CN100363332C - 芳香性氨基酸衍生物，其制备方法及其医药用途 - Google Patents

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CN100363332C CNB031232728A CN03123272A CN100363332C CN 100363332 C CN100363332 C CN 100363332C CN B031232728 A CNB031232728 A CN B031232728A CN 03123272 A CN03123272 A CN 03123272A CN 100363332 C CN100363332 C CN 100363332C
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Abstract

本发明涉及具有降血糖作用和内皮素受体拮抗剂样作用通式为的N-(反式-4-异丙基杂环基或环己基-1-甲酰基)-α-取代氨基酸类化合物或其可药用盐或水合物，式中基团Ar的定义如说明书中所述；包含上述化合物的药用组合物，以及这些药用组合物作为预防或治疗由血糖紊乱而引起的相关疾病方面的用途以及作为内皮素受体拮抗剂方面的用途。

Description

芳香性氨基酸衍生物，其制备方法及其医药用途
发明领域
本发明涉及N-(反式-4-异丙基杂环基或环己基-1-甲酰基)-α-取代氨基酸类衍生物，其制备方法含它们的药用组合物，以及它们作为内皮素受体拮抗剂和在预防或治疗由血糖失调而引起的疾病方面药物中用途。
现有技术
氨基酸是人体中一类重要的信号分子，氨基酸及其衍生物表现了广泛的药理活性，一些氨基酸衍生物表现了抗肿瘤、抗病毒或抗炎活性。
发明目的
本发明的目的在于发现新的氨基酸衍生物及其有益的生物作用。
发明简述
本发明人经研究现已出人意料地发现下面式I所代表的新的氨基酸衍生物及它们具有调节血糖浓度的功能和内皮素受体拮抗剂样作用，本发明因此得以完成。
本发明涉及式(I)氨基酸衍生物或其可药用盐或其水化合物：
Figure C0312327200061
式(I)
其中：n＝0或1
Ar：选自芳香碳环或杂环，这里环的数目可以是单环，双环或三环；其中每个环的大小由3-7个元素组成，杂环中包含1-7个选自下面的杂原子：N，S，O；当Ar是苯环时，苯环上有一个或多个取代基，这些取代基包括但不限于：卤素、硝基、羟基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、亚甲二氧基、亚甲二硫基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、C6-C12芳香烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烯氧基、苯氧基、苄氧基、C1-C5羧酯基、氨基、C1-C5酰胺基；当Ar是其它芳香碳环或杂环时，环上可以有取代基，也可以没有取代基，这些取代基包括但不限于：卤素、硝基、羟基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、亚甲二氧基、亚甲二硫基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、C6-C12芳香烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烯氧基、苯氧基、苄氧基、C1-C5羧酯基、氨基、C1-C5酰胺基，
X和Y可相同或不同且分别独立为C或N。
本发明还涉及药物组合物，其包括至少一种式(I)化合物或其药用盐或其水合物及药用载体。
本发明进一步涉及至少一种式I化合物或其药用盐或其水合物在制备预防或治疗因血糖失调所引起疾病的药物中用途。
本发明进一步涉及制备式I氨基酸衍生物或其药用盐或其水合物的方法，其包括：
为制备X和Y皆为碳原子的式I化合物，将下式化合物与下式化合物
Figure C0312327200071
反应，生成下面的式I化合物
或
为制备X为碳原子，Y为氮原子的式I化合物，将下式化合物
与下式化合物
Figure C0312327200082
反应，生成下面的式I化合物
Figure C0312327200083
或
为制备X和Y皆为氮原子的式I化合物，将下式化合物
Figure C0312327200084
与下式化合物
Figure C0312327200085
反应，生成下面式I化合物
Figure C0312327200086
发明详述
根据本发明，本发明化合物的可药用盐包括其无机或有机酸盐或碱盐，其中酸盐包括但不限于：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、草酸盐、三甲基乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苦味酸盐、天冬氨酸盐、葡萄酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐；碱盐包括但不限于：铵盐、碱金属盐如钠和钾盐、碱土金属盐如钙和镁盐、有机碱盐如二环己胺和N-甲基-D-葡糖胺盐、以及氨基酸盐如精氨酸和赖氨酸盐。
根据本发明，本发明优选X和Y皆为碳原子的式I化合物或其药用盐或其水合物
Figure C0312327200091
其中n＝0或1，Ar如上所定义。
根据本发明，本发明优选X和Y皆为氮原子(N)的式I化合物或其药用盐或其水合物
Figure C0312327200092
根据本发明，本发明优选X为氮原子，Y为碳原子的式I化合物
其中，n＝0或1，Ar如上所定义。
进一步讲，本发明化合物可通过下面的反应路线1-3来制备。
反应路线1，其中X和Y皆为碳原子
Figure C0312327200101
中间体I           中间体II           中间体III
反应路线2，其中X和Y皆为氮原子
Figure C0312327200102
反应路线3，其中X为氮原子，Y为碳原子。
Figure C0312327200103
在反应路线1中，中间体(I)在一种合适的溶剂(如干燥的1，2-二氯乙烷)和五氯化磷存在下，于40℃反应3～4个小时，得到中间体(II)[5]。中间体(II)无需提纯，直接与中间体(III)在10％的碱如NaOH的有机溶剂如四氢呋喃溶液中，于低温(-10～0℃)下反应5～6个小时，然后在室温下反应5～6个小时；酸化，石油醚中搅拌5～6个小时，重结晶(如甲醇∶水)，从而得到本发明X和Y皆为碳原子的化合物。其中中间体(I)的制备参照文献方法[1，2]，以4-异丙基甲苯为原料，经过氧化、催化氢化和构型转化得到中间体(I)，具体如下所示，
Figure C0312327200111
中间体I
更具体讲，4-异丙基甲苯在醋酸钴催化氧化下生成4-异丙基苯甲酸，4-异丙基苯甲酸用10％Pd-C还原生成顺、反4-异丙基环己甲酸的混合物，混合物的4-异丙基甲苯溶液中加入氢氧化钾，进行构型转化生成中间体I。
中间体(III)以芳香伯胺[3](如实施例1～22)或芳香甲基氯[4](如实施例23)为原料，经过一系列的过程，合成N-乙酰化氨基酸酯，然后用酶拆分得到D-N-乙酰化氨基酸酯和L-N-乙酰化氨基酸，它们分别在6N的HCl中加热回流，得到中间体(III)，具体如下所示：
Figure C0312327200112
中间体III
进一步讲，芳香苯胺和芳香甲基氯分别经过Meerwine缩合或碳阴离子缩合，然后经过一系列过程生成N-乙酰-氨基酸乙酯；N-乙酰-氨基酸乙酯用α-糜蛋白酶或枯草杆菌蛋白酶拆分生成D-N-乙酰-氨基酸乙酯和L-N-乙酰-氨基酸，它们在盐酸中加热回流生成中间体III。
根据本发明，本发明的式I化合物或其药用盐或其水合物优选下面具体化合物：
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-3-硝基-苯丙氨酸，
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-L-3-硝基-苯丙氨酸，
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-2-氯-苯丙氨酸，
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-L-2-氯-苯丙氨酸，
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-3-氯-苯丙氨酸，
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-L-3-氯-苯丙氨酸，
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-4-氯-苯丙氨酸，
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-L-4-氯-苯丙氨酸，
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-4-溴-苯丙氨酸，
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-L-4-溴-苯丙氨酸，
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-2-氟-苯丙氨酸，
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-L-2-氟-苯丙氨酸，
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-3-氟-苯丙氨酸，
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-L-3-氟-苯丙氨酸，
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-4-氟-苯丙氨酸，
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-L-4-氟-苯丙氨酸，
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-3-氯-4-氟-苯丙氨酸，
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-L-3-氯-4-氟-苯丙氨酸，
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-3，4-二氯苯丙氨酸，
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-L-3，4-二氯苯丙氨酸，
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-2-甲基-3-氯苯丙氨酸，
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-L-2-甲基-3-氯苯丙氨酸，
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-3-吡啶苯丙氨酸。
根据本发明，本发明的式I化合物还优选下面的化合物：
N-(对异丙基哌嗪-1-甲酰基)-D-苯丙氨酸盐酸盐，
N-(对异丙基哌嗪-1-甲酰基)-L-苯丙氨酸盐酸盐，
N-(对异丙基哌嗪-1-甲酰基)-L-3，4-胡椒基-苯丙氨酸盐酸盐，
N-(对异丙基哌嗪-1-甲酰基)-D-2-F-苯丙氨酸盐酸盐，
N-(对异丙基哌嗪-1-甲酰基)-D-4-F-苯丙氨酸盐酸盐，
N-(对异丙基哌嗪-1-甲酰基)-L-4-F-苯丙氨酸盐酸盐，
N-(对异丙基哌嗪-1-甲酰基)-L-4-Br-苯丙氨酸盐酸盐，
N-(对异丙基哌嗪-1-甲酰基)-D-4-Br-苯丙氨酸盐酸盐，
N-(对异丙基哌嗪-1-甲酰基)-D-2-Cl-苯丙氨酸盐酸盐，
N-(对异丙基哌嗪-1-甲酰基)-D-3-F-苯丙氨酸盐酸盐，
N-(对异丙基哌啶-1-甲酰基)-L-4-Br-苯丙氨酸盐酸盐，
N-(对异丙基哌啶-1-甲酰基)-D-4-Br-苯丙氨酸盐酸盐，
N-(对异丙基哌啶-1-甲酰基)-L-3，4-胡椒基-苯丙氨酸盐酸盐，
N-(对异丙基哌啶-1-甲酰基)-D-3，4-胡椒基-苯丙氨酸盐酸盐，
N-(对异丙基哌啶-1-甲酰基)-D-苯丙氨酸盐酸盐，
N-(对异丙基哌啶-1-甲酰基)-L-苯丙氨酸盐酸盐。
根据本发明，本发明化合物是一类有效的调节血糖和有内皮素受体拮抗剂样作用的分子，它们可用于人的糖尿病治疗或/和可能作为内皮素受体拮抗剂而加以应用。为实现本发明化合物的作用，它们可以制备成片剂、胶囊剂和酊剂用于口服；也可以制备成无菌的液体制剂或无菌的悬浮制剂，用于胃肠道以外的给药方式，如皮下、肌肉、静脉注射和栓剂。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂，胶囊剂水溶液或水悬浮液。其中，片剂一般使用的载体包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊剂一般使用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂，芳香剂或着色剂。
当以无菌注射制剂用药时，包括无菌注射水或油悬浮液，或无菌注射溶液。其中，可以使用的载体和溶剂包括水、pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可作为溶剂或悬浮介质，如单甘油酸酯或二甘油酯。
另外，需要指出的是本发明化合物针对不同患者的特定使用剂量和使用方法决定于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况以及化合物的活性强度，服用时间，代谢速率，病症的严重程度及治疗医师的主观判断。这里优选使用的剂量每天数次，每次0.1～1000mg，每天0.2～2000mg。
实施例
下面的实施例是本发明优选的说明性优选实施方案，对本发明不构成任何限制。
实施例化合物熔点由RY-1型熔点仪测定，温度未经校正，1H-NMR光谱由Bruker ARX 400型或US Varian Unity Inova 600型核磁仪测定，FAB质谱由Zabspect高分辨磁质谱仪测定，元素分析由CarloErba1106型元素分析仪测定，紫外光谱由UV-260紫外可见分光光度计测定，红外光谱由Magna IRTM550红外仪测定。实施例制备所用反应试剂均为商品化产品。
实施例1：N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-3-硝基-苯丙氨酸
中间体I的制备：
将53.0克(0.3955mol)对异丙基甲苯、20.0克醋酸钴、20.0克丁酮与400毫升冰醋酸加入到1.0L的加压釜中，加入87.0克正戊烷后立即密闭。通人氧气至内压15～35kg/cm2，搅拌下加热至90～120℃，维持压力反应2.5小时。将反应液滤除固体，减压回收溶剂；将残余物倾入500ml冰水中，搅拌出现深绿色沉淀；固体滤集，水洗得粗品65.0克。以冰醋酸-水重结晶，得白色结晶的对异丙基苯甲酸50.5克(0.308mol，收率80.2％)，熔点118-119℃，元素分析：理论值C73.15 H 7.37测试值C 73.08 H 7.37。
在1.0升加压釜中，把对异丙基苯甲酸50.0克(0.308mol)溶解在500毫升冰醋酸中，再加入10.0克10％Pd-C，通入氢气至55.0kg/cm2，搅拌下加热至150℃反应8小时。冷却后，将反应液过滤，回收催化剂；滤液减压蒸溜，回收醋酸。残余油状物在126℃/0.7mmHg蒸馏，得无色透明粘稠液体46.1克(0.274mol，收率89％)，即为4-异丙基环己甲酸顺反异构体的混合物，HPLC纯度：97.5％以上；顺反异构体含量比为顺式∶反式＝27.8∶69.7。
取上述混合物46.0克(0.274mol)，溶解在150ml对异丙基甲苯中，加入37.0克固体氢氧化钾(含量不少于82％)，在氮气保护下加热至145℃，搅拌反应6小时。反应后冷却，加入60ml水和60ml甲醇的混合物提取，静置分层后将下层(水/甲醇相)分离出来，冷却下以浓盐酸酸化至pH2；低温搅拌1小时，滤取沉淀，以甲酸(含量不少于85％)重结晶两次，得白色晶体的反式-4-异丙基环己甲酸37.0克，即中间体I(0.22mol，收率80％)，熔点94-95℃，元素分析：理论值C 70.55 H 10.66测试值C 70.57 H 10.84，HPLC分析表明其含量大于95％。
中间体III的制备：
将100克的3-硝基-苯胺(0.725mol)悬浮于500ml水和500ml浓盐酸中，在低温下(温度低于-5℃)滴加59.0克亚硝酸钠(0.908mol)/150毫升水溶液，滴加完毕后，继续搅拌20分钟。加入2.0克的脲，再搅拌10分钟，随后加入48.0克醋酸钠；另外，预先将110毫升丙烯酸、300毫升丙酮与26.0克水合氯化酮/80毫升水溶液混合，室温下将此溶液加入上述重氮盐溶液中，逐渐升温，60-70℃产生大量气泡，产气完毕后停止加热。冷却后分层，分出有机相，水相用乙醚萃取三次，合并有机相，用水洗两遍，浓缩有机相，得到红棕色油状物。浓缩物用氨水溶解，随后用水稀释至澄清，冷却条件下充入氨气，然后在50℃水浴中反应10天。放置冷却，减压除去氨气和大量水，调节pH值到2-3，放入冰箱，过滤得粗品氨基酸，直接用于下一步。
将600毫升无水乙醇用冰盐浴冷却至-10℃，低温条件下滴加入180毫升的SOCl2，随后加入上述粗品氨基酸，室温下搅拌2天，然后加热回流2个小时；过滤，浓缩得白色的固体，随后加入乙醇反复浓缩两次，然后加入乙醚滤集固体，得到52.0克的氨基酸酯，无需纯化，中间用于下步。
将46.0克(0.146mol)的氨基酸酯加入150毫升氯仿中，搅拌溶解，先加入45.0毫升三乙胺(0.323mol)，然后滴加入30毫升醋酐，滴加完毕后，继续反应1个小时；减压浓缩，随后加入水和乙酸乙酯，然后有机相用1M盐酸和饱和氯化钠洗2～3次，用MgSO4干燥过夜。过滤，浓缩得白色固体，随后用乙酸乙酯∶石油醚(60-90)重结晶，得到絮状晶体，滤集干燥得到N-乙酰-3-硝基苯丙氨酸乙酯40.2克(0.143mol，98％)熔点为86～87℃，元素分析：理论值C 55.71H 5.75N 9.99测试值C 55.68 H 5.67 N 9.521H-NMR(CDCl3)：δ1.27(t，3H，-OCH2 CH 3)，2.01(s，3H，-COCH 3)，3.21(m，2H，β-H)，4.20(q，2H，-OCH 2CH3)，4.88(m，1H，α-H)，6.06(s，1H，-NH-)，7.46-8.13(m，4H，Ar-H)。
将上述D，L-N-乙酰-3-硝基苯丙氨酸乙酯16.3克(0.058mol)研成粉末，悬浮于200毫升0.1N的KH2PO4和K2HPO4溶液中，37℃恒温，用2N氢氧化钠调节pH到7.4，搅拌下加入α-糜蛋白酶，pH下降，加入2N氢氧化钠维持pH在7.0-8.0之间，反应了6个小时之后，pH值稳定，随后用2N的NaOH调pH到7.4，反应液用乙酸乙酯萃取三次，萃取的有机相用饱和氯化钠洗二次，用无水硫酸镁干燥过夜，减压浓缩得到油状物，加入少量乙酸乙酯和石油醚，出现针状的晶体，放到冰箱中，第二天过滤；滤液浓缩，乙酸乙酯∶石油醚重结晶；共得D-N-乙酰-3-硝基苯丙氨酸乙酯固体7.8克(0.0277mol，收率为95.7％)，熔点：109-110℃，
Figure C0312327200161
(C＝1.02，无水甲醇)。
上述拆分萃取后的水相中加入盐酸，调pH到2左右，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和氯化钠洗二次，用无水硫酸镁干燥过夜，减压得到白色的L-N-乙酰-3-硝基苯丙氨酸固体，干燥后重6.8克(收率为82.7％，)熔点为162-165℃，
Figure C0312327200171
(C＝1.001，无水甲醇)。
将D-N-乙酰-3-硝基苯丙氨酸乙酯5.00克(18mmol)加入100ml的6N盐酸中回流6个小时，随后减压蒸干，加入无水乙醇浓缩两次，加入50ml的乙酸乙酯，过滤，得到的白色固体，得到大约4.38克(99.8％)的D-3-硝基苯丙氨酸盐酸盐固体(中间体III)，熔点241-243℃，
Figure C0312327200172
(c＝1.05，无水甲醇)。
将L-N-乙酰-3硝基苯丙氨酸5.00克(20mmol)加入100ml的6N盐酸中回流6个小时，随后减压蒸干，加入无水乙醇浓缩两次，加入50ml的乙酸乙酯，过滤，得到的白色固体，得到大约L-3-硝基苯丙氨酸盐酸盐4.65克(95.1％)的固体(中间体III)，熔点229-233℃，
Figure C0312327200173
(c＝1.01，无水甲醇)。
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-3-硝基-苯丙氨酸的制备：
称取0.85克(0.005mol)的反式-4-异丙基环己甲酸(中间体I)加入10ml的干燥的1，2-二氯乙烷中搅拌溶解，随后称1.05克(0.005mol)的五氯化磷加入其中，放在40℃的油中搅拌反应3-4个小时；然后减压除去1，2-二氯乙烷和反应生成的三氯氧磷，得到油状物的酰氯0.9克(0.00477mol，95％)，即中间体II；此反应产物可直接用于下一步的反应。
取1.17克(0.00477mol)D-3-硝基苯丙氨酸盐酸盐(中间体III)溶解在5.8ml10％的NaOH溶液中，随后加入6-7ml四氢呋喃搅拌，用冰盐浴把反应体系冷却到-5℃左右；用10ml的四氢呋喃将中间体II配成溶液，滴加到冷却的中间体III溶液当中。在滴加完毕后，继续在冰冷却的情况下搅拌5个小时，然后在室温情况下搅拌5个小时。随后在室温下减压除去四氢呋喃，出现白色的固体，将上述白色的固体加入冰冷25ml1MHCl中进行搅拌，滤取固体，充分水洗，在石油醚中进行搅拌，滤除溶剂得白色的固体，甲醇∶水重结晶，过滤，干燥得到1.30克N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-3-硝基-苯丙氨酸(0.00355mol，71.1％)，测得熔点为159-161℃，元素分析：理论值C 62.97 H 7.23 N 7.73测试值  C 62.50 H 7.00 N 7.68，[α]D 27＝-7.00(c＝0.955，无水甲醇)。NMR(DMSO)δ12.7(s，1H，-COOH)，8.1(d，1H，-CONH-)，8.08-7.5(m，4H，ArH)4.4(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.1(dd，2H，ArCH2-)，0.8-2.1(m，17H，RH-)。
红外光谱(KBr压片)：芳香苯环VC=C振动在1620、1477cm-、1445cm-处有吸收，V＝CH在3067cm-处有吸收，1，3-苯环取代δ＝CH在810、695cm-处有吸收。仲酰胺VNH在3316cm-处有吸收，在1647cm-、1528cm-处有吸收有酰胺□、П的吸收。羧酸在VOH在3000cm-处有包埋吸收，在1715cm-有VC＝O的吸收，在1218cm-处有δOH的吸收。饱和烷烃在2943cm-、2860cm-处有吸收，异丙基在1383cm-、1363cm-处有吸收。
紫外光谱(CH3OH)：228、264nm处有吸收。
实施例2～23可按实施例1方法由不同的中间体III分别进行制备：
实施例2：N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-L-3-硝基-苯丙氨酸。
制备该化合物所用的中间体III为L-3-硝基苯丙氨酸盐酸盐，测得熔点为158-160℃，元素分析：理论值C 62.97 H 7.23 N 7.73测试值  C 62.46 H 7.08 N 7.65，[α]D 27＝+5.2°(c＝0.955，无水甲醇)。NMR(DMSO)δ12.7(s，1H，-COOH)，8.1(d，1H，-CONH-)，8.08-7.5(m，4H，ArH)4.4(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.1(dd，2H，ArCH2-)，0.8-2.1(m，17H，RH-)。
红外光谱(KBr压片)：芳香苯环VC＝C振动在1622、1482cm-、1450cm-处有吸收，V＝CH在3077cm-处有吸收，1，3-苯环取代δ＝CH在800、695cm-处有吸收。仲酰胺VNH在3316cm-处有吸收，在1640cm-、1528cm-处有吸收有酰胺□、П的吸收。羧酸在VOH在3000cm-处有包埋吸收，在1720cm-有VC＝O的吸收，在1218cm-处有δOH的吸收。饱和烷烃在2943cm-、2860cm-处有吸收，异丙基在1383cm-、1368cm-处有吸收。
紫外光谱(CH3OH)：228、264nm处有吸收。
实施例3：N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-2-氯-苯丙氨酸。
制备该化合物所用的中间体III为D-2-氯苯丙氨酸盐酸盐，测得熔点为161-163℃，元素分析：理论值C 64.86 H 7.45 N 3.98测试值  C 65.24 H 7.67 N 3.72，[α]D 27＝-35.1°(c＝0.99，无水甲醇)。NMR(DMSO)δ12.5(s，1H，-COOH)，8.0(d，1H，-CONH-)，7.41-7.20(m，4H，ArH)4.5(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.2(dd，2H，ArCH2-)，0.8-2.1(m，17H，RH-)。
红外光谱(KBr压片)：芳香苯环VC＝C振动在1600cm-、1550cm-、1450cm-处有吸收，V＝CH在3067cm-处有吸收，1，2-苯环取代δ＝CH在757、675cm-处有吸收。仲酰胺VNH在3316cm-处有吸收，在1643cm-、1534cm-处有吸收有酰胺□、П的吸收。羧酸在VOH在3000cm-处有包埋吸收，在1720cm-有VC＝O的吸收，在1213cm-处有δOH的吸收。饱和烷烃在2922cm-、2849cm-处有吸收，异丙基在1383cm-、1368cm-处有吸收。
紫外光谱(CH3OH)：224、265、273nm处有吸收。
实施例4：N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-L-2-氯-苯丙氨酸。
制备该化合物所用的中间体III为L-2-氯苯丙氨酸盐酸盐，测得熔点为162-164℃，元素分析：理论值C 64.86 H 7.45 N 3.98测试值  C 65.28 H 7.79 N 3.65，[α]D 27＝+37.1°(c＝0.99，无水甲醇)。NMR(DMSO)δ12.6(s，1H，-COOH)，8.0(d，1H，-CONH-)，7.41-7.23(m，4H，ArH)4.5(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.2(dd，2H，ArCH2-)，0.8-2.1(m，17H，RH-)。
红外光谱(KBr压片)：芳香苯环VC＝C振动在1590cm-、1585cm-、1472cm-、1440cm-处有吸收，V＝CH在3067cm-处有吸收，1，2-苯环取代δ＝CH在752、675cm-处有吸收。仲酰胺VNH在3316cm-处有吸收，在1643cm-、1534cm-处有吸收有酰胺□、П的吸收。羧酸在VOH在3000cm-处有包埋吸收，在1720cm-有VC＝O的吸收，在1213cm-处有δOH的吸收。饱和烷烃在2922cm-、2849cm-处有吸收，异丙基在1383cm-、1368cm-处有吸收。
紫外光谱(CH3OH)：224、265、273nm处有吸收。
实施例5：N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-3-氯-苯丙氨酸。
制备该化合物所用的中间体III为D-3-氯苯丙氨酸盐酸盐，测得熔点为126-130℃，元素分析理论值：C 64.86 H 7.45 N 3.98测试值  C 64.30 H 7.70 N 3.70，[α]D 27＝-12.5°(c＝0.985，无水甲醇)。NMR(DMSO)δ12.6(s，1H，-COOH)，8.0(d，1H，-CONH-)，7.33-7.17(m，4H，ArH)4.4(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.1(dd，2H，ArCH2-)，0.8-2.1(m，17H，RH-)。
红外光谱(KBr压片)：芳香苯环VC＝C振动在1596cm-、1570cm-、1466cm-、1440cm-处有吸收，V＝CH在3067cm-处有吸收，1，3-苯环取代δ＝CH在783、695cm-处有吸收。仲酰胺VNH在3295cm-处有吸收，在1643cm-、1528cm-处有吸收有酰胺□、П的吸收。羧酸在VOH在3000cm-处有包埋吸收，在1710cm-有VC＝O的吸收，在1218cm-处有δOH的吸收。饱和烷烃在2932cm-、2849cm-处有吸收，异丙基在1383cm-、1368cm-处有吸收。
紫外光谱(CH3OH)：227、260、274nm处有吸收。
实施例6：N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-L-3-氯-苯丙氨酸。
制备该化合物所用的中间体III为L-3-氯苯丙氨酸盐酸盐，测得熔点为125-128℃，元素分析：理论值C 64.86 H 7.45 N 3.98测试值  C 64.54 H 7.62 N 3.79，[α]D 27＝+12.5°(c＝1.025，无水甲醇)。NMR(DMSO)δ12.6(s，1H，-COOH)，8.0(d，1H，-CONH-)，7.33-7.17(m，4H，ArH)4.4(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.1(dd，2H，ArCH2-)，0.8-2.1(m，17H，RH-)。
红外光谱(KBr压片)：芳香苯环VC＝C振动在1596cm-、1580cm-、1466cm-、1445cm-处有吸收，V＝CH在3056cm-处有吸收，1，3-苯环取代δ＝CH在778、680cm-处有吸收。仲酰胺VNH在3295cm-处有吸收，在1643cm-、1528cm-处有吸收有酰胺□、П的吸收。羧酸在VOH在3000cm-处有包埋吸收，在1715cm-有VC＝O的吸收，在1213cm-处有δOH的吸收。饱和烷烃在2932cm-、2850cm-处有吸收，异丙基在1383cm-、1368cm-处有吸收。
紫外光谱(CH3OH)：227、260、274nm处有吸收。
实施例7：N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-4-氯-苯丙氨酸。
制备该化合物所用的中间体III为D-4-氯苯丙氨酸盐酸盐，测得熔点为145-148℃，元素分析：理论值C 64.86 H 7.45 N 3.98测试值  C 65.29 H 7.72 N 3.86，[α]D 27＝-9.0°(c＝0.995，无水甲醇)。NMR(DMSO)δ12.6(s，1H，-COOH)，8.0(d，1H，-CONH-)，7.40-7.20(m，4H，ArH)4.4(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.1(dd，2H，ArCH2-)，0.8-2.1(m，17H，RH-)。
红外光谱(KBr压片)：芳香苯环VC＝C振动在1616cm-、1585cm-、1490cm-、1440cm-处有吸收，V＝CH在3077cm-处有吸收，1，4-苯环取代δ＝CH在820cm-处有吸收。仲酰胺VNH在3295cm-处有吸收，在1642cm-、1528cm-处有吸收有酰胺□、П的吸收。羧酸在VOH在3000cm-处有包埋吸收，在1715cm-有VC＝O的吸收，在1213cm-处有δOH的吸收。饱和烷烃在2932cm-、2840cm-处有吸收，异丙基在1389cm-、1363cm-处有吸收。
紫外光谱(CH3OH)：228、260、274nm处有吸收。
实施例8：N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-L-4-氯-苯丙氨酸。
制备该化合物所用的中间体III为L-4-氯苯丙氨酸盐酸盐，测得熔点为146-148℃，元素分析：理论值C 64.86 H 7.45 N 3.98测试值  C 65.96 H 7.59 N 3.82，[α]D 27＝+7.8°(c＝0.995，无水甲醇)。NMR(DMSO)δ12.6(s，1H，-COOH)，8.0(d，1H，-CONH-)，7.40-7.20(m，4H，ArH)4.4(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.1(dd，2H，ArCH2-)，0.8-2.1(m，17H，RH-)。
红外光谱(KBr压片)：芳香苯环VC＝C振动在1625cm-、1585cm-、1500cm-、1450cm-处有吸收，V＝CH在3070cm-处有吸收，1，4-苯环取代δ＝CH在820cm-处有吸收。仲酰胺VNH在3295cm-处有吸收，在1642cm-、1528cm-处有吸收有酰胺□、П的吸收。羧酸在VOH在3000cm-处有包埋吸收，在1715cm-有VC＝O的吸收，在1213cm-处有δOH的吸收。饱和烷烃在2932cm-、2840cm-处有吸收，异丙基在1389cm-、1363cm-处有吸收。
紫外光谱(CH3OH)：228、260、275nm处有吸收。
实施例9：N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-4-溴-苯丙氨酸。
制备该化合物所用的中间体III为D-4-溴苯丙氨酸盐酸盐，测得熔点为157-159℃，元素分析：理论值C 57.58 H 6.61 N 3.43测试值  C 57.81 H 6.58 N 3.43，[α]D 27＝-9.42°(c＝1.03，无水甲醇)。NMR(DMSO)δ12.6(s，1H，-COOH)，8.0(d，1H，-CONH-)，7.40-7.20(m，4H，ArH)4.4(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.1(dd，2H，ArCH2-)，0.8-2.1(m，17H，RH-)。
红外光谱(KBr压片)：芳香苯环VC＝C振动在1590cm-、1482cm-、1440cm-处有吸收，V＝CH在3070cm-处有吸收，1，4-苯环取代δ＝CH在814cm-处有吸收。仲酰胺VNH在3305cm-处有吸收，在1637cm-、1528cm-处有吸收有酰胺□、П的吸收。羧酸在VOH在3000cm-处有包埋吸收，在1725cm-有VC＝O的吸收，在1213cm-处有δOH的吸收。饱和烷烃在2933cm-、2850cm-处有吸收，异丙基在1383cm-、1363cm-处有吸收。
紫外光谱(CH3OH)：233、260、275nm处有吸收。
实施例10：N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-L-4-溴-苯丙氨酸。
制备该化合物所用的中间体III为L-4-溴苯丙氨酸盐酸盐，测得熔点为159-161℃，元素分析：理论值C 57.58 H 6.61 N 3.43测试值  C 57.58 H 6.64 N 3.43，[α]D 27＝-9.42°(c＝1.03，无水甲醇)。NMR(DMSO)δ12.6(s，1H，-COOH)，8.0(d，1H，-CONH-)，7.40-7.20(m，4H，ArH)4.4(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.1(dd，2H，ArCH2-)，0.8-2.1(m，17H，RH-)。
红外光谱(KBr压片)：芳香苯环VC＝C振动在1616cm-、1590cm-、1482cm-、1445cm-处有吸收，V＝CH在3057cm-处有吸收，1，4-苯环取代δ＝CH在809cm-处有吸收。仲酰胺VNH在3316cm-处有吸收，在1638cm-、1533cm-处有吸收有酰胺□、II的吸收。羧酸在VOH在3000cm-处有包埋吸收，在1725cm-有VC＝O的吸收，在1213cm-处有δOH的吸收。饱和烷烃在2933cm-、2850cm-处有吸收，异丙基在1383cm-、1363cm-处有吸收。
紫外光谱(CH3OH)：233、260、275nm处有吸收。
实施例11：N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-2-氟-苯丙氨酸。
制备该化合物所用的中间体III为D-2-氟苯丙氨酸盐酸盐，测得熔点为140-142℃，元素分析：理论值C 68.04 H 7.81 N 4.18测试值  C 67.71 H 7.81 N 4.18，[α]D 27＝-5.50°(c＝1.03，无水甲醇)。NMR(DMSO)，δ 12.6(s，1H，-COOH)，8.0(d，1H，-CONH-)，7.32-7.00(m，4H，ArH)4.4(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.1(dd，2H，ArCH2-)，0.8-2.1(m，17H，RH-)。
红外光谱(KBr压片)：芳香苯环VC＝C振动在1615cm-、1585cm-、1450cm-处有吸收，V＝CH在3077cm-处有吸收，1，2-苯环取代δ＝CH在780cm-处有吸收。仲酰胺VNH在3310cm-处有吸收，在1648cm-、1530cm-处有吸收有酰胺□、П的吸收。羧酸在VOH在3000cm-处有包埋吸收，在1725cm-有VC＝O的吸收，在1213cm-处有δOH的吸收。饱和烷烃在2940cm-、2870cm-处有吸收，异丙基在1383cm-、1363cm-处有吸收。
紫外光谱(CH3OH)：217、262、268nm处有吸收。
实施例12：N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-L-2-氟-苯丙氨酸。
制备该化合物所用的中间体III为L-2-氟苯丙氨酸盐酸盐，测得熔点为142-144℃，元素分析：理论值C 68.04 H 7.81 N 4.18测试值  C 68.08 H 7.85 N 4.18，[α]D 27＝+4.10°(c＝0.975，无水甲醇)。NMR(DMSO)δ12.6(s，1H，-COOH)，8.0(d，1H，-CONH-)，7.32-7.00(m，4H，ArH)4.4(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.1(dd，2H，ArCH2-)，0.8-2.1(m，17H，RH-)。
红外光谱(KBr压片)：芳香苯环VC＝C振动在1615cm-、1585cm-、1450cm-处有吸收，V＝CH在3077cm-处有吸收，1，2-苯环取代δ＝CH在780cm-处有吸收。仲酰胺VNH在3310cm-处有吸收，在1648cm-、1530cm-处有吸收有酰胺□、П的吸收。羧酸在VOH在3000cm-处有包埋吸收，在1720cm-有VC＝O的吸收，在1218cm-处有δOH的吸收。饱和烷烃在2940cm-、2870cm-处有吸收，异丙基在1383cm-、1363cm-处有吸收。
紫外光谱(CH3OH)：218、262、268nm处有吸收。
实施例13：N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-3-氟-苯丙氨酸。
制备该化合物所用的中间体III为D-3-氟苯丙氨酸盐酸盐，测得熔点为150-152℃，元素分析：理论值C 68.04 H 7.81 N 4.18测试值  C 67.79 H 7.84 N 4.16，[α]D 27＝-6.7°(c＝0.975，无水甲醇)。NMR(DMSO)δ12.6(s，1H  ，-COOH)，7.99(d，1H，-CONH-)，7.32-7.00(m，4H，ArH)4.4(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.1(dd，2H，ArCH2-)，0.8-2.0(m，17H，RH-)。
红外光谱(KBr压片)：芳香苯环VC＝C振动在1600cm-、1550cm-、1490cm-、1450cm-处有吸收，V＝CH在3085cm-处有吸收，1，3-苯环取代δ＝CH在705cm-、783cm-处有吸收。仲酰胺VNH在3306cm-处有吸收，在1648cm-处有吸收有酰胺□的吸收。羧酸在VOH在3000cm-处有包埋吸收，在1740cm-有VC＝O的吸收，在1240cm-处有δOH的吸收。饱和烷烃在2940cm-、2870cm-处有吸收，异丙基在1383cm-、1363cm-处有吸收。
紫外光谱(CH3OH)：220、262、268nm处有吸收。
实施例14：N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-L-3-氟-苯丙氨酸。
制备该化合物所用的中间体III为L-3-氟苯丙氨酸盐酸盐，测得熔点为151-153℃，元素分析：理论值C 68.04 H 7.81 N 4.18测试值  C 67.85 H 7.85 N 4.12，[α]D 27＝+6.5°(c＝0.99，无水甲醇)。NMR(DMSO)δ12.6(s，1H，-COOH)，7.99(d，1H，-CONH-)，7.32-7.00(m，4H，ArH)4.4(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.1(dd，2H，ArCH2-)，0.8-2.0(m，17H，RH-)。
红外光谱(KBr压片)：芳香苯环VC＝C振动在1600cm-、1550cm-、1490cm-、1450cm-处有吸收，V＝CH在3085cm-处有吸收，1，3-苯环取代δ＝CH在705cm-、783cm-处有吸收。仲酰胺VNH在3306cm-处有吸收，在1636cm-处有吸收有酰胺□的吸收。羧酸在VOH在3000cm-处有包埋吸收，在1716cm-有VC＝O的吸收，在1228cm-处有δOH的吸收。饱和烷烃在2940cm-、2870cm-处有吸收，异丙基在1382cm-、1363cm-处有吸收。
紫外光谱(CH3OH)：220、262、268nm处有吸收。
实施例15：N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-4-氟-苯丙氨酸。
制备该化合物所用的中间体III为D-4-氟苯丙氨酸盐酸盐，测得熔点为192-193℃，元素分析：理论值C 68.04 H 7.81 N 4.18测试值  C 67.55 H 7.77 N 4.08，[α]D 27＝-7.6°(c＝0.975，无水甲醇)。NMR(DMSO)δ12.6(s，1H，-COOH)，7.99(d，1H，-CONH-)，7.32-7.00(m，4H，ArH)4.4(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.1(dd，2H，ArCH2-)，0.8-2.0(m，17H，RH-)。
红外光谱(KBr压片)：芳香苯环VC＝C振动在1608cm-、1500cm-、1450cm-处有吸收，V＝CH在3068cm-处有吸收，1，4-苯环取代δ＝CH在830cm-处有吸收。仲酰胺VNH在3306cm-处有吸收，在1648cm-、1512cm-处有吸收有酰胺□、II的吸收。羧酸在VOH在3000cm-处有包埋吸收，在1727cm-有VC＝O的吸收，在1218cm-处有δOH的吸收。饱和烷烃在2943cm-、2863cm-处有吸收，异丙基在1383cm-、1363cm-处有吸收。
紫外光谱(CH3OH)：211、264、271nm处有吸收。
实施例16：N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-L-4-氟-苯丙氨酸。
制备该化合物所用的中间体III为L-4-氟苯丙氨酸盐酸盐，测得熔点为190-192℃，元素分析：理论值C 68.04 H 7.81 N 4.18测试值  C 67.82 H 7.79 N 4.12，[α]D 27＝+6.8°(c＝1.02，无水甲醇)。NMR(DMSO)δ12.7(s，1H，-COOH)，7.95(d，1H，-CONH-)，7.30-7.00(m，4H，ArH)4.4(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.3(dd，2H，ArCH2-)，0.8-2.0(m，17H，RH-)。
红外光谱(KBr压片)：芳香苯环VC＝C振动在1608cm-、1505cm-、1446cm-处有吸收，V＝CH在3068cm-处有吸收，1，4-苯环取代δ＝CH在830cm-处有吸收。仲酰胺VNH在3306cm-处有吸收，在1645cm-、1512cm-处有吸收有酰胺□、II的吸收。羧酸在VOH在3000cm-处有包埋吸收，在1730cm-有VC＝O的吸收，在1218cm-处有δOH的吸收。饱和烷烃在2943cm-、2863cm-处有吸收，异丙基在1381cm-、1363cm-处有吸收。
紫外光谱(CH3OH)：211、264、271nm处有吸收。
实施例17：N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-3-氯-4-氟-苯丙氨酸。
制备该化合物所用的中间体III为D-3-氯-4-氟苯丙氨酸盐酸盐，测得熔点为152-154℃，元素分析：理论值C 61.70 H 6.81 N 3.79测试值  C 62.24 H 7.04 N 3.79，[α]D 27＝-8.7°(c＝1.005，无水甲醇)。NMR(DMSO)δ12.6(s，1H，-COOH)，7.99(d，1H，-CONH-)，7.32-7.00(m，3H，ArH)4.4(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.1(dd，2H，ArCH2-)，0.8-2.0(m，17H，RH-)。
红外光谱(KBr压片)：芳香苯环VC＝C振动在1500cm-、1480cm-、1450cm-处有吸收，V＝CH在3056cm-处有吸收，1，3，4-苯环取代δ＝CH在830cm-处有吸收。仲酰胺VNH在3305cm-处有吸收，在1647cm-、1528cm-处有吸收有酰胺□、II的吸收。羧酸在VOH在3000cm-处有包埋吸收，在1730cm-有VC＝O的吸收，在1218cm-处有δOH的吸收。饱和烷烃在2932cm-、2870cm-处有吸收，异丙基在1388cm-、1363cm-处有吸收。
紫外光谱(CH3OH)：228、274、282nm处有吸收。
实施例18：N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-L-3-氯-4-氟-苯丙氨酸。
制备该化合物所用的中间体III为L-3-氯-4-氟苯丙氨酸盐酸盐，测得熔点为155-157℃，元素分析：理论值C 61.70 H 6.81 N 3.79测试值  C 62.24 H 7.04 N 3.79，[α]D 27＝+14.5°(c＝1.005，无水甲醇)。NMR(DMSO)δ12.6(s，1H，-COOH)，7.99(d，1H，-CONH-)，7.32-7.00(m，3H，ArH)4.4(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.1(dd，2H，ArCH2-)，0.8-2.0(m，17H，RH-)。
红外光谱(KBr压片)：芳香苯环VC＝C振动在1500cm-、1480cm-、1450cm-处有吸收，V＝CH在3056cm-处有吸收，1，3，4-苯环取代δ＝CH在830cm-处有吸收。仲酰胺VNH在3305cm-处有吸收，在1647cm-、1528cm-处有吸收有酰胺□、II的吸收。羧酸在VOH在3000cm-处有包埋吸收，在1730cm-有VC＝O的吸收，在1218cm-处有δOH的吸收。饱和烷烃在2932cm-、2870cm-处有吸收，异丙基在1388cm-、1363cm-处有吸收。
紫外光谱(CH3OH)：228、274、282nm处有吸收。
实施例19：N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-3，4-二氯苯丙氨酸。
制备该化合物所用的中间体III为D-3，4-二氯苯丙氨酸盐酸盐，测得熔点为165-166℃，元素分析：理论值C 59.07 H 6.52 N 3.63测试值  C 59.05 H 6.59 N 3.53，[α]D 27＝-10.48°(c＝1.005，无水甲醇)。NMR(DMSO)δ12.6(s，1H，-COOH)，7.99(d，1H，-CONH-)，7.54-7.20(m，3H，ArH)4.4(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.1(dd，2H，ArCH2-)，0.8-2.0(m，17H，RH-)。
红外光谱(KBr压片)：芳香苯环VC＝C振动在1600cm-、1470cm-、1445cm-处有吸收，V＝CH在3077cm-处有吸收，1，3，4-苯环取代δ＝CH在820cm-、892cm-处有吸收。仲酰胺VNH在3316cm-处有吸收，在1647cm-、1528cm-处有吸收有酰胺□、II的吸收。羧酸在VOH在3000cm-处有包埋吸收，在1730cm-有VC＝O的吸收，在1212cm-处有δOH的吸收。饱和烷烃在2932cm-、2880cm-处有吸收，异丙基在1388cm-、1363cm-处有吸收。
紫外光谱(CH3OH)：227、272、281nm处有吸收。
实施例20：N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-L-3，4-二氯苯丙氨酸。
制备该化合物所用的中间体III为L-3，4-二氯苯丙氨酸盐酸盐，测得熔点为165-166℃，元素分析：理论值C 59.07 H 6.52 N 3.63测试值  C 59.05 H 6.59 N 3.53，[α]D 27＝+10.48°(c＝1.00，无水甲醇)。NMR(DMSO)δ12.6(s，1H，-COOH)，7.99(d，1H，-CONH-)，7.54-7.20(m，3H，ArH)4.4(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.1(dd，2H，ArCH2-)，0.8-2.0(m，17H，RH-)。
红外光谱(KBr压片)：芳香苯环VC＝C振动在1600 cm-、1470cm-、1445cm-处有吸收，V＝CH在3077cm-处有吸收，1，3，4-苯环取代δ＝CH在820cm-、892cm-处有吸收。仲酰胺VNH在3316cm-处有吸收，在1647cm-、1528cm-处有吸收有酰胺□、II的吸收。羧酸在VOH在3000cm-处有包埋吸收，在1730cm-有VC＝O的吸收，在1212cm-处有δOH的吸收。饱和烷烃在2932cm-、2880cm-处有吸收，异丙基在1388cm-、1363cm-处有吸收。
紫外光谱(CH3OH)：227、272、281nm处有吸收。
实施例21：N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-2-甲基-3-氯苯丙氨酸。
制备该化合物所用的中间体III为D-2-甲基-3-氯苯丙氨酸盐酸盐，测得熔点为172-174℃，元素分析：理论值C 65.65 H 7.71N 3.83测试值  C 65.52 H 7.92 N 3.65，[α]D 27＝-39.6°(c＝1.025，无水甲醇)。NMR(DMSO)δ12.7(s，1H，-COOH)，8.00(d，1H，-CONH-)，7.30-7.09(m，3H，ArH)4.4(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.3(dd，2H，ArCH2-)，2.5(t，3H，Ar-CH3)，0.8-2.0(m，17H，RH-)。
红外光谱(KBr压片)：芳香苯环VC＝C振动在1600cm-、、1445cm-处有吸收，V＝CH在3077cm-处有吸收，1，2，3-苯环取代δ＝CH在783cm-处有吸收。仲酰胺VNH在3326cm-处有吸收，在1647cm-、1535cm-处有吸收有酰胺□、II的吸收。羧酸在VOH在3000cm-处有包埋吸收，在1710cm-有VC＝O的吸收，在1224cm-处有δOH的吸收。饱和烷烃在2943cm-、2860cm-处有吸收，异丙基在1383cm-、1363cm-处有吸收。
光谱(CH3OH)：219、268nm处有吸收
实施例22：N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-L-2-甲基-3-氯苯丙氨酸。
制备该化合物所用的中间体III为L-2-甲基-3-氯苯丙氨酸盐酸盐，测得熔点为165-166℃，元素分析：理论值C 65.65 H 7.71 N 3.83测试值  C 65.96 H 8.06 N 3.39，[α]D 27＝+41.7°(c＝1.00，无水甲醇)。NMR(DMSO)δ12.7(s，1H，-COOH)，8.00(d，1H，-CONH-)，7.54-7.20(m，3H，ArH)4.4(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.3(dd，2H，ArCH2-)，2.5(t，3H，Ar-CH3)，0.8-2.0(m，17H，RH-)。
红外光谱(KBr压片)：芳香苯环VC＝C振动在1600cm-、1470cm-、1445cm-处有吸收，V＝CH在3077cm-处有吸收，1，2，3-苯环取代δ＝CH在783cm-处有吸收。仲酰胺VNH在3316cm-处有吸收，在1647cm-、1528cm-处有吸收有酰胺□、II的吸收。羧酸在VOH在3000cm-处有包埋吸收，在1730cm-有VC＝O的吸收，在1224cm-处有δOH的吸收。饱和烷烃在2932cm-、2870cm-处有吸收，异丙基在1388cm-、1363cm-处有吸收。
紫外光谱(CH3OH)：219、268nm处有吸收。
实施例23：N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-3-吡啶苯丙氨酸。
中间体III的制备：
将7.5克钠(0.325mol)与380ml无水乙醇搅拌反应，然后放置冷却到40℃后加入66克乙酰胺基丙二酸二乙酯(0.304mol)，很快溶解，溶液变成橙红色；随后加入25克3-氯甲基吡啶盐酸盐(0.15mol)，加热回流2个小时，在这过程中溶液从橙红色，经过深红色，最后变成棕黑色；减压蒸出乙醇，所得固体溶于乙酸乙酯和水，然后用4N的盐酸萃取(4×250ml)；水相在冷却的情况下用6N的NaOH调节pH到9左右，出现大量的固体，再用乙酸乙酯萃取(4×100ml)，用薄层监测，萃取完全；萃取后的乙酸乙酯用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩到150ml左右，放置，过滤得白色的晶体23.48克(0.076mol)，测得熔点95-98℃，点板观察，TLC纯；母液浓缩得固体，用已酸乙酯∶石油醚进行重结晶，测得熔点94-96℃，二者合并，共得到2-(3-吡啶甲基)-2-乙酰胺基丙二酸二乙酯35.88克(0.0116mol，77.6％)；元素分析：理论值C 58.43  H 6.54  N 9.09  测试值C 58.44 H6.52  N 8.97。
3.08克的(3-吡啶甲基)-乙酰胺基丙二酸二乙酯(0.01mol)加入50ml的95％乙醇中搅拌溶解，随后加入6N的NaOH溶液1ml(0.006mol)，在室温下进行搅拌，溶液逐渐变浑浊，随后用TLC跟踪反应，一边滴加NaOH溶液，直到原料点消失，共用去6N的NaOH溶液1.75ml(0.0105mol)，共3个小时；随后又加入14.5ml的水，用4N的盐酸调节pH到5.3左右，然后减压蒸干，再加入乙醇，重新蒸干，得到固体2-(3-吡啶甲基)-乙酰胺基丙二酸单乙酯的粗产物，直接用于下一步的反应。
随后加入15ml的二氧六环，加热回流3～4个小时，点板观察，原料点消失，放置冷却；过滤，  然后将所得固体在CHCl3中搅拌30分钟，过滤，二次滤液合并，抽干，得到白色的固体，用氯仿溶解，然后用水洗二遍和饱和氯化钠洗一遍，所得有机相用无水NaSO4干燥过夜；过滤，抽干，得到白色的固体，用丙酮重结晶，类似反应共做三次，共得2-(3-吡啶甲基)-2-乙酰胺基丙氨酸乙酯17.50克。
将17.50克的2-(3-吡啶甲基)-2-乙酰胺基丙氨酸乙酯(0.074mol)研碎，在300ml的0.1mol/LKH2PO4和K2HPO4缓冲液中搅拌，并用水浴控制温度在37℃；用0.8mol/L的NaOH溶液调节体系的pH到7.3，然后加入20mg的枯草杆菌酶，溶液的pH下降，用0.8mol/L的NaOH维持体系的pH6.8～7.3，最后调节体系的pH到7.3，共消耗0.8mol/L的NaOH为50ml(理论45ml)；然后用氯仿从上述溶液中萃取D-2-(3-吡啶甲基)-2-乙酰胺基丙氨酸乙酯，在萃取过程点板观察，直至萃取完毕，然后有机相用无水Na2SO4干燥过夜。过滤，抽干，得到固体，乙酸乙酯∶石油醚重结晶，过滤得晶体；滤液重新抽干，重结晶，过滤得晶体。二次共得7.52克(0.0318mol，86％)。测得熔点77-80℃，[α]D 27＝-86.6°(CHCl3，c＝1.145)，元素分析：理论值C 61.00，H 6.83，N 11.86测试值C 61.11，H 6.85，N 11.82。
将7.52克的D-2-(3-吡啶甲基)-2-乙酰胺基丙氨酸乙酯加入到60ml的6N的HCl中加热回流4个小时，随后抽干，得到3-吡啶苯丙氨酸二盐酸盐5.62克固体(0.0235mol，78.3％)，测定熔点为248-251℃，[α]D 25＝-18.47°(c＝1.025，1N的HCl)。
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-3-吡啶苯丙氨酸。制备该化合物所用的中间体III为3-吡啶苯丙氨酸二盐酸盐，测得熔点为173-174℃，元素分析：理论值C 67.90 H 8.23 N 8.82测试值  C67.83H 8.37 N 8.67，[α]D 27＝-1.6°(c＝0.5，无水甲醇)。NMR(DMSO)δ12.6(s，1H，-COOH)，8.00(d，1H，-CONH-)，8.41-7.27(m，4H，ArH-)4.4(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.3(dd，2H，ArCH2-)，0.7-2.0(m，17H，RH-)。
红外光谱(KBr压片)：芳香吡啶环VC＝C振动在11535cm-处有吸收，V＝CH在3076cm-处有吸收，1，3-吡啶环取代δ＝CH在720cm-处有吸收。仲酰胺VNH在3340cm-处有吸收，在1648cm--处有吸收有酰胺□的吸收。羧酸在VOH在3000cm-处有包埋吸收，在1597cm-有VC＝O的吸收。饱和烷烃在2943cm-、2863cm-处有吸收，异丙基在1388cm-、1363cm-处有吸收。
实施例24
异丙基哌嗪二盐酸盐的制备
无水哌嗪(26.4g，0.31mol)装入250ml茄型瓶中，加入甲酸甲酯(22.22ml，0.36mol)，40-50℃回流半小时，收集140℃/10mmHg馏分，得单醛基哌嗪8.37g，产率37％。
加入200ml乙腈，异溴丙烷(8.2ml，87.6mmol)和60g无水碳酸钾粉末，回流4小时。过滤，蒸干有机溶剂，得对异丙基-1-醛基哌嗪8.5g产品，产率75％。
加入6M盐酸30ml，回流2小时，减压浓缩，得异丙基哌嗪双盐酸盐白色固体10g，产率50％。
实施例25 N-(对异丙基哌嗪-1-甲酰基)-D-苯丙氨酸盐酸盐的合成
将10ml无水甲醇加入三口瓶中，-10℃以下，慢慢滴加2.6ml氯化亚砜，滴加完毕，再反应半小时。加入D-PheOHHCl(2.01g，10mmol)，磁力搅拌，室温反应三天，然后回流两小时，减压浓缩，用无水甲醇反复浓缩二次，得D-PheOCH3HCl2.04g，产率98.3％。
加入干燥的10ml二氯甲烷和吡啶(2ml，25mmol)，-10℃左右，滴加苯氧羰酰氯(0.50ml，4.15mmol)，滴加完毕，继续反应两小时。反应完毕，倾入冰水中，分离有机相，水相用二氯甲烷提取两次，合并有机相，用10％柠檬酸洗涤三次，饱和NaCl洗涤两次，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得苯氧羰酰-D-PheOCH31.17g，产率94.5％。
加入异丙基哌嗪双盐酸盐(2g，10mmol)，三乙胺(8.37，60mmol)和25ml氯仿，50-55℃反应8小时，蒸干有机溶剂，加入蒸馏水和乙酸乙酯溶解，分离有机相，水相用乙酸乙酯提取两次，合并有机相，饱和NaCl洗涤两次，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，过硅胶柱，收集N-(对异丙基哌嗪-1-甲酰基)-D-苯丙氨酸甲酯1.32g，产率94％。加入四氢呋喃8ml，冰浴条件下，加入2M的NaOH溶液(7.5ml，15mmol)，然后室温反应1小时。用0.5M盐酸调pH值7-8，减压浓缩，蒸去四氢呋喃，乙醚洗涤两次，水相用0.5M盐酸调pH值2-3。浓缩，减压干燥。用乙腈重结晶。
Figure C0312327200331
(C＝1.16％ H2O)
1H-NMR(D2O)δ7.2-7.5(m，5H，-ArH)，4.5-4.6(q，1H，-CHCOOH)，3.50(m，1H，-CH(CH3)，3.3，3.O(q，2H，-CH2Ar)，1.3(d，6H，-CH3)，4.1，3.4，3.1，2.9，2.8(m，8H，-NCH2CH2N-)。
IR(KBr)：vmaxcm-1：3300(NH)，1630(CONH)，3080，3060，3000(ArH)，1500，1600(C＝C，Ar)，
1730(COOH)
实施例26 N-(对异丙基哌嗪-1-甲酰基)-L-苯丙氨酸盐酸盐的合成
方法同实施例25，L-苯丙氨酸盐酸盐和异丙基哌嗪二盐酸盐为原料，得到N-(对异丙基哌嗪-1-甲酰基)-L-苯丙氨酸盐酸盐。
Figure C0312327200341
(C＝1.14％  H2O)。
1H-NMR(D2O)δ7.2-7.5(m，5H，-ArH)，4.5-4.6(q，1H，-CHCOOH)，3.50(m，1H，-CH(CH3)，3.3，3.0(q，2H，-CH2Ar)，1.3(d，6H，-CH3)，4.1，3.4，3.1，2.9，2.8(m，8H，-NCH2CH2N-)。
IR(KBr)：vmaxcm-1：3300(NH)，1630(CONH)，3080，3060，3000(ArH)，1500，1600(C＝C，Ar)，
1730(COOH)
实施例27 N-(对异丙基哌嗪-1-甲酰基)-L-3，4-胡椒基-苯丙氨酸盐酸盐的合成
方法同实施例25，L-3，4-胡椒基-苯丙氨酸盐酸盐和异丙基哌嗪双盐酸盐为原料，得到N-(对异丙基哌嗪-1-甲酰基)-L-苯丙氨酸盐酸盐。
1H-NMR(D2O)δ6.7-6.9(m，3H，-ArH)，5.9(t，2H，-OCH2O-)，4.5(q，1H，-CHCOOH)，3.50(m，1H，-CH(CH3)，3.2，3.0(q，2H，-CH2Ar)，1.3(d，6H，-CH3)，4.1，3.4，3.2，2.9，(m，8H，-NCH2CH2N-)。
IR(KBr)：vmaxcm-1：3300(NH)，1630(CONH)，3080，3060，3000(ArH)，1500，1600(C＝C，Ar)，
1730(COOH)，1060(ArOCH2O)。
C18H25N3O5·HCl    理论值    C 54.06    H 6.55    N 10.51
(399.5)            实测值      54.39      6.54      10.45
实施例28 N-(对异丙基哌嗪-1-甲酰基)-D-2-F-苯丙氨酸盐酸盐的合成
方法同实施例25，D-2-F-苯丙氨酸盐酸盐和异丙基哌嗪双盐酸盐为原料，得到N-(对异丙基哌嗪-1-甲酰基)-D-2-F-苯丙氨酸盐酸盐。
1H-NMR(D2O)δ7.1-7.4(m，4H，-ArH)，4.6(q，1H，-CHCOOH)，3.50(m，1H，-CH(CH3)，3.3，3.0(q，2H，-CH2Ar)，1.3(d，6H，-CH3)，4.1，3.4，3.1，2.9，(m，8H，-NCH2CH2N-)。
IR(KBr)：vmaxcm-1：3300(NH)，1630(CONH)，3080，3060，3000(ArH)，1500，1600(C＝C，Ar)，
1730(COOH)，1100(ArF)。
C17H24N3O3·HCl   理论值  C 54.25  H 6.74  N 11.24  F 5.09
(373.5)           实测值    54.39    6.70    11.08    4.87
实施例29 N-(对异丙基哌嗪-1-甲酰基)-D-4-F-苯丙氨酸盐酸盐的合成
方法同实施例25，D-4-F-苯丙氨酸盐酸盐和异丙基哌嗪双盐酸盐为原料，得到N-(对异丙基哌嗪-1-甲酰基)-D-4-F-苯丙氨酸盐酸盐。
MS：m/z＝336.5([M-H]+)，372.1(336.5+Cl)，208.0(336.5-C7H15N2)
实施例30 N-(对异丙基哌嗪-1-甲酰基)-L-4-F-苯丙氨酸盐酸盐的合成
方法同实施例25，L-4-F-苯丙氨酸盐酸盐和异丙基哌嗪双盐酸盐为原料，得到N-(对异丙基哌嗪-1-甲酰基)-L-4-F-苯丙氨酸盐酸盐。
MS：m/z＝338.5([M+H]+)，129.5(338.5-C10H9FNO3)。
实施例31  N-(对异丙基哌嗪-1-甲酰基)-L-3-NO2-苯丙氨酸盐酸盐的合成
方法同实施例25，L-3-NO2-苯丙氨酸盐酸盐和异丙基哌嗪双盐酸盐为原料，得到N-(对异丙基哌嗪-1-甲酰基)-L-3-NO2-苯丙氨酸盐酸盐。
1H-NMR(D2O)δ 7.5-8.2(m，4H，-ArH)，6.7-6.8(d，1H，-NH)，4.2-4.3(q，1H，-CHCOOH)，3.0-3.1(m，1H，-CH(CH3)，3.2，2.3(q，2H，-CH2Ar)，0.9-1.0(d，6H，-CH3)，3.3，2.7，2.3，(m，8H，-NCH2CH2N-)。
IR(KBr)：vmaxcm-1：3500(NH)，1650(CONH)，3400，3200，3000(ArH)，1500，1600(C＝C，Ar)，1535，1350(NO2)，2700-3700(COOH)。
实施例32对异丙基哌啶甲酰氯盐酸盐的制备
将对异丙基哌啶甲酸盐酸盐(0.62g，3mmol)溶解于10ml干燥的1，2-二氯乙烷，加入五氯化磷(0.625g，3mmol)，油浴40℃反应4小时。反应完毕，减压浓缩，除去1，2-二氯乙烷和反应过程中产生的三氯氧磷，得对异丙基哌啶甲酰氯盐酸盐白色固体0.63g，产率93％。
实施例33 N-(对异丙基哌啶-1-甲酰基)-L-4-Br-苯丙氨酸盐酸盐的合成
将L-Phe(4-Br)OH·HCl(2mmol，0.56g)加入10ml干燥的氯仿中，再加入(0.22ml，2mmol)三乙胺。将对异丙基哌啶甲酰氯盐酸盐溶解于10ml干燥的氯仿中，加入1ml三乙胺，冰浴条件下，滴加到上述溶液中。滴加完毕，再反应30分钟，然后室温反应8-10小时。反应完毕，蒸去有机溶剂，加入蒸馏水和乙酸乙酯，分出有机相，乙酸乙酯提取两次，合并有机相，饱和NaCl洗涤两次，无水硫酸钠干燥。皂化。
1H-NMR(D2O)δ 7.1-7.5(m，4H，-ArH)，4.6-4.7(q，1H，-CHCOOH)，3.3(m，1H，-CH(CH3)，3.0，2.5(q，2H，-CH2Ar)，1.3(d，6H，-CH3)，3.5，2.9，2.0，1.8，1.6，(m，8H，-NCH2CH2N-)。
IR(KBr)：vmaxcm-1：3200(NH)，1680(CONH)，3080，3060，3000(ArH)，1490，1600(C＝C，Ar)，1730(COOH)，690(ArBr)。
实施例34 N-(对异丙基哌啶-1-甲酰基)-D-4-Br-苯丙氨酸盐酸盐的合成
方法同实施例33，以异丙基哌啶甲酰氯盐酸盐和D-4-Br-苯丙氨酸盐酸盐为起始原料，得到N-(对异丙基哌啶-1-甲酰基)-D-4-Br-苯丙氨酸盐酸盐。
1H-NMR(D2O)δ 7.1-7.5(m，4H，-ArH)，4.6-4.7(q，1H，-CHCOOH)，3.3(m，1H，-CH(CH3)，3.0，2.5(q，2H，-CH2Ar)，1.3(d，6H，-CH3)，3.5，2.9，2.0，1.8，1.6，(m，8H，-NCH2CH2N-)。
IR(KBr)：vmaxcm-1：3200(NH)，1680(CONH)，3080，3060，3000(ArH)，1490，1600(C＝C，Ar)，1730(COOH)，690(ArBr)。
实施例35 N-(对异丙基哌啶-1-甲酰基)-D-3-Cl-苯丙氨酸盐酸盐的合成
方法同实施例33，以异丙基哌啶甲酰氯盐酸盐和D-3-Cl-苯丙氨酸盐酸盐为起始原料，得到N-(对异丙基哌啶-1-甲酰基)-D-3-Cl-苯丙氨酸盐酸盐。
IR(KBr)：vmaxcm-1：3400(NH)，1600(CONH)，3100，(ArH)，1520，1590(C＝C，Ar)，16400(COOH)，790(ArCl)。
实施例36 N-(对异丙基哌啶-1-甲酰基)-D-3-NO2-苯丙氨酸盐酸盐的合成
方法同实施例33，以异丙基哌啶甲酰氯盐酸盐和D-3-NO2-苯丙氨酸盐酸盐为起始原料，得到N-(对异丙基哌啶-1-甲酰基)-D-3-NO2-苯丙氨酸盐酸盐。
IR(KBr)：vmaxcm-1：3500(NH)，1630(CONH)，3400，3200，3000(ArH)，1450，1600(C＝C，Ar)，1750(COOH)，1535，1350(NO2)，2700-3700(COOH)。
实施例37用禁食17小时的昆明种小鼠作为动物实验材料，以二甲亚砜的二甲亚砜溶液作为空白和对实施例化合物3、4、9和14进行降血糖实验。
将禁食17小时的昆明种小鼠口服2g/10ml/kg的葡萄糖，同时将实施例3、4、9和14化合物用二甲亚砜按2.5ml/kg对小鼠进行灌胃。在服用后的1，2，3小时分别断尾采血1滴，用美国强生集团理康公司稳捷基础型血糖监测葡萄糖氧化酶法试纸测定血糖水平。实验结果如下：
代号  小鼠口服50mg/kg后血糖M±SD(mmol/L)
 1h     2h     3h
DMSO实施例3  5.98±1.075.59±1.17     4.28±1.203.43±0.64<sup>*</sup>     3.91±0.94
实施例4实施例9实施例14     3.99±0.92<sup>**</sup>4.18±0.92<sup>**</sup>4.38±0.99<sup>**</sup>     3.19±0.69<sup>**</sup>3.93±0.633.57±0.81     3.52±0.493.61±0.643.66±1.02
*p＜0.05，**p＜0.01，与空白对照相比，给药血糖下降。
以上测试结果表明，实施例3、实施例4、实施例9和实施例14有明显的降血糖作用。
实施例25：为了评价新化合物的内皮素受体拮抗作用，选择BQ-485为阳性对照药，按以下方法进行拮抗ET-1收缩Wistar大鼠离体主动脉平滑肌膜的实验：大鼠断头处死，置入盛有Modified Kreb-RingerSolution(组成为：mM NaCl 118.3、KCl4.7、CaCl22.5、KH2PO41.2、NaHCO325.0、葡萄糖11.1、MgSO4.7H2O1.2、Na2EDTAO.026)的培养皿中，除去血管周围的相连组织。将血管剪成3～5mm的血管环，分别穿入两根三角状不锈钢丝，随后置于10ml含有上述血管营养液的37℃恒温浴槽中，下端固定，上端通过张力换能器连于自动台式平衡记录仪，持续通入95％氧气和5％的二氧化碳混合气体，动脉负荷1.5g，平衡1小时，待稳定后将记录笔调到基线位置开始给药。给予终浓度为10-8mol/L的ET-1，待达到最大收缩后，累积给予10-9-10-6mol/L不同浓度的新化合物，记录每个浓度所引起的血管舒张量占最大收缩率的百分率。其中实施例化合物1的实验结果如下：
化合物  最小有效浓度/mol.L<sup>-1</sup> IC<sub>50</sub>/umol.L<sup>-1</sup> IC<sub>50</sub>±L95/umol.L<sup>-1</sup>  b±Sb  r
BQ-485实施例化合物1  10<sup>-9</sup>10<sup>-9</sup> 0.0030.0498 /0.0498±0.338  /0.59±0.0788  /0.98
从表中实验结果可知，实施例化合物在10-9mol/L浓度以下显示出明显的舒张血管平滑肌的作用。
参考文献：
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[5]Matsuzawa，T，Irie，Y(Ajinomoto Co，Inc)  JP 07/17899.

Claims (8)

1.式(I)化合物或其可药用盐
Figure C031232720002C1
式中：n＝0或1
Ar：选自苯环，苯环上必定有一个或多个取代基，这些取代基选自：卤素、硝基、羟基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、胡椒基或吡啶基，
X和Y可相同或不同且分别独立为C或N。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中所述式I为下式化合物，
Figure C031232720002C2
其中Ar如权利要求1中定义。
3.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中所述式I为下式化合物，
Figure C031232720002C3
其中Ar如权利要求1中定义。
4.根据权利要求1或2任一要求的化合物，化合物选自：
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-3-硝基-苯丙氨酸，
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-L-3-硝基-苯丙氨酸，
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-2-氯-苯丙氨酸，
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-L-2-氯-苯丙氨酸，
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-3-氯-苯丙氨酸，
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-L-3-氯-苯丙氨酸，
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-4-氯-苯丙氨酸，
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-L-4-氯-苯丙氨酸，
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-4-溴-苯丙氨酸，
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-L-4-溴-苯丙氨酸，
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-2-氟-苯丙氨酸，
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-L-2-氟-苯丙氨酸，
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-3-氟-苯丙氨酸，
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-L-3-氟-苯丙氨酸，
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-4-氟-苯丙氨酸，
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-L-4-氟-苯丙氨酸，
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-3-氯-4-氟-苯丙氨酸，
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-L-3-氯-4-氟-苯丙氨酸，
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-3，4-二氯苯丙氨酸，
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-L-3，4-二氯苯丙氨酸，
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-2-甲基-3-氯苯丙氨酸，
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-L-2-甲基-3-氯苯丙氨酸，
N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-3-吡啶苯丙氨酸。
5.权利要求1或3的化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自：
N-(对异丙基哌嗪-1-甲酰基)-D-苯丙氨酸盐酸盐，
N-(对异丙基哌嗪-1-甲酰基)-L-苯丙氨酸盐酸盐，
N-(对异丙基哌嗪-1-甲酰基)-L-3，4-胡椒基-苯丙氨酸盐酸盐，
N-(对异丙基哌嗪-1-甲酰基)-D-2-F-苯丙氨酸盐酸盐，
N-(对异丙基哌嗪-1-甲酰基)-D-4-F-苯丙氨酸盐酸盐，
N-(对异丙基哌嗪-1-甲酰基)-L-4-F-苯丙氨酸盐酸盐，
N-(对异丙基哌啶-1-甲酰基)-L-4-Br-苯丙氨酸盐酸盐，
N-(对异丙基哌啶-1-甲酰基)-D-4-Br-苯丙氨酸盐酸盐，
N-(对异丙基哌嗪-1-甲酰基)-D-3-Cl-苯丙氨酸盐酸盐，
N-(对异丙基哌嗪-1-甲酰基)-L-3-NO2-苯丙氨酸盐酸盐，
N-(对异丙基哌啶-1-甲酰基)-D-4-Br-苯丙氨酸盐酸盐，
N-(对异丙基哌啶-1-甲酰基)-D-3-NO2-苯丙氨酸盐酸盐。
6.药物组合物，包括权利要求1～5任一要求所述的化合物或其可药用盐和可药用载体。
7.权利要求1-5任一要求的式(I)的化合物或可药用盐在制备预防或治疗因血糖失调引起疾病的药物中的用途。
8.制备权利要求1-5任一要求的式I化合物的方法，其包括：为制备X和Y皆为碳原子的式I化合物，将下式化合物
与下式化合物
Figure C031232720004C2
反应，生成下面的式I化合物
Figure C031232720004C3
或
为制备X为氮原子，Y为碳原子的式I化合物，将下式化合物
Figure C031232720005C1
与下式化合物
Figure C031232720005C2
反应，生成下面的式I化合物
Figure C031232720005C3
或
为制备X和Y皆为氮原子的式I化合物，将下式化合物
Figure C031232720005C4
与下式化合物
反应，生成下面式I化合物
Figure C031232720005C6
本权利要求中Ar定义如权利要求1中Ar的定义。
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