CN100387293C

CN100387293C - 一种药物组合物及其制备方法

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Publication number: CN100387293C
Application number: CNB2005100663176A
Authority: CN
Inventors: 高学敏; 张建军; 王景霞; 张德芹
Original assignee: Individual
Current assignee: Yu Shunan
Priority date: 2005-04-22
Filing date: 2005-04-22
Publication date: 2008-05-14
Anticipated expiration: 2025-04-22
Also published as: CN1850255A

Abstract

本发明公开了一种治疗抑郁或焦虑症的药物组合物及其制备方法，该药物组合物以贯叶连翘、郁金、石菖蒲、人参、远志、合欢花为原料；取郁金、石菖蒲，水蒸汽蒸馏法提取挥发油，用β-环糊精包合，得β-环糊精包合物；取提油后的水提液浓缩，干燥，成干膏；取贯叶连翘、人参乙醇回流提取，浓缩，干燥，成干膏；远志、合欢花，水提，浓缩，干燥，成干膏；将以上三种干膏与β-环糊精包合物混合，粉碎，过筛，即制得本发明胶囊。本发明药物组合物可用于治疗抑郁或焦虑症。

Description

一种药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，特别是涉及一种治疗抑郁或焦虑症的药物组合物及其制备方法，属医药领域。

背景技术

随着多种应急因素的加剧，抑郁症已成为现代社会的常见病、高发病，其发病率正在快速攀升。据不完全统计，目前全世界抑郁症患者已占世界人口的3％-5％。

现代药理学研究表明：抑郁症发病机制甚为复杂，诱发原因较多，针对某单一环节的药物往往难以取得满意疗效。合成抗抑郁药大多存在抗抑郁谱窄、副作用大、药价高和易复发等缺陷。因此，国内外在抗抑郁药的研制与开发方面越来越注重传统药(特别是有两千多年历史的中草药)。

中医理论认为，本病的发生，是由于情志所伤，肝气郁结，逐渐引起五脏气机不和所致。临床报道，多以汤剂为主，传统方或自拟方随证加减，但疗效不确切，且机理亦不完全清楚，

临床抑郁、焦虑中医辨证论治，以早、中期的肝郁化火证最为多见，表现为肝郁化火，痰热扰心所致抑郁焦虑的实证，目前在治疗抑郁症实证方面尚无有效的中药制剂问世。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的治疗治疗抑郁症或焦虑症的中药组合物；本发明的目的还在于提供一种制备新的治疗抑郁症或焦虑症的中药组合物的方法；本发明的目的还在于提供一种所述中药组合物的新用途。

本发明目的是通过如下技术方案实现的。

本发明药物组合物是由如下重量配比的原料药制成：

贯叶连翘10～20重量份郁金7～14重量份石菖蒲4～8重量份

人参4～8重量份远志4～8重量份合欢花4～8重量份；

上述原料药的优选重量配比为：

贯叶连翘15重量份郁金10重量份石菖蒲6重量份

人参6重量份远志6重量份合欢花6重量份；

上述原料药的优选重量配比还可为：

贯叶连翘12重量份郁金12重量份石菖蒲5重量份

人参7重量份远志5重量份合欢花5重量份；

上述原料药的优选重量配比还可为：

贯叶连翘18重量份郁金9重量份石菖蒲7重量份

人参5重量份远志7重量份合欢花7重量份；

按照常规的制剂工艺，可以将上述原料药制备成临床可接受的各种药物剂型，例如：丸剂、片剂、颗粒剂、口服液、胶囊剂、膏剂、乳剂、咀嚼剂、注射剂或中药膜剂等。

本发明药物还可根据需要加入常规的药物赋形剂，如溶剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂、分散剂、粘合剂、增稠剂、润滑剂、稀释剂等。

本发明药物组合物的制备方法为：

取郁金、石菖蒲，加水浸泡过夜；水蒸汽蒸馏法提取，得挥发油；挥发油用β-环糊精包合，得β-环糊精包合物；取提油后的水提液浓缩至原药材与药液重量比为1∶2，离心，合并上清液，浓缩，干燥，成干膏；

取贯叶连翘、人参加5～10倍量60％～80％乙醇浸泡过夜，回流提取1～3次，每次1～2小时，抽滤，合并滤液，回收乙醇；浓缩，干燥，成干膏；

取远志、合欢花，加水浸泡过夜，加4～6倍量水煎煮1～2次，每次1～2小时；合并水煎液，浓缩至原药材与药液重量比为1∶2；加95％乙醇使含醇量达50％-90％；冷藏过夜，抽滤，回收乙醇，浓缩，干燥，成干膏；

将以上三种于膏与β-环糊精包合物混合，得本发明药物组合物提取物；

取本发明药物组合物提取物，按照常规的制剂工艺，加入常规辅料，制备成临床可接受的各种药物剂型，例如：丸剂、片剂、颗粒剂、口服液、胶囊剂、咀嚼剂或注射剂等。

上述本发明药物组合物制备方法中，β-环糊精包合挥发油的方法可以为下述方法中的任意一种：

超声法：按照挥发油：β-环糊精重量比为1∶4-12的比例，取β-环糊精；然后加6-15倍量水，加热溶解，放至30℃，放到超声器中，将挥发油用95％乙醇溶解，边滴加挥发油边搅拌边超声，滴加完毕后再继续超声20-40min，超声时温度保持在20-60℃，冷藏过夜，抽滤，晾干，得β-环糊精包合物。

搅拌法：按照挥发油：β-环糊精重量比为1∶4-12的比例，取β-环糊精；然后加6-15倍量水，加热溶解，放至30℃，放到超声器中，将挥发油用95％乙醇溶解，边滴加挥发油边搅拌，滴加完毕后再继续搅拌20-40min，冷藏过夜，抽滤，晾干，得β-环糊精包合物。

研磨法：按照挥发油：β-环糊精重量比为1∶4-12的比例，取β-环糊精，加1-5倍量水，研磨均匀，然后将挥发油用95％乙醇溶解，边滴加挥发油边研磨，滴加完毕后再继续研磨20-40min，冷藏过夜，抽滤，晾干，得β-环糊精包合物。

取上述本发明药物组合物提取物，粉碎，过60目筛，装胶囊，即得本发明胶囊(“贯郁解忧胶囊”)。

本发明药物组合物及其各种制剂中，中医理论认为贯叶连翘有解郁安神的功效；而郁金味苦辛，性寒凉，功能疏肝解郁，行气活血，清心安神，是治疗肝郁化火，抑郁焦虑，心神不宁的良药；配合菖蒲豁痰开窍，益心智，安心神，人参健脾益气，宁心安神增智，远志交通心肾，强志不忘，合用起到疏肝解郁，清热化痰，宁心安神的功效。主治肝郁化火，痰热扰心所致的抑郁焦虑症，属气郁实证，偏用于抑郁和焦虑症的早期和中期。

本发明胶囊在抑郁和焦虑的药效学评价上，不仅采用了小鼠强迫游泳模型，还采用了小鼠悬尾模型、利血平拮抗模型、大鼠嗅球损毁模型等多种模型，并且考察了本发明胶囊对小鼠高架十字迷宫活动的影响，结果表明，本发明胶囊具有对抑郁和焦虑的双向调节作用，本发明胶囊的抗抑郁作用与其升高脑内5-HT(5-羟色胺)含量，调节DA(多巴胺)的代谢，降低血浆ACTH(促肾上腺皮质激素)和皮质醇的含量，抗焦虑作用与提高小鼠进入开臂次数占总次数的百分比有关。

下述实验例用于进一步说明但不限于本发明。

实验例1.本发明胶囊对小鼠悬尾的影响

表1本发明胶囊对小鼠悬尾不动时间的影响(X±s)

*P＜0.05，**P＜0.01与对照组比较

表1结果表明，本发明胶囊高、中剂量组均能明显缩短小鼠悬尾不动时间，与空白组比较差异显著(P＜0.01，P＜0.05)。

实验例2.本发明胶囊对小鼠强迫游泳的影响

表2本发明胶囊对小鼠强迫游泳不动时间的影响(X±s)

*P＜0.05，**P＜0.01 compared with control与对照组比较

表2结果表明，本发明胶囊高、中剂量组均能明显缩短小鼠强迫游泳不动时间，与空白组比较差异显著(P＜0.01，P＜0.05)。

实验例3.本发明胶囊对利血平所致小鼠体温下降的影响

表3本发明胶囊对利血平所致小鼠体温下降的影响(X±s)

*P＜0.05，**P＜0.01与对照组比较

表3结果表明，本发明胶囊高、中剂量组能显著对抗利血平所致小鼠体温下降，与空白组比较差异显著(P＜0.01，P＜0.05)。

实验例4.本发明胶囊对嗅球损毁模型大鼠敞箱行为的影响

模型组大鼠敞箱行为出现明显变化，水平运动和垂直运动量明显增加(与假手术组比较，P＜0.01)；本发明胶囊1.2g/kg、0.6g/kg可显著降低嗅球损毁大鼠的水平运动和垂直运动(与模型组比较，P＜0.01，P＜0.05)。见表4。

表4本发明胶囊对嗅球损毁大鼠敞箱行为的影响(X±s)

注：与假手术组比较*P＜0.05 **P＜0.01；

与模型组比较ΔP＜0.05ΔΔP＜0.01

实验例5.本发明胶囊对嗅球损毁模型大鼠跳台行为的影响

模型组大鼠在跳台训练期及测试期，错误次数均明显增多(与假手术组比较，P＜0.01)；本发明胶囊1.2g/kg可显著减少嗅球损毁大鼠训练期错误次数(与模型组比较，P＜0.05)；本发明胶囊1.2g/kg、0.6g/kg可显著减少嗅球损毁大鼠测试期错误次数(与模型组比较，P＜0.05)。见表5。

表5本发明胶囊对嗅球损毁大鼠跳台行为的影响(X±s)

注：与假手术组比较*P＜0.05 **P＜0.01；

与模型组比较ΔP＜0.05ΔΔP＜0.01

实验例6.本发明胶囊对嗅球损毁抑郁模型大鼠大脑皮层单胺类神经递质的影响：

模型组大鼠大脑皮层中5-HT的含量明显降低(与假手术组比较，P＜0.01)，DOPAC/DA明显升高(与假手术组比较，P＜0.01)；本发明胶囊1.2g/kg、0.6g/kg均可显著提高嗅球损毁大鼠大脑皮层中5-HT的含量，(与模型组比较，P＜0.01)；本发明胶囊1.2g/kg、0.6g/kg、0.3g/kg均可显著降低DOPAC/DA(与模型组比较，P＜0.05)。见表6。

表6本发明胶囊对嗅球损毁大鼠大脑皮层单胺类神经递质的影响(X±SD)

注：与假手术组比较*P＜0.05 **P＜0.01；

与模型组比较ΔP＜0.05ΔΔP＜0.01

实验例7.本发明胶囊对嗅球损毁抑郁模型大鼠血浆ACTH和CORT的影响：

嗅球损毁模型大鼠血浆ACTH和CORT含量明显增高(P＜0.01)，本发明胶囊1.2g/kg、0.6g/kg、0.3g/kg均能使血浆ACTH和CORT含量明显低于模型组(P＜0.05)。

表7本发明胶囊对嗅球损毁大鼠血浆ACTH和CORT的影响(X±SD)

注：与假手术组比较*P＜0.05 **P＜0.01；

与模型组比较ΔP＜0.05ΔΔP＜0.01

实验例8.本发明胶囊对小鼠高架十字迷宫活动的影响

表8本发明胶囊对小鼠高架十字迷宫活动的影响(X±SD)

*P＜0.05，**P＜0.01 compared with control与对照组比较

表8结果表明，本发明胶囊高、中剂量均能明显提高小鼠进入开臂次数占总次数的百分比，高剂量小鼠在开臂滞留时间占总时间的百分比，与空白组比较差异显著(P＜0.05)。

本发明下述实施例均能达到上述实验例的效果。

实施例1：本发明片剂

称取贯叶连翘10kg、郁金14kg、石菖蒲4kg、人参8kg、远志4kg、合欢花4kg，按药剂学常规工艺，加入辅料，制备成片剂17000片，日服用量9片。

实施例2：本发明口服液

称取贯叶连翘20kg、郁金7kg、石菖蒲8kg、人参4kg、远志8kg、合欢花8kg，按药剂学常规工艺，加入辅料，制备成口服液80000ml，日服用量40ml。

实施例3：本发明注射剂

称取贯叶连翘15kg、郁金10kg、石菖蒲6kg、人参6kg、远志6kg、合欢花6kg，按药剂学常规工艺，加入辅料，制备成注射剂50000ml，日用量4ml。

实施例4：本发明滴丸

称取贯叶连翘12kg、郁金12kg、石菖蒲5kg、人参7kg、远志5kg、合欢花5kg；

取郁金、石菖蒲，加10倍量水浸泡过夜；水蒸汽蒸馏法提取，得挥发油，提取挥发油后的水提液备用；

挥发油按如下方法用β-环糊精进行包合：按照挥发油：β-环糊精重量比为1∶10的比例，取β-环糊精，加3倍量水，研磨均匀，然后将挥发油用95％乙醇溶解，边滴加挥发油边研磨，滴加完毕后再继续研磨20min，冷藏过夜，抽滤，晾干，得β-环糊精包合物；

取提取挥发油后的水提液浓缩至原药材与药液重量比为1∶2，离心，合并上清液，浓缩，干燥，成干膏；

取贯叶连翘、人参加6倍量80％乙醇浸泡过夜，回流提取2次，每次2小时，抽滤，合并滤液，回收乙醇；浓缩，干燥，成干膏；

取远志、合欢花，加水浸泡过夜，加5倍量水煎煮2次，每次1小时；合并水煎液，浓缩至原药材与药液重量比为1∶2；加95％乙醇使含醇量达70％；冷藏过夜，抽滤，回收乙醇，浓缩，干燥，成干膏；

将以上三种干膏与β-环糊精包合物混合，得本发明药物组合物提取物；

取本发明药物组合物提取物，按药剂学常规工艺，加入辅料，制备成滴丸125000丸，日服用量60丸。

实施例5：本发明胶丸

称取与实施例4相同的原料药，按实施例4的方法制备本发明药物组合物提取物；取本发明药物组合物提取物，按药剂学常规工艺，加入辅料，制备成胶丸18000，日服用量9丸。

实施例6：本发明蜜丸

称取与实施例4相同的原料药，按实施例4的方法制备本发明药物组合物提取物；取本发明药物组合物提取物，按药剂学常规工艺，加入辅料，制备成蜜丸2000丸，日服用量1丸。

实施例7：本发明颗粒剂

称取贯叶连翘18kg、郁金9kg、石菖蒲7kg、人参5kg、远志7kg、合欢花7kg；

挥发油按如下方法用β-环糊精进行包合：按照挥发油：β-环糊精重量比为1∶10的比例，取β-环糊精；然后加10倍量水，加热溶解，放至30℃，放到超声器中，将挥发油用95％乙醇溶解，边滴加挥发油边搅拌，滴加完毕后再继续搅拌30min，冷藏过夜，抽滤，晾干，得β-环糊精包合物；

取提取挥发油后的水提液浓缩至原药材与药液重量比为1∶2，离心，合并上清液，浓缩，干燥，成干膏；、

取贯叶连翘、人参加9倍量60％乙醇浸泡过夜，回流提取3次，每次1小时，抽滤，合并滤液，回收乙醇；浓缩，干燥，成干膏；

取远志、合欢花，加水浸泡过夜，加6倍量水煎煮2次，每次1.5小时；合并水煎液，浓缩至原药材与药液重量比为1∶2；加95％乙醇使含醇量达80％；冷藏过夜，抽滤，回收乙醇，浓缩，干燥，成干膏；

取本发明药物组合物提取物，按药剂学常规工艺，加入辅料，制备成颗粒剂40000g，日服用量20g。

实施例8：本发明胶囊剂

称取贯叶连翘15kg、郁金10kg、石菖蒲6kg、人参6kg、远志6kg、合欢花6kg；

取郁金、石菖蒲，加10倍量水，浸泡过夜，水蒸气蒸馏法，提取10h，得挥发油，提取挥发油后的水提液备用；

挥发油按如下方法用β-环糊精进行包合：按挥发油：β-环糊精重量比为1∶10的比例，取β-环糊精，然后加10倍量水，加热溶解，放至30℃，放到超声器中，将挥发油用95％乙醇溶解，边滴加挥发油边搅拌边超声，5分钟内滴加完毕，然后再超声20min，超声时温度保持在20-60℃，冷藏过夜，抽滤，晾干，得β-环糊精包合物；

取提取挥发油后的水提液浓缩至原药材与药液重量比为1∶2，离心(3000r)，合并上清液，浓缩，干燥，成干膏；

取贯叶连翘、人参加70％乙醇浸泡过夜，回流提取2次，第一次加6倍量乙醇，回流2小时，第二次加5倍量乙醇，回流1.5小时，抽滤，合并两次滤液，回收乙醇，浓缩，干燥，成干膏；

取远志，加水浸泡过夜，煎煮2次，第一次加6倍量水，煎煮2小时，第二次加4倍量水，煎煮1.5小时，合并两次水煎液，浓缩至原药材与药液重量比为1∶2，加95％乙醇使含醇量达60％，放冰箱中冷藏过夜，抽滤，回收乙醇，浓缩，干燥，成干膏；

取上述本发明药物组合物提取物，粉碎，过60目筛，装胶囊18000粒，日服用量9粒。

Claims

1.一种治疗抑郁或焦虑症的药物组合物，其特征在于该药物组合物由如下重量配比的原料药制成：

贯叶连翘10～20重量份郁金7～14重量份石菖蒲4～8重量份

人参4～8重量份远志4～8重量份合欢花4～8重量份。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物由如下重量配比的原料药制成：

贯叶连翘15重量份郁金10重量份石菖蒲6重量份

人参6重量份远志6重量份合欢花6重量份。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物由如下重量配比的原料药制成：

贯叶连翘12重量份郁金12重量份石菖蒲5重量份

人参7重量份远志5重量份合欢花5重量份。

4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物由如下重量配比的原料药制成：

贯叶连翘18重量份郁金9重量份石菖蒲7重量份

人参5重量份远志7重量份合欢花7重量份。

5.如权利要求1、2、3或4所述的药物组合物，其特征在于取该药物组合物，按照常规的制剂工艺，制备成临床接受的丸剂、片剂、颗粒剂、口服液、胶囊剂、膏剂、乳剂、注射剂或中药膜剂。

6.如权利要求1、2、3或4所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为：

取郁金、石菖蒲，加水浸泡过夜；水蒸汽蒸馏法提取，得挥发油，提取挥发油后的水提液备用；挥发油用β-环糊精包合，得β-环糊精包合物；取提取挥发油后的水提液浓缩至原药材与药液重量比为1∶2，离心，合并上清液，浓缩，干燥，成干膏；

将以上三种干膏与β-环糊精包合物混合，按照常规的制剂工艺，加入常规辅料，制备成临床接受的丸剂、片剂、颗粒剂、口服液、胶囊剂或注射剂。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于该方法中β-环糊精包合挥发油的方法为如下方法中的一种：

超声法：按照挥发油：β-环糊精重量比为1∶4-12的比例，取β-环糊精；然后加6-15倍量水，加热溶解，放至30℃，放到超声器中，将挥发油用95％乙醇溶解，边滴加挥发油边搅拌边超声，滴加完毕后再继续超声20-40min，超声时温度保持在20-60℃，冷藏过夜，抽滤，晾干，得β-环糊精包合物；

搅拌法：按照挥发油：β-环糊精重量比为1∶4-12的比例，取β-环糊精；然后加6-15倍量水，加热溶解，放至30℃，放到超声器中，将挥发油用95％乙醇溶解，边滴加挥发油边搅拌，滴加完毕后再继续搅拌20-40min，冷藏过夜，抽滤，晾干，得β-环糊精包合物；

8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于该方法为：

取郁金、石菖蒲，加10倍量水，浸泡过夜，水蒸汽蒸馏法，提取10h，得挥发油，提取挥发油后的水提液备用；

按挥发油：β-环糊精重量比为1∶10的比例，取β-环糊精，然后加10倍量水，加热溶解，放至30℃，放到超声器中，将挥发油用95％乙醇溶解，边滴加挥发油边搅拌边超声，5分钟内滴加完毕，然后再超声20min，放冰箱中冷藏过夜，抽滤，晾干，得β-环糊精包合物；

取远志、合欢花，加水浸泡过夜，煎煮2次，第一次加6倍量水，煎煮2小时，第二次加4倍量水，煎煮1.5小时，合并两次水煎液，浓缩至原药材与药液重量比为1∶2，加95％乙醇使含醇量达60％，放冰箱中冷藏过夜，抽滤，回收乙醇，浓缩，干燥，成干膏；

将以上三种干膏与β-环糊精包合物混合，粉碎，过60目筛，装胶囊，得胶囊剂。

9.如权利要求1、2、3或4所述的药物组合物在制备治疗抑郁或焦虑症药物中的应用。

10.如权利要求1、2、3或4所述的药物组合物在制备具有升高5-羟色胺含量，降低多巴胺代谢率或降低血浆促肾上腺皮质激素和皮质醇含量作用的药物中的应用。