CN100389777C - 中分子量硫酸软骨素注射剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种中分子量硫酸软骨素的注射剂及其制备方法。本发明的中分子量硫酸软骨素注射剂中包括平均分子量在10,000-30,000道尔顿范围内的中分子量硫酸软骨素和/或其盐类,还可以另外加入药用附加剂,所含的中分子量硫酸软骨素是采用超滤技术和纳滤技术制得的。相对于普通的硫酸软骨素注射剂,本发明的硫酸软骨素注射剂分子量比国家标准的硫酸软骨素注射剂的分子量要小,因而具有更好的药理活性,而且纯度高,能适应安全用药的需要。
Description
技术领域
本发明涉及一种中分子量硫酸软骨素注射剂及其制备方法,具体地讲,本发明涉及一种分子量在10,000-30,000道尔顿之间的中分子量硫酸软骨素注射剂及其制备方法。
背景技术
硫酸软骨素是一种以猪、牛、羊等动物的软骨组织和鲨鱼等水产品的软骨为原材料,利用生化提取工艺技术制得的大分子的酸性粘多糖类。硫酸软骨素的钠盐、钾盐、钙盐、锌盐等广泛应用于医药、保健产品、食品、化妆品、宠物饲料等,例如硫酸软骨素可以作为降血脂药,用于临床治疗高血脂症,而硫酸软骨素A钠注射液则具有降低血脂、抗动脉粥样斑块形成、抗凝以及降低机体耗氧量的作用,可以用于治疗动脉粥样硬化疾病、心绞痛、高血脂症等。硫酸软骨素具有多种生理功能,在维持组织和免疫机能上起着重要作用,可以用于防治冠心病、治疗偏头痛等神经性疼痛、改善老年性关节功能退化等。
现在市售的硫酸软骨素药品主要有:口服固体剂型(片剂、胶囊剂)、注射剂、滴眼剂等药品。所有药品采用的原料药,均为分子量波动范围较大的硫酸软骨素A与硫酸软骨素C的水溶性聚合体,或者为硫酸软骨素A、硫酸软骨素C的钠盐。
硫酸软骨素产品通常是以一种平均分子量约40,000-50,000道尔顿的水溶性聚合物形式存在,其中,硫酸以醚键连接在重复结合起来的二糖上。硫酸软骨素产品通常为硫酸软骨素A和硫酸软骨素C这两种主要构型的混合物。
硫酸软骨素的生产方法主要有三种:酸降解、碱降解、酶解法,以其钠盐较为常见,还可根据需要,生产硫酸软骨素钾盐、钙盐或锌盐,如CN 99112553.3和CN 99112554.1中公开了硫酸软骨素及其生产方法。不同工艺方法生产的硫酸软骨素分子量不同,一般在20,000-50,000道尔顿之间。普通硫酸软骨素药品存在分子量波动大、口服吸收差、生物利用度低、疗效不稳定等缺点。但迄今为止,对于硫酸软骨素药品的分子量范围,仍没有明确的国家药品标准要求。
药用硫酸软骨素原料的生产工艺和技术,通常必须得到国家药品行政管理部门的正式批准,所得到的硫酸软骨素药用注射原料的平均分子量在5000-50,000道尔顿之间,硫酸软骨素A的平均分子量为50,000道尔顿,硫酸软骨素C的平均分子量为25,000道尔顿。现有的硫酸软骨素A钠注射剂等药品仍然由分子量波动范围较大的硫酸软骨素原料药制备而得。
但实际上,硫酸软骨素的生物活性随分子量不同而各异,其药理活性与分子量有着密切的关系。美国专利US3,405,120中已经披露,当硫酸软骨素的平均分子量在2,000-6,000道尔顿时,其药理活性最强,对防治动脉粥样硬化、风湿性炎症和伤口愈合等具有更好的疗效,随着分子量的增加,其药理活性减弱。因此,中分子量的硫酸软骨素比普通分子量的硫酸软骨素具有更好的临床疗效。
现有技术已公开了多种制备分子量较低的硫酸软骨素的方法,例如美国专利US3,405,120中的酸水解法、日本特许70-04734和74-30817中的离子交换树脂法以及日本特许73-14078中的酶解法等。这些方法虽然均可以制备分子量较低的硫酸软骨素,但是其制备方法中没有进一步纯化分离的步骤,如US3,405,120中的酸分解混合物在没有进行分离的前提下就加入乙醇进行沉淀,因而所制得的产品纯度不高,不适合用于制备注射剂型的药品。
由于目前我国未有生产中分子量硫酸软骨素的工艺技术,而且国内外的中分子量的硫酸软骨素的分离纯化技术尚未过关,因此一直未有该药品的注射剂上市。目前,我国市场上出售的硫酸软骨素中没有分子量低于30,000道尔顿的产品。中分子量的硫酸软骨素比分子量不确定的普通硫酸软骨素的药理活性要好,而且更易吸收。因此,很有必要研制出一种制备中分子量的硫酸软骨素的方法,并将中分子量的硫酸软骨素制成适宜的药物剂型。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种中分子量硫酸软骨素注射剂。
在本发明的中分子量硫酸软骨素注射剂(或称注射液)中,所含的中分子量硫酸软骨素的平均分子量是10,000-30,000道尔顿,其可以选自于中分子量的硫酸软骨素A、硫酸软骨素A的钠盐、硫酸软骨素A的钾盐、硫酸软骨素A的钙盐、硫酸软骨素A的锌盐、硫酸软骨素A的铁盐、硫酸软骨素A的镁盐、硫酸软骨素A的铝盐、硫酸软骨素C、硫酸软骨素C的钠盐、硫酸软骨素C的钾盐、硫酸软骨素C的钙盐、硫酸软骨素C的锌盐、硫酸软骨素C的铁盐、硫酸软骨素C的镁盐和硫酸软骨素C中的一种或几种;这种注射剂为水针剂,并可以含有医药学上可接受的附加剂。
优选地,中分子量硫酸软骨素选自于中分子量的硫酸软骨素A、硫酸软骨素A的钠盐、硫酸软骨素A的钾盐、硫酸软骨素A的钙盐、硫酸软骨素C、硫酸软骨素C的钠盐、硫酸软骨素C的钾盐和硫酸软骨素C的钙盐中的一种或几种;更优选地,中分子量硫酸软骨素选自于中分子量的硫酸软骨素A、硫酸软骨素A的钠盐、硫酸软骨素C和硫酸软骨素C的钠盐中的一种或几种。
本发明的注射剂中,所加入的附加剂是选自于氯化钠、葡萄糖、果糖和乳糖中的一种或几种,也可以包含其它的药物辅料如抗氧剂、等渗调节剂、增溶剂、抑菌剂、局麻剂、缓冲剂,也可以根据需要,添加其他的附加剂,例如,配方中含有对血管有刺激的物质,可以加入局麻剂;含有易氧化的物质可以加入亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等抗氧剂;含有易酸败的物质可以加入苯甲醇、苯酚、硝酸苯汞等抑菌剂。
上述的中分子量硫酸软骨素注射剂可以包括中分子量的硫酸软骨素B等对发挥药效没有太大作用并且不会产生毒副作用的物质,但优选不含此类物质。
在上述的中分耳子量硫酸软骨素注射剂中,所采用的中分子量硫酸软骨素是用包括如下步骤的方法制备的:
(1)将普通分子量的硫酸软骨素进行酸水解;
(2)上述酸水解后的产物进行碱中和,调节至pH=8-11的碱性条件下,然后进行离心分离,除去杂蛋白的沉淀;
(3)将上述步骤(2)所得的上清液调pH至中性,然后进行超滤,截留除去平均分子量大于30,000道尔顿和小于10,000道尔顿的硫酸软骨素和分子量大于30,000道尔顿的杂质;
(4)步骤(3)所得的滤液进行纳滤浓缩,脱除无机盐和小分子杂质。
本发明另一个目的是提供一种制备中分子量硫酸软骨素注射剂的方法。
本发明制备中分子量硫酸软骨素注射剂的方法包括如下步骤:
(1)将普通分子量的硫酸软骨素进行酸水解;
(2)上述酸水解后的产物进行碱中和,调节至pH=8-11的碱性条件下,然后进行离心分离,除去杂蛋白的沉淀;
(3)将上述步骤(2)所得的上清液调pH至中性,然后采用超滤膜进行单级超滤或多级超滤,截留除去平均分子量大于30,000道尔顿和小于10,000道尔顿的硫酸软骨素以及大分子的杂质。
(4)将步骤(3)所得的滤液用纳滤膜进行纳滤浓缩,截留脱除无机盐和小分子杂质;
(5)将步骤(4)所得的浓缩液进行喷雾干燥或者加入乙醇进行结晶沉淀,得到中分子量硫酸软骨素;
(6)将步骤(5)中制得的中分子量硫酸软骨素溶于注射用水中,并加入注射用活性炭,加热保温,然后过滤脱碳,灌装、封口,即制得中分子量硫酸软骨素注射剂。
上述方法中,步骤(1)中的普通分子量的硫酸软骨素可以是市售的硫酸软骨素。如果采用的是市售的硫酸软骨素粗品,则可以直接进行酸水解。当然,也可以直接由动物软骨组织出发,先通过碱液提取、酶解等方法得到硫酸软骨素粗品,再进行酸水解。这样,在酸水解之前可以包括碱液提取和/或酶解等步骤,但这些步骤不是必需的。
上述步骤(1)中酸水解所使用的酸可以是选自于盐酸、硫酸、硝酸和草酸中的一种,而且最好选用浓度较高的酸,例如选用浓度为0.1-1N的酸。酸水解的作用是得到中分子量的硫酸软骨素。如果用市售硫酸软骨素粗品进行酸水解,则酸水解温度可以控制在40-90℃范围内,优选为60-80℃。水解时间一般可以控制在3-12小时内,优选为8-10小时。
实际上,步骤(1)除了采用酸水解法以外,还可以采用其他方法,例如离子交换树脂法、酶解法等。
上述步骤(2)中,先用碱性物质将步骤(1)酸水解产物的pH值调至弱酸性范围可以终止酸水解反应,所用的碱性物质可以是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠等,优选为碳酸氢钠、碳酸氢钠等弱碱;然后,继续调节至pH=8-11的碱性条件下,然后进行离心分离,除去杂蛋白的沉淀。离心分离时,优选使用连续流离心机进行杂蛋白的分离。与传统的滤布、马槽过滤法相比,这种分离方式的效果好、损耗低、生产效率高。
上述步骤(3)中,超滤的作用是除去中分子量硫酸软骨素中的大分子杂质,例如蛋白质、多糖等,并截留分子量不合要求的硫酸软骨素。所谓的超滤(简称UF)是指以压力为推动力,利用超滤膜的不同孔径对液体进行分离的物理筛分过程。超滤的截留分子量(CWCO)一般为6,000到500,000道尔顿。实际上,超滤和纳滤(NF)都属于膜分离技术,即利用分离膜对混合物中各组分的选择渗透作用性能的差异,以外界能量或化学位差为推动力对双组分或多组分混合的气体或液体进行分离、分级、提纯和富集的方法。超滤使用的滤膜能截留不同分子量大小的杂质,截留的平均分子量范围在3,000-50,000道尔顿左右。由于中分子量硫酸软骨素的分子量范围是10,000-30,000道尔顿,因此,选用适当的超滤膜截留除去平均分子量大于30,000道尔顿和小于10,000道尔顿的硫酸软骨素以及大分子的杂质。大分子的杂质通常是某些蛋白质和多糖。另外,由于中分子量硫酸软骨素的黏度较大,对超滤膜的污染较为严重,因此,优选采用聚丙烯腈膜、硫化聚砜膜等。
上述步骤(3)中的超滤可以是单级超滤或者多级超滤。优选采用三级超滤,截留除去平均分子量大于30,000道尔顿和小于10,000道尔顿的硫酸软骨素以及大分子的杂质。
上述步骤(4)中的纳滤可以起到浓缩、除去小分子杂质如盐类的作用。所谓纳滤(简称NF)是指分离膜的孔径处于纳米级,适宜于分离分子量在200~2,000、分子尺寸约为1nm的溶解组分的膜工艺。NF膜分离需要的跨膜压差一般为0.5~2.0MPa,比用反渗透膜达到同样的渗透能量所必需施加的压差低0.5~3MPa。根据操作压力和分离界限,可以定性地将NF排在反渗透和超滤之间,也有人把NF称为″低压反渗透″或″疏松反渗透″。NF技术发展很快,NF膜组件于80年代中期已经商品化。纳滤的截留能力大于超滤。与超滤和反渗透相比,纳滤的优点是既能截留透过超滤膜的那部分小分子量的有机物,又能透析反渗透膜所截留的无机盐——即浓缩与脱盐同步进行;而且在同等的外加压力下,纳滤的通量要比反渗透大得多;当通量一定时,纳滤所需的压力要比反渗透的低得多。所以用纳滤方法替代反渗透方法,“浓缩”过程可更有效、快速地进行,并达到较大的“浓缩”倍数。单纯采用超滤,即使是多级超滤也只能起到浓缩的作用而达不到除盐的目的,并且浓缩的效率低。因此,本发明采用纳滤的方法进行浓缩、除盐,要比超滤更为有效、简便、快捷,大大提高了工业化生产的效率。
优选地,上述步骤(4)中的纳滤浓缩是去除水分,截留脱除小分子杂质和水分和无机盐。
上述步骤(5)中,通过纳滤得到的中分子量硫酸软骨素浓缩液,可以直接干燥,如采用喷雾法进行干燥;也可以在浓缩液中添加乙醇(2-8倍)等有机溶剂进行结晶沉淀,然后进行干燥。如果选用乙醇法进行沉淀,则乙醇的浓度优选为95%。干燥时优选采用真空干燥。与传统的乙醇沉淀、结晶、干燥工序相比,喷雾干燥法具有生产效率高、损耗低、产品无乙醇残留、水分易于控制、便于工业化生产等优点。
在上述方法的步骤(6)中,中分子量硫酸软骨素可以直接加注射用水进行溶解,也可以先和增溶剂混匀后再加注射用水溶解。如果注射剂中除了中分子量硫酸软骨素以外还有其他药物成分,例如:葡萄糖、氯化钠,则可以将它们一起加入到溶液中并使其溶解。当然,还可以根据需要,加入其它的药用附加剂。
在上述方法的步骤(6)中,加入注射用活性炭的主要目的是脱色,当然也可以采用其它的脱色方法。由于中分子量硫酸软骨素是一种粘多糖,因此加热脱色的温度不宜过高,优选为60-70℃;脱色时间也不宜过长,优选为15-30分钟。
在上述方法的步骤(6)中,过滤脱炭所用的装置可以是沙滤棒、玻璃垂熔漏斗等。
在上述的方法的步骤(6)中,可以将中分子量硫酸软骨素灌装至各种规格的安瓶或其他式样的容器中,例如青霉素小瓶、输液瓶等。
在上述方法的步骤(6)中,可以按药典的规定进行注射液澄明度、热原、无菌等质量检查。
由于本发明利用截留分子量不同的超滤膜和纳滤膜,因此可以根据需要,很方便地分离出各种不同分子量的中分子量硫酸软骨素产品,例如平均分子量为10,000-14,000、18,000-20,000、24,000-26,000道尔顿的中分子量硫酸软骨素产品,从而可以方便地制备各种不同分子量的中分子量硫酸软骨素注射剂。这种超滤、纳滤膜法分级纯化硫酸软骨素的方法具有高效、节能、无污染等特点,而且产品质量高,中分子量硫酸软骨素的纯度甚至可以达到99%以上。
本发明的硫酸软骨素注射剂中硫酸软骨素的分子量比普通分子量硫酸软骨素注射剂中的要小,具有更好的药理活性,而且制剂纯度更高,能适应安全用药的需要。
以下结合实施例,来进一步说明本发明,但本发明不局限于这些实施例,任何在本发明基本精神上的改进或替代,仍属于本发明权利要求书中所要求保护的范围。
具体实施方式
实施例1中分子量硫酸软骨素的制备
将4.5升去离子水置于玻璃烧杯中,水浴加热至70℃,加入250克市售硫酸软骨素(平均分子量48,000道尔顿),搅拌溶解,溶液加入36%盐酸145亳升,加入去离子水至5升,使溶液的盐酸度约为0.3N。保温并搅拌反应6小时后,迅速冷却,加入10%氢氧化钠水溶液,使溶液的pH在10.5左右,然后用离心机除去杂蛋白的沉淀。所得的上清液用截留分子量10,000道尔顿的超滤元件(聚砜中空纤维超滤膜,上海一鸣过滤技术有限公司)进行三级超滤,然后用纳滤元件(国家海洋局杭州水处理技术开发中心)进行浓缩,浓缩液加入95%乙醇结晶,60℃真空干燥,得到215.6克白色分子量硫酸软骨素(平均分子量11,200)。
实施例2中分子量硫酸软骨素的制备
将4.5升去离子水置于玻璃杯中,水浴加热至80℃,加入300克市售硫酸软骨素(平均分子量48,000道尔顿)粗品,搅拌溶解,溶液加入45克草酸,加入去离子水至5升,使溶液的草酸浓度约为0.1N。保温并搅拌反应8小时后,迅速冷却,加入50克碳酸钙,使溶液的pH在9.5左右,然后用离心机除去杂蛋白的沉淀和草酸钙沉淀。所得的上清液,用截留分子量20,000道尔顿的超滤膜过滤,纳滤膜进行浓缩,浓缩液加入95%乙醇结晶,60℃真空干燥,得到276.8克白色分子量硫酸软骨素(平均分子量16,300)。
实施例3中分子量硫酸软骨素的制备
将650升去离子水置于还夹层反应罐内,加热到73℃,加入40公斤市售普通分子量硫酸软骨素(平均分子量48,000道尔顿)粗品,搅拌溶解,溶液加入36%盐酸11.2升,使溶液的盐酸浓度约为0.2N。保温并搅拌反应4小时后,迅速冷却,加入7.0公斤碳酸钠,使溶液的pH在10.5左右,然后用连续流离心机除去杂蛋白的沉淀。所得的上清液用截留分子量20,000道尔顿的超滤膜过滤,纳滤膜进行浓缩,浓缩液进行喷雾干燥,得到37公斤白色中分子量硫酸软骨素(平均分子量19,400)
实施例4中分子量硫酸软骨素的制备
将经粉碎的新鲜动物软骨(牛气管)40公斤置夹层反应锅内,加入100升20%氢氧化钠溶液,40℃搅拌提取4小时后过滤,残渣用适量的碱液再次提取,合并两次滤液。用HCl调节pH至8.0-9.0,加入0.5%胰酶,45-48℃水解4-6小时,HCl调节pH至6.5-7.0,加热至70-80℃,加入白陶土或滑石粉、活性炭搅拌吸附30分钟,过滤。将上述滤液用纳滤设备浓缩,使硫酸软骨素的浓度为5%左右,加入适量浓盐酸,使水解液的酸度为0.3N,在75℃条件下,搅拌水解5小时,用碳酸钠调节pH至10.0左右,然后用连续流离心机除去杂蛋白的沉淀。所得的上清液用截留分子量为20,000的超滤装置进行三级超滤,纳滤浓缩、除盐,进行喷雾干燥,得到平均分子量为13,500道尔顿中分子量硫酸软骨素产品1.05公斤。
实施例5中分子量硫酸软骨素注射剂的制备
注射剂配方: 每1000支用量
中分子量硫酸软骨素(按无水物计) 70g
注射用水 加至 2L
其制备方法为:将实施例1制得的中分子量硫酸软骨素按处方量的105%投料,溶解于水,加水至体积,混匀,60-70℃并保温,加入0.1%注射用活性炭,60-70℃加保温20分钟左右,玻璃垂熔漏斗过滤脱碳,灌装,封口,115℃热压灭菌30分钟,质量检查,即得2ml的中分子量硫酸软骨素注射剂。
实施例6中分子量硫酸软骨素注射剂的制备
注射剂配方: 每1000支用量
中分子量硫酸软骨素(按无水物计) 100g
氯化钠 900g
注射用水 加至 100L
其制备方法为:将实施例2制得的中分子量硫酸软骨素按处方量的105%投料,溶解于水,加入氯化钠溶解,加水至体积,混匀,60-70℃并保温;加入0.3%注射用活性炭,60-70℃加保温20分钟左右,沙滤棒过滤脱碳,灌装,封口,120℃热压灭菌30分钟,质量检查,即得100ml的中分子量硫酸软骨素注射剂。
实施例7中分子量硫酸软骨素注射剂的制备
注射剂配方: 每1000瓶用量
中分子量硫酸软骨素(按无水物计) 100g
葡萄糖 500g
注射用水 加至 250L
其制备方法为:将实施例3制得的中分子量硫酸软骨素按处方量的105%投料,溶解于水,加入葡萄糖溶解,加水至体积,混匀,60-70℃并保温,加入0.5%注射用活性炭,60-70℃加保温20分钟左右,沙芯过滤脱碳,灌装,封口;120℃热压灭菌30分钟,质量检查,即得250ml的中分子量硫酸软骨素葡萄糖注射剂。
实施例8中分子量硫酸软骨素注射剂的制备
注射剂配方: 每1000瓶用量
中分子量硫酸软骨素(按无水物计) 100g
氯化钠 440g
葡萄糖 550g
注射用水 加至 500L
其制备方法为:将实施例4制得的中分子量硫酸软骨素按处方量的105%投料,溶解于水,加入氯化钠、葡萄糖溶解,加水至体积,混匀,60-70℃并保温,加入0.1%注射用活性炭,60-70℃加保温20分钟左右,沙芯过滤脱碳,灌装,封口,115℃热压灭菌30分钟,质量检查,即得500ml的中分子量硫酸软骨素葡萄糖氯化钠注射剂。
Claims (2)
1.一种中分子量硫酸软骨素注射剂,所述的中分子量硫酸软骨素是平均分子量在10,000-30,000道尔顿范围内的硫酸软骨素,所述的中分子量硫酸软骨素是选自于中分子量的硫酸软骨素A、硫酸软骨素A的钠盐、硫酸软骨素A的钾盐、硫酸软骨素A的钙盐、硫酸软骨素A的锌盐、硫酸软骨素A的铁盐、硫酸软骨素A的镁盐、硫酸软骨素A的铝盐、硫酸软骨素C、硫酸软骨素C的钠盐、硫酸软骨素C的钾盐、硫酸软骨素C的钙盐、硫酸软骨素C的锌盐、硫酸软骨素C的铁盐和硫酸软骨素C的镁盐中的一种或几种;所述的注射剂为水针剂,并含有医药学上可接受的附加剂;
其特征在于,所述的中分子量硫酸软骨素是采用包括如下步骤的方法制备的:
(1)将普通分子量的硫酸软骨素进行酸水解;
(2)将上述酸水解后的产物进行碱中和,调节至pH=8-11的碱性条件下,然后进行离心分离,除去杂蛋白的沉淀;
(3)将上述步骤(2)所得的上清液调pH至中性,然后进行超滤,截留除去平均分子量大于30,000道尔顿和小于10,000道尔顿的硫酸软骨素以及分子量大于30,000道尔顿的杂质;
(4)步骤(3)所得的滤液进行纳滤浓缩,脱除无机盐和小分子杂质。
2.如权利要求1所述的中分子量硫酸软骨素注射剂,其特征在于,所述的中分子量硫酸软骨素是选自于中分子量的硫酸软骨素A的钠盐、硫酸软骨素A的钾盐、硫酸软骨素A的钙盐、硫酸软骨素C、硫酸软骨素C的钠盐、硫酸软骨素C的钾盐和硫酸软骨素C的钙盐 中的一种或几种。
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1470533A (zh) * | 2003-05-07 | 2004-01-28 | 毅 汤 | 低分子量硫酸软骨素的制备方法 |
Non-Patent Citations (6)
Title |
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硫酸软骨素的研究近况. 赵锐等.药物生物技术,第5卷第2期. 1998 |
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药剂学. 毕殿洲主编,人民卫生出版社. 2001 |
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高效凝胶渗透色谱法测定硫酸软骨素的分子量及其分布. 孙凌云,范慧红.中国生化药物杂志,第22卷第4期. 2001 |
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Also Published As
Publication number | Publication date |
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CN1689583A (zh) | 2005-11-02 |
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