化妆领域中的用途。
本发明的组合物特别适合于治疗和预防过度色素沉着病,例如黑斑病、黄褐斑、痣、老年痣、白斑、雀斑、因摩擦而发生的发炎后过度色素沉着、烧伤、疤痕、皮肤病、接触性过敏症;痣,有遗传决定论(determinism)的过度色素沉着、新陈代谢或药物源的过度色素沉着、黑素瘤或任何其它过度色素沉着损害。
还发现本发明的组合物在化妆品领域中的应用,特别在防止太阳有害作用,预防和/或防止光诱发或随年龄增长的(chronologic)皮肤和体表生长老化的应用。
本发明还涉及一种美化皮肤和/或改善皮肤表面外观的非治疗化妆处理方法,其特征在于将含有阿达帕林和至少一种去色素剂的组合物涂敷到皮肤和/或其体表生长上。
下面配方实施例有可能说明本发明的组合物,而不限制其保护范围。还描述了说明本发明各种组合物去色素活性的实施例。
在下面组合物(实施例1-5)中,各种组分的比例是以该组合物的总重量计以重量百分数表示的。
实施例1
  阿达帕林   0.1
  4-羟基茴香醚   4
  Steareth-2   3
  Steareth-21   2
  辛酸-癸酸甘油三酸酯   4
  异十六烷   5
  棕榈醇(cetearyl)   1
  硬脂酸   1.5
  亚硫酸钠   0.2
  丙二醇   8
  甘油   2
  苯氧基乙醇   1
  柠檬酸(适量,pH5.5-6.0)   /
  纯净水   适量至100
这种组合物应该每天涂两次,直到处理的痣达到完全去色素。
实施例2
  阿达帕林   0.1
  氢醌   2
  丙烯酸聚合物   0.1
  对羟基苯甲酸甲酯   0.18
  对羟基苯甲酸丙酯   0.02
  鲸蜡醇   1
  硬脂酸   0.8
  辛酸-癸酸甘油三酸酯   1.5
  环二甲基硅酮   1
  无机油   2
  丙二醇   5
  甘油   2
  三乙醇胺   5
  柠檬酸(适量,pH5.5-6.0)   /
  纯净水   适量至100
这种组合物应该每天涂一次,直到处理的黑斑病达到完全去色素。
实施例3
  阿达帕林   0.10
  氢醌   4.00
  硅酸镁和硅酸铝   3.00
  丁基化羟基甲苯   0.04
  对羟基苯甲酸甲酯   0.18
  对羟基苯甲酸丙酯   0.02
  鲸蜡醇   4.00
  硬脂酸   3.00
  硬脂醇   4.00
  硬脂酸甘油酯/PEG-100硬脂酸酯   3.50
  甲基葡萄糖甙十环氧乙烷(methyl Gluceth-10)   5.00
  甘油   4.00
  柠檬酸   0.05
  偏亚硫酸钠   0.20
  纯净水   适量至100
这种组合物应该每天涂两次,直到处理的黑斑病达到完全去色素。
实施例4
  阿达帕林   0.10
  氢醌   4.00
  硅酸镁和硅酸铝   3.00
  丁基化羟基甲苯   0.04
  对羟基苯甲酸甲酯   0.18
  对羟基苯甲酸丙酯   0.02
  鲸蜡醇   4.00
  硬脂酸   3.00
  硬脂醇   4.00
  硬脂酸甘油酯/PEG-100硬脂酸酯   3.50
  丁基甲氧基二苯甲酰甲烷(avobenzone)   2.00
  二氧化钛   2.00
  甲基葡萄糖甙十环氧乙烷   5.00
  甘油   4.00
  柠檬酸   0.05
  偏亚硫酸钠   0.20
  纯净水   适量至100
这种组合物应该每天涂两次,直到处理的黑斑病达到完全去色素。
实施例5
  阿达帕林   0.10
  氢醌   4.00
  硅酸镁和硅酸铝   3.00
  丁基化羟基甲苯   0.04
  对羟基苯甲酸甲酯   0.18
  对羟基苯甲酸丙酯   0.02
  鲸蜡醇   4.00
  硬脂酸   3.00
  硬脂醇   4.00
  硬脂酸甘油酯/PEG-100硬脂酸酯   3.50
  甲氧基肉桂酸乙基己酯   2.00
  甲基葡萄糖甙十环氧乙烷   5.00
  甘油   4.00
  柠檬酸   0.05
  偏亚硫酸钠   0.20
  依莰舒   3.00
  纯净水   适量至100
这种组合物应该每天涂一次,直到处理的黄褐斑达到完全去色素。
实施例6-阿达帕林与去色素剂组合的去色素活性测定
用SKHHR2小鼠尾评价了单一3%氢醌、0.1%阿达帕林或它们的组合在8个星期里的去色素活性和/或抗着色活性,这种小鼠接受了紫外光B辐照或没有接受辐照。自然地使SKHHR2小鼠尾产生色素沉着,并且在重复的UVB辐照作用下增强了这种色素沉着。在把试验产品涂敷到未辐照动物的尾上后,测量了对自然色素沉着的去色素活性。
通过抑制诱发UV-诱发的色素沉着测量抗-色素活性:把试验产品涂敷到用UVB辐照的动物尾上。
每星期5天处理了8个星期。以延缓方式往尾上涂敷20μl稀释在丙酮中的试验产品:早晨为氢醌,4小时后为阿达帕林。在这些辐照的时间里,在辐照后都进行了处理。
在8个星期内,每星期都以剂量90mJ/cm2 UVB辐照这些动物3次(星期一、星期三、星期五)。
用不同的临床观察结果进行了评价:辐照前每星期一次,根据等级0-4记分评价这种色素沉着。分的分配如下:
0:自然色素沉着
去色素沉着等级:记分-1至-4
-1:轻微去色素沉着
-2:中等去色素沉着
-3:显著去色素沉着
-4:完全去色素沉着
色素沉着等级:记分1至4
1:轻微色素沉着
2:中等色素沉着
3:显著色素沉着
4:强色素沉着
图1和2列出这些结果。
图1表示有或没有紫外光B辐照(直到处理8星期)时,小鼠皮肤色素沉着记分随着处理时间变化的动力学,(◆)UVB+丙酮;(
Figure C0382124400111
)UVB+阿达帕林;(
Figure C0382124400112
)UVB+氢醌;(●)UVB+氢醌+阿达帕林;(□)非辐照的皮肤+丙酮;(Δ)非辐照的皮肤+阿达帕林;(○)非辐照的皮肤氢醌;(
Figure C0382124400113
)非辐照的皮肤+氢醌+阿达帕林。
图2表示有或没有紫外光B辐照时,用(□)丙酮、(
Figure C0382124400114
)氢醌、(■)阿达帕林、()阿达帕林+氢醌研究(D57)后色素沉着分。
去色素活性:从处理的第6个星期(D43)起,3%单一氢醌在临床上能导致可见的去色素作用,在其研究结束时导致统计上显著的去色素作用。单一阿达帕林并不改变自然的色素沉着。阿达帕林与氢醌结合时,可增强其去色素活性。
抗-去色素活性:对于经辐照并结合处理的动物,氢醌在第6星期和在第7星期(D50)显示出抗去色素作用,而在研究结束时,这种抗去色素作用变得不显著。另一方面,从由UVB辐照引起的色素沉着出现到这种研究结束,阿达帕林+氢醌结合可抑制其色素沉着,其差异在统计上是显著的(**,p<0.01)。
结论
应指出,SKH:HR2小鼠尾进行局部处理8星期后,氢醌+阿达帕林结合具有高的抗去色素活性,并且从由UVB辐照引起色素沉着出现到这种研究结束,阿达帕林+氢醌结合显著抑制其色素沉着。氢醌+阿达帕林结合作为去色素剂相对于单一氢醌有非常显著的优点。

Claims (10)

1.在生理学上可接受赋形剂中的用于皮肤的去色素组合物,它含有阿达帕林和至少一种去色素剂,乙醇酸和壬二酸除外。
2.根据权利要求1所述的组合物,其特征在于去色素剂是苯酚衍生物,其选自氢醌、氢醌单乙醚、氢醌单苯甲醚和4-羟基茴香醚。
3.根据权利要求1和2中任一权利要求所述的组合物,其特征在于去色素剂是氢醌或4-羟基茴香醚。
4.根据权利要求1和2中任一权利要求所述的组合物,其特征在于它还含有至少一种防晒剂。
5.根据权利要求1和2中任一权利要求所述的组合物,其特征在于它还含有至少一种化妆或药物的添加剂。
6.根据权利要求1和2中任一权利要求所述的组合物,其为药物。
7.含有在生理学上可接受赋形剂中的阿达帕林和至少一种去色素剂的用于皮肤的去色素组合物在生产药物制剂中的用途,这种药物制剂打算用于预防或治疗过度色素沉着病,所述病选自黑斑病、黄褐斑、着色斑、白斑、雀斑、因摩擦而发生的发炎后过度色素沉着、烧伤、疤痕、皮肤病、接触性过敏症;痣,遗传决定的过度色素沉着、新陈代谢或药物源的过度色素沉着、黑素瘤或任何其它过度色素沉着损害。
8.根据权利要求7所述的在生产打算用于预防或治疗黑斑病的药物制剂中的用途。
9.含有在生理学上可接受赋形剂中的阿达帕林和至少一种去色素剂的皮肤去色素组合物的化妆用途,用于防止太阳的有害作用,预防和/或防止光诱发或随年龄增长的皮肤和体表生长物老化的应用。
10.一种美化皮肤和/或改善皮肤表面外观的非治疗化妆处理方法,其特征在于将含有阿达帕林和至少一种去色素剂的组合物涂敷到皮肤和/或其体表生长物上。
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