CN100360122C - 病毒感染预防、治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供一种新型的病毒预防、治疗剂，提供了一种含有替普瑞酮作为有效成分的病毒感染预防、治疗剂。另外，提供了一种含有替普瑞酮作为有效成分的抗病毒因子活性增强剂及蛋白激酶诱导剂。而且，提供了一种病毒感染的预防、治疗方法，所述病毒感染的预防、治疗方法包括对患者给予有效量含有替普瑞酮作为有效成分的药物。

Description

病毒感染预防、治疗剂
技术领域
本发明涉及替普瑞酮(geranylgeranylacetone)作为预防、治疗剂的新用途，更详细地说，涉及含有替普瑞酮作为有效成分的病毒感染预防、治疗剂。
背景技术
病毒是各种疾病的起因，例如，流感A型病毒感染在世界范围内引发群体感染或大流行，是经常使幼儿、老年人、心肺疾病或免疫缺陷患者出现严重症状的病毒之一(参见非专利文献1-3)。
近年来，虽然各种治疗方法也在不断进步之中，但是仍未发现对病毒的切实有效的治疗方法。目前，虽然将接种灭活疫苗作为最有效的方法使用，但是，例如流感A型病毒通过巧妙地改变其表面抗原性，常常导致疫苗的治疗效果降低。
最近，关于作为神经氨酸酶抑制剂(neuraminidase inhibitor)的扎那米韦(zanamivir)、奥司米韦(oseltamivir)之类新药(参见非专利文献4-7)、作为离子通道阻断剂的金刚烷胺(amantazine)、金刚乙胺(rimantadine)之类药物对病毒感染的化疗效果，在体内或体外实验方面有许多的报道(参见非专利文献8)。
但是，也有报道说上述药物仅在发病早期给药时有效，对肺炎或二次感染无预防效果(参见非专利文献9)，另外，也报道了具有耐药性的病毒。
热休克蛋白(以下称为“HSP”)是在各种应激原作用下在细胞内诱导生成的一组应激蛋白，其趋势在分子量70kD的热休克蛋白(以下称为“HSP70”)中最为显著。近期的研究较多地报道了热休克蛋白对活体及细胞的保护效果，开始受到关注。
由于HSP有对脂多糖抗炎的作用、抑制炎症性细胞因子、缺血保护效果、抑制细胞凋亡等作用，因此对败血症性休克、心脏或脑等生命器官的缺血性疾病等各种病症显示了在活体侵袭防御方面的有益效果。
但是，HSP诱导法需要热休克、亚砷酸钠盐、重金属等环境应激原或缺血等病理应激原等进行诱导，因此在临床应用方面并不现实，目前尚未确立对活体安全的HSP诱导方法。
有报道说近年作为抗溃疡药销售的替普瑞酮(以下称为“GGA”，商品名“施维舒(Selbex)”，卫材株式会社制)的作用机理为通过HSP的诱导、表达而起效(参见非专利文献10)。因此，人们开始特别关注GGA作为可临床应用的HSP诱导剂的用途。
因此，本发明着眼于GGA对HSP的强力诱导作用，研究了其对病毒感染的预防、治疗效果，目的在于提供一种新型抗病毒药。
非专利文献1：Glezen WP.Epidemiol Rev.1982，4：25～44
非专利文献2：Couch RB，Kasel JA，Glezen WP，et al.J.Infect Dis.1986，153：431～40
非专利文献3：MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1997，46(RR-9)：1～25
非专利文献4：Woods JM，Bethell RC，Coates JA，et al.AntimicrobAgents Chemother 1993，37：1473～9
非专利文献5：Hayden FG，Osterhaus ADME，Treanor JJ，et al.NEngl J Med 1997，337：874～80
非专利文献6：Gubareva LV，Kaiser L，Hayden FG，Lancet 2000，355(9206)：827～35
非专利文献7：Long JK，Mossad，Goldman MP，Cleve clin J med2000，67：92～5
非专利文献8：Wingfield WL，Pollack D，Grunert RR，N Engli JMed 1969，281：579～84
非专利文献9：Wingfield WL，Pollack D，Grunert RR，N Engli JMed 1969，281：579～84
非专利文献10：Hirakawa T，Rokutan K，Nikawa T，et al.Gastroenterogy 1996，111：345～57
发明内容
本发明的上述目的通过含有替普瑞酮作为有效成分的病毒感染预防、治疗剂来实现。
根据本发明的优选方式，上述病毒感染预防、治疗剂的特征在于，上述病毒为流感病毒。
另外，本发明目的通过对患者给予有效量的含有替普瑞酮作为有效成分的药物来实现。
另外，本发明的目的通过将替普瑞酮用于制造病毒感染预防、治疗剂来实现。
另外，本发明的目的通过含有替普瑞酮作为有效成分的抗病毒因子活性增强剂来实现。
根据本发明的优选方式，上述抗病毒因子活性增强剂的特征在于，抗病毒因子为MxA基因。
另外，本发明的目的通过含有替普瑞酮作为有效成分的蛋白激酶诱导剂来实现。
根据本发明的优选方式，上述蛋白激酶诱导剂的特征在于，上述蛋白为干扰素诱导性双链RNA活化蛋白。
根据本发明，如果在感染病毒前预先给予GGA，则有预防病毒感染的效果；如果在感染后给药，则有治疗病毒感染的效果。
另外，根据本发明，通过给予GGA使作为抗病毒基因的MxA的表达增加，也可以使具有抗病毒作用的干扰素诱导性双链RNA活化蛋白激酶的mRNA表达增加。
附图说明
图1表示本发明中通过给予GGA而对小鼠PR8感染模型的临床感染症状的改善倾向。此处，本发明中使用的BALC/c小鼠随机选取后分为以下4组。①对照(control)组(n＝30)，经鼻腔给予2×105PFUA/PR/8/34；GGA前处理组连续3周、每间隔12小时经口给予GGA一次，根据GGA的给药量，分为②150mg/kg(150G-PR8组，n＝30)、③75mg/kg(75G-PR8组，n＝30)、④15mg/kg(15G-PR8组，n＝30)，3周后同样地感染PR8。感染后，在第1、2、3、4、7、10日测定每只小鼠的体重。
图2表示本发明中GGA对感染流感病毒后的各组小鼠肺内病毒复制的效果。
图3表示本发明中GGA对感染流感病毒后的各组小鼠肺内病毒核蛋白合成的效果。需要说明的是图3中150mg/kg GGA、75mg/kgGGA、15mg/kg GGA分别表示150G-PR8组、75G-PR8组、15G-PR8组。
图4表示本发明中用EIA法定量GGA对感染PR8后的各组小鼠肺内病毒核蛋白合成效果的结果。
图5表示本发明中通过给予GGA导致的小鼠肺内HSP70表达的结果。
图6表示本发明中用NORTHERN印迹法评价GGA对感染PR8后的小鼠肺内HSP70mRNA表达动态影响的结果。需要说明的是图6中150mg/kg GGA、75mg/kg GGA、15mg/kg GGA分别表示150G-PR8组、75G-PR8组、15G-PR8组。
图7表示本发明中GGA在来源于人肺上皮的A549细胞内的HSP诱导效果。
图8表示本发明中利用使用35S-蛋氨酸的脉冲标记法使细胞内蛋白以SDS-PAGE展开的结果。
图9表示研究本发明中感染PR8时GGA对HP及HSP70合成能力影响的结果。
图10表示在感染后的各时间点利用光密度分析法分析图9中所研究试样的蛋白量的结果。
图11表示本发明中由Western印迹法分析PR8感染12小时后的细胞中HSP70与核蛋白NP的蓄积的结果。
图12表示本发明中通过GGA处理对PR8感染时的抗病毒基因表达的影响。
图13表示本发明中通过GGA处理对PR8感染时的抗病毒基因表达的影响。
具体实施方式
本发明首次提出给予GGA有预防、治疗流感病毒感染的效果。下面，边说明本发明中进行的实验，边详述本发明的优选实施方案。
本发明中使用的GGA常用名为替普瑞酮，作为胃溃疡、胃炎治疗药物被广泛应用，可作为试剂、工业原料购入，能够利用公知的合成方法进行合成。GGA的化学名为6，10，14，18-四甲基-5，9，13，17-十九碳四烯-2-酮，其结构式如下所示。
GGA的结构中有4处双键，共计存在8种几何异构体，本发明对此并无特别限定，可以为任一种异构体，也可以为2种或2种以上异构体的混合物。其中，作为优选的化合物，可以举出(5E，9E，13E)-6，10，14，18-四甲基-5，9，13，17-十九碳四烯-2-酮及(5Z，9E，13E)-6，10，14，18-四甲基-5，9，13，17-十九碳四烯-2-酮。
在本发明中，作为体内实验，使用小鼠感染模型，研究给予GGA对临床感染症状等的改善倾向。具体而言，将实验动物分为GGA前处理组和无前处理组，使两组动物感染流感病毒后，详细评价其各种行为。
需要说明的是本发明所述病毒虽然将流感病毒作为代表性病毒给出，但是并不限定于此，也包含鼻病毒等所谓引起感冒的病毒或疱疹病毒等引起皮肤、粘膜感染的病毒等。
感染流感病毒后，从小鼠的体重、小鼠肺内的病毒复制、小鼠肺内的病毒核蛋白合成及HSP70表达方面考虑，分别使用噬菌斑测定法、Western印迹法、NORTHERN印迹法等公知的方法分析给予GGA后的效果。
根据上述分析的结果，改善小鼠体重减少、减少小鼠肺内的病毒数、抑制小鼠肺内的病毒核蛋白表达量、增大HSP70表达的效果与前处理中使用的GGA有浓度依存性的关系。也就是说，在本发明中，预先给予GGA的小鼠组随GGA给药量越多，改善小鼠体重减少的效果越显著，并且未发现肺内病毒增殖，结果确认通过预先给予GGA可以预防病毒感染。
下面，作为本发明的体外实验，使用人肺泡上皮细胞，研究给予GGA是否有抗病毒活性。
作为上述人肺泡上皮细胞，使用A549细胞，评价由GGA处理产生的HSP诱导效果、和感染流感病毒后的核蛋白等或HSP的合成能力、及抗病毒基因的表达。
依本发明进行GGA处理后，HSP70mRNA的表达依存与GGA的浓度而被诱导，即使在蛋白质水平，其合成能力也能提高。
即使在感染流感病毒后，由于GGA处理使HSP蛋白强力表达，也可抑制流感血细胞凝集素蛋白或基质蛋白、非结构蛋白等各种病毒蛋白的合成能力。
而且，在本发明中，通过研究GGA处理后对感染流感病毒时的抗病毒基因表达的影响可知，在增强HSP70mRNA表达的同时，使GGA处理的A549细胞中作为抗病毒基因的MxA表达，并活化具有抗病毒作用的干扰素诱导性双链RNA活化蛋白激酶。因此，本发明中表明了GGA具有增强宿主细胞对病毒感染的活体防御功能的可能性，如果在病毒感染后给予GGA，则可以预想其具有治疗病毒感染的效果。
GGA的给药量可以根据感染病毒的种类、症状、年龄、体重等适当选择，通常成人每日给予150mg～3g，优选为200mg～2g，更优选为250mg～1.5g。
GGA的给药方法无特别限定，可以适当选择经口给药方式或非经口给药方式，特别优选经口给药方式。
用于经口给药的剂型为固体或液体剂型，具体而言，优选片剂、包衣片剂、丸剂、细粒剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、糖浆剂、乳剂、悬浮剂等。GGA已经作为医药品被广泛使用，是毒性低、未发现严重副作用、安全性极高的化合物，因此也可以直接作为粉末剂经口给药。或制成含有制剂领域内常用的赋形剂(例如乳糖、白糖、淀粉、甘露醇等)、稀释剂等的适当剂型后给药。
另外，根据需要，上述药物除了GGA之外还可以含有抗氧化剂、粘合剂(例如，α化淀粉、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素等)、崩解剂(例如，碳酸钙、羧甲基纤维素钙等)、润滑剂(例如，滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇6000等)、着色剂、矫味剂、矫臭剂等，也可以给予含有上述添加剂的药物。
非经口给药的剂型优选注射剂、输液剂、外用剂、栓剂。
(实施例)
以下给出实验例，从而更详细地说明本发明，但是本发明并不限定于此。
需要说明的是以下关于实验动物操作的实验顺序是在得到大分医科大学动物实验伦理规定委员会许可的前提下进行的。
用体内及体外实验分析GGA对病毒感染、特别是对患病率、死亡率均显著的流感病毒感染症的作用。
病毒使用作为流感A型病毒的A/PR/8/34(H1N1)菌株(以下称为“PR8”)，小鼠使用SPF(specific pathogen-free)BALB/cN、雌性6周龄小鼠(Charles River Japan(株)制)，细胞使用来源于人肺上皮的A549细胞。
首先，将4只上述小鼠在清洁状态下，以能自由摄取经过灭菌的饲料和水的状态饲养在笼中。
将小鼠随机分成以下4个处置组，进行实验：①对照组，经鼻感染2×105PFU PR8病毒；②150G-PR8组，给予150mg/kg GGA后，与对照组同样地感染等量的PR8；③75G-PR8组，给予75mg/kg GGA后，同样地感染等量的PR8；④15G-PR8组，给予15mg/kg GGA后，同样地感染等量的PR8。上述①称为对照组，②～④称为感染前GGA给药组。GGA给药组每隔12小时经口给予GGA一次，连续3周。
图1表示GGA对PR8感染引起的体重减少的效果的结果。如下确认给予GGA对小鼠PR8感染模型临床感染症状的改善。
在对照组中观测到感染后体重减少达到30％。另一方面，在15G-PR8组以外的GGA给药组中几乎没有发现因感染引起的体重减少。
图2表示GGA对本发明中感染流感后的各组小鼠肺内病毒复制的效果。其中，肺内病毒通过使用MDCK的噬菌斑测定法进行定量。由图2可知，对照组中肺内PR8病毒量增殖至初次感染病毒量的约103倍。另一方面，在GGA给药组中，肺内病毒增殖与GGA给药量相依存地被抑制，150G-PR8组在3日后、75G-PR8组在4日后病毒完全消失。
图3表示GGA对本发明中感染流感病毒后的各组小鼠肺内的病毒核蛋白(nucleoprotein，以下称为“NP”)合成的效果的结果。用Western印迹法分析各组小鼠肺内病毒的NP表达量，与作为对照组的control组进行对比，结果表明在GGA给药组中浓度依赖性地抑制NP表达。需要说明的是图3中所述的p.i.days是指PR8感染后的天数。
图4表示将GGA对本发明中感染后的各组小鼠肺内的病毒NP合成的效果再用EIA法详细定量的结果。由图4可知，与作为GGA未给药组的对照组相比，GGA给药组在PR8感染后病毒NP合成能力显著降低。
接下来，确认GGA是否有诱导HSP70mRNA在小鼠肺内表达的作用。
图5表示给予GGA对小鼠肺内HSP70表达的结果。如图5所示，连续3周对BALB/c小鼠给予GGA(图5的GGA150表示连续3周每隔12小时给予150mg/kg GGA一次)，用NORTHERN印迹法测定HSP70在肺内与GGA给药量依存性地被诱导表达。也就是说，在HSP70的表达量方面，经GGA处理比未经GGA处理(相当于图5中的-)显著增多，存在GGA给药量越多其表达量越大的倾向。
图6表示用NORTHERN印迹法研究GGA对感染后的小鼠肺内HSP70mRNA表达动态的影响的结果。由图6可知，HSP70的表达量与图5所示的结果同样地依赖于GGA给药量。需要说明的是图6中p.i.day是指PR8感染后的天数。
需要说明的是图5及图6表示使用二磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)作对照、给予GGA对小鼠肺内HSP70表达的结果。图5中，给予含有与给药量等量的α-生育酚的稀释剂作为媒介物。
由图5及图6的结果可以确认单独给予GGA时，HSP70mRNA在肺组织内浓度依存性地表达，与感染后的control组相比，GGA给药组肺内HSP70mRNA的表达与图1及图2所示的体重减少、病毒增殖的时期相一致地增加，与症状改善时间相一致地出现表达增强。这就意味着HSP70的表达与流感感染症状的抑制之间有很强的相关性。
上述说明为利用体内实验进行的分析，下面，说明体外实验的研究结果。
图7表示在本发明进行的体外实验中对A549细胞进行GGA处理的结果。即，由图7的结果可以判断GGA在来源于人肺泡上皮的A549细胞中具有HSP诱导效果。需要说明的是利用NORTHERN印迹法对HSP诱导进行定量。
如图7所示，在与体内实验同样地用GAPDH作对照时，HSP70mRNA的表达依存于浓度和时间被诱导。需要说明的是图7中的α表示α-生育酚。
图8表示由使用35S-蛋氨酸的脉冲标记法使细胞内蛋白用SDS-PAGE展开的结果。由这一结果可知，GGA在24小时内对约70kD的蛋白表达有强诱导作用，即使在蛋白水平，也使其合成能力显著提高(参照图8左图)。另外，用使用HSP70抗体的Western印迹法分析同一样品，确定该蛋白为HSP70(参照图8右图)，以GGA给药6小时作为表达峰值，观测到HSP70的表达。
图9表示研究PR8感染时GGA对NP及HSP70合成能力影响的结果。利用脉冲标记法，分析在无GGA处理(-)、有GGA处理(+)的A549细胞中NP、HSP70的蛋白合成能力。在GGA处理(-)的条件下，NP的合成在感染后24小时内显著增强，另一方面，在GGA处理(+)的条件下，在感染早期确认HSP70合成能力增强，与该衰减一致的NP合成开始于12小时后。但是，可知其合成能力与GGA处理(-)相比被抑制。
另外，由图9可知，与对照相比，显著抑制PR8的HA(流感血细胞凝集素蛋白)、NP、M1(基质蛋白)、NS1(非结构蛋白)等病毒蛋白的合成能力。其抑制效果与HSP70的表达时期有较强的相关性。
图10表示在感染3、6、12、24小时后用光密度分析法分析图9中使用的样品蛋白量的结果。由图10的结果可知，至PR8感染12小时后为止能够确认HSP70表达。
图11表示用Western印迹法分析本发明中PR8感染12小时后的细胞内HSP70与NP的蛋白蓄积的结果。由这一结果可以确认，在病毒未感染的模拟实验中没有发现NP合成，GGA处理诱导HSP70，在感染12小时后阻碍NP表达，病毒蛋白合成因HSP70的合成而被显著抑制。
接下来，研究GGA处理对PR8感染时的抗病毒基因表达的影响，结果如图12及图13所示。如图12所示，利用NORTHERN印迹法确认对A549细胞进行的GGA处理增强PR8感染时HSPmRNA表达，并且图12中作为抗病毒基因(特别是正粘病毒)的MxA基因的表达也随之增强。需要说明的是图12中的GAPDH与上述图5同样地用作对照组。
图13表示用RT-PCR法定量具有抗病毒作用的干扰素诱导性双链RNA活化蛋白激酶(以下称为“PKR”)的mRNA表达的结果。由这一结果可知，GGA处理增加A549细胞内的PKR表达，其mRNA也增加。需要说明的是本图中使用β-肌动蛋白作为对照。
一般而言，如果感染病毒，则活体内的各种基因、抗病毒因子或酶的表达或被增强或被抑制，其中，GGA作用于MxA基因及PKR这一点从作用机理方面强烈地表明GGA在病毒感染时对预防和治疗流感病毒感染是有效的，同时表明GGA是抗病毒因子活性增强剂或蛋白激酶诱导剂。
由上述结果可知，GGA在体内显示了对流感病毒增殖的抑制作用，显著改善体重减少的临床症状，意味着GGA对肺内HSP70合成的促进作用与这一效果密切相关。
另外，由体外实验结果可知GGA强力诱导HSP70的表达，与其诱导时期相一致地阻碍流感病毒的复制。而且，也清楚了GGA使病毒感染症中宿主一方的抗病毒基因MxA、PKR活化，增强宿主对病毒感染的活体防御能力，可以判断给予GGA在流感病毒的预防和治疗方面是有效的。
由上述说明可知，替普瑞酮的新用途为能够用作病毒感染的预防、治疗剂。

Claims (6)

1、替普瑞酮在制造病毒感染预防、治疗剂中的用途。
2、如权利要求1所述的用途，其中所述病毒为流感病毒。
3、替普瑞酮在制造抗病毒因子活性增强剂中的用途。
4、如权利要求3所述的用途，其中所述的抗病毒因子为MxA基因。
5、替普瑞酮在制造蛋白激酶诱导剂中的用途。
6、如权利要求5所述的用途，其中所述的蛋白为干扰素诱导性双链RNA活化蛋白。
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