CN100341865C - 2－(ω－烷氧羰基链烷酰)－4－丁内酯、ω－羟基－(ω－3)－酮脂肪酸酯及其衍生物的制造法 - Google Patents

2－(ω－烷氧羰基链烷酰)－4－丁内酯、ω－羟基－(ω－3)－酮脂肪酸酯及其衍生物的制造法 Download PDF

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Abstract

在大环内酯类香料的重要中间体ω-羟基脂肪酸的制造方面，提供一种用容易得到的廉价原料二羧酸酯，高收率且良好选择性、可有利地用来作为中间体的2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯及其碱金属盐的(3)制造法，并提供新型化合物ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸酯(7)及其衍生物以及这些化合物的制造法。

Description

2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯、ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸酯及其衍生物的制造法
技术领域
本发明涉及可作为各种合成原料乃至中间体使用的、特别是作为香料工业领域中大环内酯类香料的重要中间体即ω-羟基脂肪酸制造过程中的中间体得到的2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯及其衍生物的制造法，和新型ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸酯及其衍生物的制造法。
此外，本发明也涉及上述大环内酯类香料的重要中间体即ω-羟基脂肪酸的制造中2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯的碱金属盐及其衍生物和未反应的二羧酸酯的分离精制法。
进而，本发明还涉及上述大环内酯类香料的重要中间体即ω-羟基脂肪酸的制造中ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸及其盐、二羧酸及其盐、以及α，ω-二羟基-δ，(ω-3)-链烷二酮的分离回收方法。
先有技术
通式(5)所示的ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸的碱金属盐
Figure C9880088200111
(式中，n表示7～13的整数，M表示碱金属)，和通式(10)所示的ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸
Figure C9880088200112
(式中，n是7～13的整数)，是可作为各种合成原料乃至中间体使用的，特别是香料工业领域中大环内酯类香料的重要中间体。
2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯可作为各种合成原料乃至中间体使用，特别是作为香料工业领域中环十五烷酸内酯或环十六烷酸内酯等大环内酯类香料的重要中间体，即上述ω-羟基脂肪酸制造中的中间体有效使用。
在先有技术上，作为ω-羟基脂肪酸的合成法，已知有日本特开平5-86013号公报中提出的、以ω-氰基十一烷酸酯和γ-丁内酯为起始物质的方法。
然而，这种方法由于以原料可得性一般来说有困难且比较昂贵的11-氰基十一烷酸甲酯为原料，最后使用ω-位氰基转化成羧基时生成氨而使处理变得烦杂，与此同时也会对目的物质的香味产生不良影响等理由，作为工业制造法还不能十分令人满意。
此外，作为ω-羟基脂肪酸的合成法，日本特开平3-11036号公报和特开平5-86013号公报中提到了以α-(ω-氰基链烷酰)-γ-丁内酯为起始物质的方法、这种方法的优点之一在于α-(ω-氰基链烷酰)-γ-丁内酯在碱金属氢氧化物的存在下发生水解和脱羧反应而得到的中间体ω-羟基酮腈是油溶性的，因而反应中大量使用的水或作为反应副产物生成的碱金属碳酸盐的分离是容易的。
然而，由于这种α-(ω-氰基链烷酰)-γ-丁内酯的起始原料一般以可得性困难且比较昂贵的ω-氰基十一烷酸酯为原料，最后使ω-位氰基转化成羧基时生成氨而使处理变得繁杂，与此同时也会对目的物的香味产生不良影响等理由，作为工业制造法也还不能十分令人满意。
此外，国际专利申请公开WO 97-06156号公报中提到了以可得性极其容易而且廉价的、通式(1)ROOC(CH2)nCOOR(式中，n＝7～13的整数，R是烷基)所示的二羧酸酯和γ-丁内酯为起始原料的方法。这种方法是相对于γ-丁内酯而言过量的二羧酸酯在由碱组成的缩合剂的存在下在室温混合、常压加热搅拌、边脱除所生成的甲醇边反应而得到2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯的，这种方法也是优异的方法。
然而，选择性和收率都还不能十分令人满意，而且中间体2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯水解和脱羧反应时必须添加大量过量的碱性碱水溶液。因而，有在下一步骤的Wolff-Kishner还原时必须蒸馏除去大量水这样的问题。
进而，在这种方法中，为了提高以上述通式(1)所示二羧酸酯为基准的选择性之目的，相对于γ-丁内酯的添加量而言使2倍摩尔以上过剩量的二羧酸酯，而且为了在下一步反应中再利用此原料，还要从反应混合物中回收未反应的二羧酸酯。
在这个反应中，为了分离未反应的二羧酸酯与2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯，可以采用先使缩合反应液酸化、用乙酸乙酯等溶剂萃取后洗涤和回收溶剂，然后使所得到的反应混合物简单蒸馏，分离成馏出部中的未反应二羧酸酯与蒸馏残部中的缩合物2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯的方法。
然而，这种方法必须采用有萃取操作或简单蒸馏这样众多步骤的繁杂工艺，此外，蒸馏时还有2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯分解这样的问题之忧，而且在下一步骤进行碱性水解、脱羧反应、Wolff-Kishner还原时，还必须有在酸化得到的2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯中再次添加碱这样的繁杂工艺。
此外，日本特开平4-134047号公报记载了ω-羟基脂肪酸或其酯、α，ω-二醇和二羧酸或其酯等三元混合物的分离回收法，但对于分子内有羰基这样的化合物一点也没有涉及。
发明公开
本发明者等人，就国际专利申请公开WO 97-06156号公报的方法要大量使用强碱性碱、与反应水的分离困难、需要许多热量和工艺步骤这样的问题的解决办法进行锐意研究，发现作为ω-羟基脂肪酸制造用的中间体，经由新型化合物ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸酯就能解决上述问题，从而完成本发明。
本发明的目的，是要提供一种改进了上述先有技术、使用容易得到且廉价的原料二羧酸酯、高收率且选择性良好、从而工业上有利的2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯及其碱金属盐等衍生物的制造法。
此外，本发明者等人还发现，在碱的存在下，从用γ-丁内酯和过量二羧酸酯配制的缩合反应液中，在使反应生成物与未反应二羧酸酯分离时用惰性溶剂和水或碱水溶液萃取或用惰性溶剂进行固液分离，就能高效率地分离精制缩合反应物2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯的碱金属盐及其衍生物和未反应酯的方法，从而达到本发明。
本发明的进一步目的是要提供在大环内酯类香料的重要中间体ω-羟基脂肪酸的工业制造中能有利地用来作为中间体的新型化合物ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸酯，进而提供以高收率制造这种ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸酯及其衍生物的方法。
本发明的再进一步目的是要提供在大环内酯类香料的重要中间体ω-羟基脂肪酸的工业制造中分别以良好的选择性分离回收ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸及其盐、副产物二羧酸及其盐、以及α，ω-二羟基-δ，(ω-3)-链烷二酮的方法。
本发明用来达到上述目的的本发明2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯及其碱金属盐的制造法是这样一种制造法，其特征在于当γ-丁内酯与通式(1)所示的二羧酸酯
              ROOC(CH2)nCOOR        (1)
(式中，n是7～13的整数，R是烷基)发生缩合反应来制造通式(2)所示的2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯
Figure C9880088200141
(式中，n是7～13的整数，R是烷基)，或通式(3)所示的2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯的碱金属盐
Figure C9880088200142
(式中，n是7～13，R是烷基，M是碱金属)时，通过加热搅拌上述通式(1)所示的二羧酸酯，并向其中添加γ-丁内酯和碱金属醇盐进行缩合反应。
这里，作为较好实施形态，包括上述通式(1)的R是碳数1～6的烷基者，上述缩合反应在减压下边蒸出醇边进行者，以及上述缩合反应以减压度改变两段以上的方式进行者。
其次，上述步骤制造的通式(3)所示2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯的碱金属盐与未反应的二羧酸酯分离精制，但在本发明中，这样的分离精制法之一是以如下为特征的分离精制法：从γ-丁内酯与上述通式(1)所示二羧酸酯的缩合反应液中分离上述通式(3)所示2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯的碱金属盐和未反应二羧酸酯时，在其2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯的碱金属盐中用惰性溶剂进行固液分离。
此外，本发明分离精制法的另一种是以如下为特征的分离精制法：从γ-丁内酯与上述通式(1)所示二羧酸酯的缩合反应液中分离上述通式(3)所示2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯的碱金属盐，及其衍生物通式(4)所示ω-羟基-(ω-2)-羧基-(ω-3)-酮脂肪酸的碱金属盐
Figure C9880088200151
(式中，n是7～13，M是碱金属)，及通式(5)所示的ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸的碱金属盐
Figure C9880088200152
(式中，n是7～13，M是碱金属)，以及通式(6)所示的ω-羟基-(ω-2)-羧基-(ω-3)-酮脂肪酸酯的碱金属盐
Figure C9880088200161
(式中，n是7～13，R是烷基，M是碱金属)，和未反应的二羧酸酯时，用水或碱水溶液萃取。这里，可以并用惰性溶剂和水或碱水溶液对上述通式(3)、(4)、(5)和(6)所示的化合物进行萃取。
此外，按照本发明，可以制造通式(7)所示的ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸酯
(式中，n＝7～13的整数，R是烷基)。
本发明的ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸酯的制造法，是以通式(3)所示2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯的碱金属盐的γ-丁内酯部分发生选择性水解、脱羧反应为特征的方法
Figure C9880088200163
(式中，n＝7～13的整数，R是烷基，M是碱金属)。而且，在本发明中，通过使通式(3)所示的2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯的碱金属盐
Figure C9880088200171
(式中，n＝7～13的整数，R是烷基，M是碱金属)在弱酸的存在下加热水解、脱羧反应，也能得到ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸酯。
按照本发明得到的通式(7)所示的ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸酯
(式中，n是10或11，R是烷基)是新型化合物。这里，上述通式(7)的R较好的是碳数1～6的烷基。
按照本发明，向含有从缩合反应液分离的通式(3)、(4)、(5)和(6)的混合物中添加必要量的碱、进行水分、脱羧处理后，从含有通式(5)所示的ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸的碱金属盐
Figure C9880088200173
(式中，n表示7～13的整数，M表示碱金属)，和通式(8)所示的长链二羧酸碱金属盐
Figure C9880088200181
(式中，n表示7～13的整数，M表示碱金属)，以及源于缩合反应时生成的副产物的通式(9)所示的α，ω-二羟基-δ，(ω-3)-链烷二酮
Figure C9880088200182
(式中，n＝7～13)的三元混合物中，用有机溶剂萃取上述通式(9)所示的α，ω-二羟基-δ，(ω-3)-链烷二酮，或从该混合物中选择性晶析上述通式(9)所示的α，ω-二羟基-δ，(ω-3)-链烷二酮，就可以分离回收上述通式(9)所示的α，ω-二羟基-δ，(ω-3)-链烷二酮。
按照本发明，从含有通式(5)所示的ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸碱金属盐
Figure C9880088200183
(式中，n表示7～13的整数，M表示碱金属)，和通式(8)所示的长链二羧酸碱金属盐
Figure C9880088200184
(式中，n表示7～13的整数，M表示碱金属)的混合物中选择性晶析上述通式(5)所示的ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸碱金属盐，使之固液分离从而分离成滤饼与滤液，就可以分离回收上述通式(5)所示的ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸碱金属盐和上述通式(8)所示和长链二羧酸碱金属盐。
含有通式(5)所示的ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸碱金属盐的混合物用无机酸调整成pH＝5～7，就可以分离回收通式(10)所示的ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸
Figure C9880088200191
(式中，n＝7～13的整数)，和通式(8)所示的长链二羧酸碱金属盐。
含有通式(8)所示的长链二羧酸碱金属盐的滤液进一步用无机酸调整到pH＝3～5，就可以分离回收通式(11)所示的长链二羧酸
Figure C9880088200192
(式中，n＝7～13的整数)。
此外，即使通过这些手段的组合，也能达到本发明的目标。
发明的最佳实施形态
在本发明中，首先，使用γ-丁内酯与通式(1)所示的二羧酸酯
            ROOC(CH2)nCOOR        (1)
(式中，n＝7～13的整数，R是烷基)发生缩合反应，来制备通式(2)所示的2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯
Figure C9880088200201
(式中，n＝7～13的整数，R是烷基)，或通式(3)所示的2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯的碱金属盐
Figure C9880088200202
(式中，n＝7～13的整数，R是烷基，M是碱金属)。
在碱性缩合剂的存在下二羧酸酯与γ-丁内酯的缩合反应是复杂的，可以推测，因其所用原料的加入方法或所生成甲醇的去除等反应方法的不同，选择性、收率会受到很大影响。因此，本发明者等人着眼于与上述醇的生成相关连的反应机理进行锐意研究的结果，发现像以下所述那样可以选择性和收率都良好地得到2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯及其碱金属盐。
即，首先，在第一阶段，在能使所生成的醇充分蒸发的条件下，向边减压边加热搅拌中的二羧酸酯中滴加γ-丁内酯和碱金属醇盐，边使醇蒸出反应体系外边进行反应；然后，作为第二阶段，通过进一步提高减压度和加热搅拌，边使残存的醇移出反应体系外边进行反应。已发现，通过这样进行，可以选择性和收率都良好地得到2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯及其碱金属盐。
因此，本发明的特征之一是向加热搅拌中的二羧酸酯中添加γ-丁内酯和碱金属醇盐，在这种情况下，γ-丁内酯和碱金属醇盐既可以混合添加(滴加)也可以分别添加。
这个反应较好的是在减压下边把醇蒸出体系外边进行反应。此外，按照本发明，作为继上述之后的第二阶段，较好的是进一步提高减压度和加热搅拌，边使残存的醇移出体系外边继续反应，从而提高选择性和收率。
本发明中使用的通式(1)ROOC(CH2)nCOOR(式中，n＝7～13的整数，R是烷基)所示的二羧酸酯的R，从便于使用的观点来看，特别好的是使用碳数1～6的烷基。作为这个R的具体例，可以列举甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、戊基、己基等。尤其好的是甲基。
作为通式(1)所示的较好的二羧酸酯，具体地可以列举1，12-十二烷二酸二甲酯或1，13-十三烷二酸二甲酯(巴西基酸二甲酯)等。
此外，按照本发明，缩合反应是在碱金属醇盐的存在下进行的，但作为碱金属醇盐，较好的是通式R′OM(式中R′是碳数1～4的烷基，M是碱金属)所示的碱金属醇盐。
作为这里所说的碱金属醇盐的具体例，可以列举甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾和丁醇钾等。
本发明中这些碱金属醇盐的使用量没有特别限定，但相对于γ-丁内酯而言，较好的是使用0.1～5当量，更好的是使用0.5～3当量。若碱金属醇盐的使用量少，则收率低，而若使用量达到一定量以上则收率达到饱和且反而招致选择性下降。
此外，在本发明中，相对于γ-丁内酯而言，通式(1)所示二羧酸酯的使用量较好的是摩尔过量的，特别好的是2倍摩尔以上。若二羧酸酯是2倍摩尔以上，则尤其会使选择性提高。
在本发明的实施中，在有未反应的二羧酸酯残存的情况下，较好的是从反应混合物中回收未反应的二羧酸酯，并循环回用于缩合反应中，以提高反应效率。在本发明中，反应混合物中未反应二羧酸酯的回收用水或碱水溶液萃取或者固液分离就可以容易地进行，因而与二羧酸酯的过量使用和循环回用相结合，就可以实现更高效率的反应。
本发明的缩合反应中，为了高效率地除去醇，较好的是在减压下进行缩合反应。作为减压条件，较好的是50～760mmHg，特别好的是100～600mmHg的范围。而且减压可以分2段以上进行。例如，作为第一阶段，可以减压到所生成的醇能充分蒸发的500～700mmHg左右进行反应，而作为第二阶段，可以进一步使减压度提高到50～300mmHg左右进行反应。
在这里，缩合反应的加热温度条件没有特别限定，但要设定在与减压的关系方面较合适的条件，较好在30～200℃、特别好的是在50～150℃的范围。
本发明中，溶剂不是特别有必要使用的，但只要是不降低碱金属醇盐活性的溶剂，也可以添加一般酯缩合中使用的溶剂进行反应。
本发明的反应形式可以用间歇式、连续式、多段式中任何一种进行。
按照本发明得到的2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯的碱金属盐，如后所述，可以容易且高收率地衍生ω-羟基脂肪酸这种大环内酯类香料的重要中间体。
本发明的通式(1)所示二羧酸酯与γ-丁内酯的缩合反应的反应生成物是β-酮酯型化合物，在这种反应液中通常以通式(3)
Figure C9880088200221
(式中，n＝7～13的整数，R是烷基，M是碱金属)这样的碱金属盐的状态存在。可以判断这种通式(3)所示的碱金属盐对正己烷等有机溶剂是溶解度极低的。而且，可以判断这种盐若投入碱水溶液中则容易溶解，迅速地使γ-丁内酯部分和末端酯部分水解，生成通式(4)
(式中，n＝7～13的整数，M是碱金属)这样的二羧酸碱金属盐，而且因碱金属氢氧化物的添加量而异，一部分发生脱羧反应而成为通式(5)
Figure C9880088200231
(式中，n＝7～13，M代表碱金属)这样的碱金属盐。
另一方面，本发明的缩合反应中使用的过量通式(1)所示二羧酸酯以其原来未反应的形式残存于反应液中。这种化合物对于正己烷等有机溶剂是极易溶解的。
因此，本发明者等人着眼于2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯碱金属盐对有机溶剂或水的溶解性进行锐意研究的结果，发现了简便地因而也高收率地分别分离得到2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯的碱金属盐及其衍生物和未反应二羧酸酯的精制方法，从而完成了本发明。
按照本发明，有通过过滤等固液分离来使通式(3)所示的碱金属盐与通式(1)所示的未反应二羧酸酯分开的方法(以下称固液分离法)。
即，向缩合反应液中添加未反应二羧酸酯能溶解但对碱或2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯碱金属盐惰性的有机溶剂，使未反应二羧酸酯充分溶解，形成与盐的悬浮液。这种悬浮液借助于过滤或离心分离这样一些其本身已知的方法，分离成溶液部分与固体部分。固体部分用溶剂进行充分洗涤，除去未反应二羧酸酯。溶液部分与洗涤液混合浓缩后，原样循环回用于下一个缩合反应中。
另一方面，固体部分既可以原样使用，也可以酸化成为2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯再使用。此外，还可以投入碱水溶液中而用于水解、脱羧反应。
按照本发明，还有分别使2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯的盐萃取到水层中、而使未反应二羧酸酯萃取到有机层中的分离方法(以下称碱萃取法)。
即，向缩合反应液中添加水或碱水溶液，使2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯的碱金属盐溶解，此混合液用分液法分离，未反应二羧酸酯以有机层形式回收，水洗后循环回用于下一个缩合反应中。
另一方面，水层中可以萃取出通式(3)的碱金属盐、通式(6)的化合物、因碱金属氢氧化物的添加量而异的通式(4)碱金属盐、进而因碱金属氢氧化物的添加量而异的部分脱羧反应生成的通式(5)碱金属盐。这一点，通过上述操作得到的水层酸化后萃取得到的结晶物进行组成分析就可以清楚。这种结晶物可以分辨出含有通式(2)化合物、长链二羧酸、通式(12)所示的2-(ω-羧基链烷酰)-4-丁内酯
Figure C9880088200241
(式中，n＝7～13)、和通式(10)所示的ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸
Figure C9880088200242
(式中，n＝7～13)作为主成分。
本发明中，关于结晶物中含有通式(2)的2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯和通式(12)的2-(ω-羧基链烷酰)-4-丁内酯这一点考虑如下。即，可以推测，通式(3)所示的碱金属盐若溶解于碱水溶液中，则其γ-丁内酯部分就会迅速水解而生成通式(6)所示的化合物。
这种化合物若酸化，就会生成通式(13)这样的化合物
Figure C9880088200243
(n＝7～13，R是烷基)，但此物容易脱水而形成内酯环，因而可以得到通式(2)的化合物。此外，可以推测，因碱的添加量而异，通式(6)的末端酯部分也会水解而生成通式(4)的二羧酸的碱金属盐。
而且，这种通式(4)的化合物若酸化，便生成通式(14)所示的二羧酸
Figure C9880088200251
(n＝7～13)，该化合物容易脱水而形成内酯环，因而可以得到通式(12)的2-(ω-羧基链烷酰)-4-丁内酯。
此外，上述ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸的生成，是由于使用水解必需量以上的碱金属氢氧化物而引起β-酮酸脱羧反应所致。
这样得到的水层可以原样用于下一步骤的水解和脱羧反应。
本发明中可以使用的溶剂，只要对碱或2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯的盐是惰性的，就没有特别限定。作为具体例，可以列举戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯、二乙醚、异丙醚等有机溶剂。
此外，在碱萃取法中即使不用溶剂也是可以实施的，但用者较好。溶剂的使用量，相对于缩合反应液而言，较好的是0～10倍重量，更好的是0.5～5倍重量。向溶剂中溶解时的温度和碱萃取时的温度，只要是不使有机层固化的温度就没有特别限定，但通常在0℃～100℃的范围、较好在20～50℃的范围。
在本发明中，作为碱性萃取法可以使用的强碱性碱，只要是能萃取出2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯、其碱金属盐和衍生物者就没有特别限定，但可以使用氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾等碱金属氢氧化物，碳酸钠和碳酸钾等碱金属碳酸盐，氢氧化钡等碱土金属类氢氧化物等。
关于碱溶液的浓度没有特别限定，但较好的是在0.5～50％的范围，更好的是在1～15％的范围。而且，关于使用量也没有限定，但相对于缩合反应液而言，较好的是0.1～10倍重量，更好的是0.5～2倍。此外，本发明的精制形式可以用间歇式、连续式中任何一种进行。
进而，本发明者等人发现，向上述得到的2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯的碱金属盐中添加磷酸等弱酸、加热，可以收率良好地得到通式(7)所示的ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸酯
Figure C9880088200261
(式中，n＝7～13的整数，R是烷基)。而且发现这种通式(7)所示的化合物是油溶性的，因而可以容易地用分液法与反应溶液分离，从而完成本发明。这种ω-羟基酮脂肪酸酯，在香料工业领域中大环内酯类香料的重要中间体ω-羟基脂肪酸的制造中，可作为中间体使用。
在上述通式(7)所示的ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸酯中，n为10或11的ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸酯是新型化合物。
即，按照本发明，使上述得到的2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯碱金属盐的γ-丁内酯部分发生选择性水解、脱羧反应，可以得到通式(7)所示的ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸酯
(式中，n＝7～13的整数，R是烷基)。而且，按照本发明，通过使上述通式(3)所示的2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯的碱金属盐在弱酸的存在下加热，使之发生水解、脱羧反应，就可以制备通式(7)所示的ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸酯。
本发明的水解、脱羧反应中可以使用的弱酸的种类没有特别限定，但作为具体例，可以列举磷酸、焦磷酸和碳酸等，还可以使用磷酸二氢钠等。而且，弱酸的使用量没有特别限制，相对于2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯的碱金属盐1摩尔而言，可以使用0.5～3当量、较好0.5～1当量。
此外，本发明的反应中可以使用的水量没有特别限制，但相对于2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯的碱金属盐而言，较好的是以2～20倍的比例使用。
本发明的水解、脱羧反应中也可以使用水溶性有机溶剂，作为水溶性有机溶剂的具体例，可以列举甲醇、乙醇、二甘醇、三甘醇、二烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等，这些水溶性有机溶剂的使用量，相对于水1重量份而言，较好的是在0.05～3重量份的范围内。
本发明的此类反应是加热反应。按照本发明，可在磷酸等弱酸的存在下加热，但此反应的温度较好的是在80～110℃的范围内。此外，反应时间可根据反应温度和所加入的原料等进行适当选择，但一般是1～20小时左右。反应可以用间歇式和连续式中任何一种进行。反应生成物的分离和精制，可以用分液、萃取、洗涤、重结晶等本身已知的单元操作来进行。
按照本发明得到的、上述通式(7)所示的ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸酯可以容易、收率良好、工业上有利地衍生成大环内酯类香料的重要中间体ω-羟基脂肪酸。
即，ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸酯可通过在碱金属氢氧化物的水溶液中或水溶性有机溶剂/水混合溶剂中加热，使其-COOR基水解，而变成通式(5)的ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸的碱金属盐。然后，借助于常法Wolff-Kishner还原使-CO-基酮式还原成-CH2-基，从而衍生成ω-羟基脂肪酸。这样，ω-羟基酮脂肪酸酯本身也可用作合成原料和中间体，尤其可用作香料工业领域中环十五内酯或环十六内酯等大环内酯类香料的重要中间体ω-羟基脂肪酸的制造中的中间体。
按照本发明，进而，上述二羧酸酯与γ-丁内酯的缩合反应物用上述方法在碱性条件下进行萃取、水解、脱羧反应，反应混合物中存在的缩合反应副产物进一步水解、脱羧，生成的通式(9)所示化合物
Figure C9880088200281
(式中，n＝7～13的整数)用有机溶剂萃取分离或结晶分离。此外，残留水溶液在预定温度处理，使ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸的碱金属盐选择性结晶，用固液分离法分离成滤饼和滤液，从而分离回收通式(5)所示ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸碱金属盐和通式(8)所示二羧酸碱金属盐。或者，所得到的滤饼和滤液分别用无机酸处理，分别分离回收通式(10)所示ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸
Figure C9880088200282
(式中，n＝7～13)，和通式(11)所示二羧酸
(式中，n＝7～13)。
或者，含有通式(5)所示ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸碱金属盐和通式(8)所示长链二羧酸碱金属盐的混合物用无机酸调整到pH＝5～7，使通式(10)析出、固液分离，从而分离回收通式(10)所示ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸和通式(8)所示长链二羧酸碱金属盐。而且，必要时，进一步用无机酸将其滤液调整到pH 3～5，使通式(11)所示的化合物析出、固液分离，从而分离回收通式(11)所示的长链二羧酸。
例如，从含有通式(5)所示ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸碱金属盐、通式(8)所示长链二羧酸碱金属盐和通式(9)所示α，ω-二羟基-δ，(ω-3)-链烷二酮的混合物中，萃取除去通式(9)所示化合物，或者在预定温度处理混合液而选择性晶析出通式(9)，固液分离、除去滤饼后的水溶液进一步在预定温度处理，选择性晶析出通式(5)化合物，固液分离法分离成液饼和滤液后，在含有少量通式(5)化合物的情况下，滤液用无机酸调整到pH＝5～7、晶析、固液分离出通式(10)的化合物，从而分离回收通式(10)所示的ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸和通式(8)所示的长链二羧酸碱金属盐。此外，还可以列举滤液进一步调整到pH 3～5，晶析、固液分离出通式(11)，从而分离回收通式(8)所示的长链二羧酸碱金属盐等的方法。
本发明中，从反应混合物中萃取分离通式(9)的α，ω-二羟基-δ，(ω-3)-链烷二酮时可以使用的有机溶剂，只要是在碱性条件下呈惰性且不溶于水者，就没有特别限定。作为具体例，可以列举苯、甲苯、二甲苯、1，2，3，4-四氢化萘、十氢化萘、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷、异丙醚和二丁醚等。其中，尤其好的是使用甲苯。
本发明中，有机溶剂的使用量没有特别限定，但从操作上，辅助材料费等观点来看，相对于反应混合物而言，较好的是0.5～20倍重量，尤其好的是1～10倍重量。
本发明中，通式(9)的萃取温度没有特别限定，但从温度越高萃取效率越好的反面，即萃取所用的有机溶剂与水的沸点问题来看，较好的是在50～110℃、尤其好的是在60～90℃的范围内。要说明的是，有机层中也含有通式(5)的化合物，但用温水反萃就可以回收大部分。
本发明中，通式(9)化合物的晶析温度容易受反应混合物的组成、尤其含水率影响，但只要是能使通式(9)化合物结晶且能使通式(5)和(8)的盐溶解的温度，就没有特别限定。但是，从操作上的问题来看，较好的是-20～80℃，特别好的是0～40℃。
通式(9)的化合物晶析时，反应混合物的含水率容易受反应混合物的组成和温度影响，但只要是能使通式(9)的化合物结晶且能使通式(5)和(8)的盐溶解的含水率，就没有特别限定。但是，从操作上的问题看，较好的是50～99％(重量)，尤其好的是70～90％(重量)。
本发明中生成的通式(9)结晶的固液分离方法，可以使用离心沉降、离心脱水和过滤等通常方法。要说明的是，所得到的滤饼中也混入了通式(5)和通式(8)的盐，但通过用水等洗涤可进一步提高滤饼中通式(9)化合物的纯度，而且能以水溶液形式回收通式(5)和通式(8)的盐。
此外，本发明中，萃取步骤的形式可以是间歇式、多级槽式和连续式等任何一种。
以下说明通式(5)所示的ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸碱金属盐的晶析条件。
本发明中，通式(5)化合物的晶析温度容易受反应混合物的组成，尤其含水率影响，但只要是能生成通式(5)化合物的结晶且能溶解通式(2)化合物的温度，就没有特别限定。但是，从操作上的问题来看，较好的是-20～80℃，尤其好的是0～40℃。
本发明中，反应混合物的含水率容易受反应混合物的组成和温度影响，但只要是能生成通式(5)化合物的结晶且能使通式(8)化合物溶解的含水率，就没有特别限定。但是，从操作上的问题来看，较好的是50～99％(重量)、尤其好的是70～90％(重量)。
本发明中生成的结晶的固液分离方法，可以使用离心沉降、离心脱水和过滤等通常方法。要说明的是，所得到的滤饼中也混入了通式(8)的化合物，但通过用水等洗涤可进一步提高滤饼中通式(5)化合物的纯度，而且能以水溶液形式回收通式(8)化合物。
大环内酯的制造中得到的滤饼，既可以原样也可以先进行酸化再用于随后的还原反应。还原反应可以用Wolff-Kishner还原或Clemmensen还原等本身已知的方法进行。
通式(5)和通式(8)的碱金属盐酸化时所使用的无机酸没有特别限定，但较好使用硫酸或盐酸、酸化后脂肪酸的取得因其形状而异，但可以用离心沉降、离心脱水和过滤等固液分离，或用苯、甲苯、二甲苯、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷、二乙醚、异丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷等有机溶剂萃取手段。
本发明中，从通式(5)和通式(8)的混合物中用无机酸取得通式(10)时的pH，较好的是5～7，尤其好的是5.5～6.5。进而，使通式(8)酸化取得通式(11)时的pH，较好的是3～5，尤其好的是3.5～4.5。使pH下降到此值以下者，通式(11)的回收率、纯度都没有问题，但无机酸使用量增大，辅助原料费随之增大，因而不好。
实施例
以下用实施例详细说明本发明。不过，下述实施例只是说明性的，在任何意义上都不是限定性的解释。
(实施例1)
把1，12-十二烷二酸二甲酯(105.00g，406.4mmol)装入反应装置中，在600mmHg的减压状态下于105℃加热搅拌。γ-丁内酯(8.75g，101.6mmol)和28％(重量)甲醇钠-甲醇溶液(19.60g，101.6mmol)在室温混合，用30分钟时间滴加到加热的1，12-十二烷二酸二甲酯中，边滴加边蒸出甲醇。原样进行30分钟反应后，减压到200mmHg，进一步反应120分钟。
然后，使之回到常压后，冷却、倾入稀盐酸中，用乙酸乙酯萃取。有机层水洗、用无水硫酸镁干燥后，蒸出溶剂。残留油状物减压蒸馏(油浴温度170～180℃/0.5～0.2mmHg)，以蒸出过剩的1，12-十二烷二酸二甲酯。得到馏出物81.9g和蒸馏残渣25.1g。
蒸馏残渣部分用气相色谱法分析的结果，表明含有88.6％(重量)的通式(2)所示化合物(n＝10，R＝Me)。收率是80.2％，选择性是83.2％。
(实施例2)
把1，12-十二烷二酸二甲酯(105.00g，406.4mmol)加入反应装置中，在600mmHg的减压状态下于105℃加热搅拌。γ-丁内酯(8.75g，101.6mmol)和28％(重量)甲醇钠-甲醇溶液(19.60g，101.6mmol)在室温混合，用30分钟时间滴加到加热的1，12-十二烷二酸二甲酯中，边滴加边蒸出甲醇。原样进行30分钟反应后，减压到200mmHg，进一步反应240分钟。
然后，使之回到常压后，冷却、倾入稀盐酸中，用乙酸乙酯萃取。有机层水洗、用无水硫酸镁干燥后，蒸出溶剂。残留油状物减压蒸馏(油浴温度170～180℃/0.5～0.2mmHg)，以蒸出过剩的1，12-十二烷二酸二甲酯。得到馏出物82.2g和蒸馏残渣26.5g。化验残留部分的结果显示含有88.1％的通式(2)化合物(n＝10，R＝Me)。收率是81.4％，选择性是87.9％。
(实施例3)
把1，12-十二烷二酸二甲酯(105.00g，406.4mmol)加入反应装置中，在500mmHg的减压状态下于105℃加热搅拌。γ-丁内酯(8.75g，101.6mmol)和28％(重量)甲醇钠-甲醇溶液(19.60g，101.6mmol)在室温混合，用30分钟时间滴加到加热的1，12-十二烷二酸二甲酯中，边滴加边蒸出甲醇。原样进行30分钟反应后，减压到100mmHg，进一步反应120分钟。
使之回到常压后，冷却、倾入稀盐酸中，用乙酸乙酯萃取。有机层水洗、用无水硫酸镁干燥后蒸出溶剂。残留油状物减压蒸馏(油浴温度170～180℃/0.5～0.2mmHg)，蒸出过剩的1，12-十二烷二酸二甲酯。得到馏出物81.4g和蒸馏残渣27.2g。化验残渣部分的结果显示含有88.3％的通式(2)化合物(n＝10，R＝Me)。收率是81.6％，选择性是86.0％。
(比较例1)
1，12-十二烷二酸二甲酯(105.00g，406.4mmol)、γ-丁内酯(8.75g，101.6mmol)和28％(重量)甲醇钠-甲醇溶液(19.60g，101.6mmol)在50℃混合，边蒸出甲醇边用45分钟时间升温到110℃。原样进行30分钟反应后，减压到630mmHg，进行30分钟反应。
使之回到常压，进一步反应30分钟后，冷却、倾入稀盐酸中，用乙酸乙酯萃取。有机层水洗、用无水硫酸镁干燥后，蒸出溶剂。残留的油状物减压蒸馏(油浴温度170～180℃/0.5～0.2mmHg)，蒸出过剩的1，12-十二烷二酸二甲酯。得到馏出物81.5g和蒸馏残渣25.6g。化验残渣部分的结果显示含有85.1％的通式1化合物(n＝10，R＝Me)。收率是79.0％，选择性是79.0％。
(实施例4)(固液分离法)
从1，12-十二烷二酸二甲酯(105.00g，406.4mmol)和γ-丁内酯(8.75g，101.6mmol)与28％(重量)甲醇钠-甲醇溶液(19.60g，101.6mmol)配制的缩合反应液116.2g(部分酸化、定量的结果，确认含有缩合物25.71g、未反应酯80.70g)在50℃加热搅拌。向其中添加正己烷565g，边冷却至20℃边搅拌，变成由显示浅黄色的沉淀物和透明上清液组成的悬浮液。用加压过滤器使该悬浮液分离成沉淀物和上清液。滤饼用正己烷充分洗涤。
滤液与洗涤液混合，蒸出正己烷，得到浓缩物80.94g。浓缩物用气相色谱法定量分析，显示含有99.2％的通式(1)化合物(n＝10，R＝Me)。其回收率是99.5％。
进一步得到的滤饼35.35g中的1.00g酸化后，用乙酸乙酯萃取。有机层水洗后用无水硫酸镁干燥、蒸出溶剂，得到0.92g结晶。这种结晶用气相色谱法定量分析时，显示含有通式(2)化合物(n＝10，R＝Me)0.73g、通式(1)化合物(n＝10，R＝Me)0.01g。通式(2)化合物的回收率是100％(重量)，通式(1)二羧酸酯的残存率是0.4％(重量)。
(实施例5)
从1，12-十二烷二酸二甲酯(64.73g，207.2mmol)、γ-丁内酯(4.46g，51.8mmol)和28％(重量)甲醇钠-甲醇溶液(9.99g，51.8mmol)配制的缩合反应液(一部分酸化、定量的结果，确认含有缩合物12.25g、未反应酯42.61g)在50℃加热搅拌。向其中添加正己烷50.0g，搅拌2分钟。向其中添加水50.0g，原样搅拌30分钟。有机层水洗、浓缩，得到以94.1％的浓度含有通式(1)化合物(n＝10，R＝Me)的结晶物44.31g。回收率是97.9％。
进而，将水层直接倾入稀硫酸中酸化后，用乙酸乙酯萃取、水洗。用无水硫酸镁干燥后，蒸出溶剂，得到结晶。此结晶用气相色谱法定量分析时，得到以71％的浓度含有通式(2)化合物(n＝10，R＝Me)的结晶物13.11g。回收率是78.2％。
(实施例6)(碱萃取法)
从1，12-十二烷二酸二甲酯(105.00g，406.4mmol)、γ-丁内酯(8.75g，101.6mmol)和28％(重量)甲醇钠-甲醇溶液(19.6g，101.6mmol)配制的缩合反应液(一部分酸化、定量的结果，确认含有缩合物25.49g、未反应酯80.82g)在50℃加热搅拌。向其中添加正己烷104.4g，搅拌2分钟。向其中添加5％KOH水溶液107.5g，原样搅拌120分钟。静置5分钟后，分液，分成有机层和水层。有机层水洗、浓缩，得到以98.8％的浓度(定量值)含有通式(1)化合物(n＝10，R＝Me)的结晶物80.9g。回收率是98.9％。
进而，把水层直接投入稀硫酸中酸化后，用乙酸乙酯萃取、水洗。用无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂，得到结晶。此结晶用气相色谱法定量分析时，判断含有23.1％的通式(10)化合物(n＝10)。此外，1.00g结晶用硅胶色谱法分离得到的无色结晶0.61g，用红外光谱法(IR)、核磁共振法(NMR)解析时，表明是通式(12)化合物(n＝10)。
(实施例7)(碱萃取法)
从1，12-十二烷二酸二甲酯(105.00g，406.4mmol)、γ-丁内酯(8.75g，101.6mmol)和28％(重量)甲醇钠-甲醇溶液(19.60g，101.6mmol)配制的缩合反应液(一部分酸化、定量的结果，确认含有缩合物25.58g、未反应酯80.56g)在50℃加热搅拌。向其中添加环己烷139.7g，搅拌2分钟。向其中添加5％KOH水溶液143.9g，原样搅拌10分钟。静置5分钟后，分液，分成有机层和水层。有机层水洗、浓缩时，得到以98.9％的浓度(定量值)含有通式(1)化合物(n＝10，R＝Me)的结晶物81.62g。回收率是100.0％。
(参考例1)
向实施例3得到的水层中添加49％KOH水溶液23.3g后，回流2小时。然后，用稀硫酸酸化后，用乙酸乙酯萃取。有机层水洗、用无水硫酸钠干燥、蒸出溶剂，得到粗结晶27.50g。此物用气相色谱法定量分析的结果，显示含有80.2％(重量)的通式(10)化合物(n＝10)。缩合反应液中通式(2)化合物(n＝10，R＝Me)的收率是99.0％。
(比较例2)
从1，12-十二烷二酸二甲酯(105.00g，406.4mmol)、γ-丁内酯(8.75g，101.6mmol)和28％(重量)甲醇钠-甲醇溶液(19.60g，101.6mmol)配制的缩合反应液(一部分酸化、定量的结果，确认含有缩合物25.68g、未反应酯80.67g)倾入稀盐酸中，用乙酸乙酯萃取。有机层水洗、用无水硫酸镁干燥后，蒸出溶剂后得到的油状残渣减压蒸馏(油浴温度170～180℃/0.5～0.2mmHg)以蒸出过剩的1，12-十二烷二酸二甲酯。得到馏出物802g和蒸馏残渣31.55g。馏出物用气相色谱法定量分析时，表明含有98.3％的通式(1)化合物(n＝10，R＝Me)。回收率是98％。
此外，蒸馏残渣2.00g酸化后，用乙酸乙酯萃取。有机层水洗后、用无水硫酸钠干燥、蒸出溶剂，得到1.88g结晶。此结晶用气相色谱法定量分析时，显示以84.0％(重量)的浓度含有通式(5)化合物(n＝10，R＝Me)。精制收率是97.00％。
其次，将蒸馏残渣2.00g、氢氧化钠(1.75g，13,7mmol)、水40g和甲醇20g混合，加热回流4小时。冷却、酸化后，用乙酸乙酯萃取。有机层水冼后、用无水硫酸钠干燥、蒸出溶剂，得到粗结晶1.57g。此物用气相色谱法定量分析的结果，显示含有86.6％(重量)的通式(10)化合物(n＝10)。收率是95％(mol)(对通式(2)化合物而言)。
(实施例8)
从1，12-十二烷二酸二甲酯(105.00g，406.4mmol)、γ-丁内酯(8.75g，101.6mmol)和28％(重量)甲醇钠-甲醇溶液(19.60g，101.6mmol)配制的缩合反应液113.2g(一部分酸化、定量的结果，确认含有缩合物25.65g、未反应酯80.84g)在50℃加热搅拌。向其中添加正己烷550g，边冷却到20℃边搅拌，制成悬浮液。用加压过滤器使之分离成沉淀物和上清液。过滤残渣用正己烷充分洗涤。
得到的过滤残渣35.55g投入10％磷酸水溶液(50.8mmol)中。进一步追加水(350g)和1，4-二烷(250g)，在100℃反应5小时，将反应液分离成2层。有机层分液，水层用甲苯萃取。其有机层与甲苯萃取物合并、水洗后，蒸出溶剂，得到26.60g结晶物。此结晶物分离、精制、分析的结果如下，经确认，是相当于通式(7)化合物的15-羟基-12-酮十五烷酸甲酯。
1H-NMR(600MHz、TMS、CDCl3)
1.28(12H，m，CH2-4～9)，1.57(2H，tt，J＝7.3，7.2，CH2-10)，1.61(2H，tt，J＝7.3，7.0，CH2-3)，1.84(2H，tt，J＝6.7，6.3，CH2-14)，2.30(2H，t，J＝7.5，CH2-2)，2.43(2H，t，J＝7.5，CH2-11)，2.56(2H，t，J＝6.9，CH2-13)，3.65(2H，t，J＝6.1，CH2-15)，3.67(3H，s，CH3)
13C-NMR(150MHz、CDCl3)
23.86(CH2-10)，24.92(CH2-3)，26.50(CH2-14)，29.09～29.36(CH2-4～9)，34.08(CH2-2)，39.48(CH2-13)，42.92(CH2-11)，51.40(CH3)，62.33(CH2-OH)174.30(C(＝O)O)，211.76(C＝O)
此外，气相色谱法分析的结果，显示含有79.3％的通式(7)化合物(n＝10，R＝Me)。收率是72.6％(对γ-丁内酯而言)。
(实施例9)
从1，12-十二烷二酸二甲酯(105.00g，406.4mmol)、γ-丁内酯(8.75g，101.6mmol)和28％(重量)甲醇钠-甲醇溶液(19.60g，101.6mmol)配制的缩合反应液113.2g(一部分酸化、定量的结果，确认含有缩合物25.65g、未反应酯80.84g)在50℃加热搅拌。向其中添加正己烷550g，边冷却到20℃边搅拌，制成悬浮液。用加压过滤器将其分离成沉淀物和上清液。过滤残渣用正己烷充分洗涤。得到的过滤残渣35.55g投入10％磷酸水溶液49.8g(50.8mmol)中。进一步向反应装置中加入无水磷酸氢二钠(13.63g，96.0mmol)和水(350g)和1，4-二烷(250g)，在100℃反应5小时后，反应液分离成2层。有机层分液，水层用甲苯萃取。其有机层与甲苯萃取物合并、水洗后，蒸出溶剂，得到26.56g结晶物。
此物用气相色谱法分析的结果，显示含有80.2％的通式(7)化合物(n＝10，R＝Me)。收率是73.3％(对γ-丁内酯而言)。
(参考例2)
通式(7)化合物(n＝10，R＝Me)(10.1g，35mmol)与氢氧化钠(2.80g，0.070mol)和水(25.2g)混合，加热回流4小时。向其中添加二甘醇60ml，随即将其蒸出。1小时后，添加85％水加肼10.3ml，在110℃搅拌40分钟。然后升温，使体系内达到195～200℃，然后加热搅拌16小时。在此期间，可以蒸出的部分全部移到体系外。然后冷却，用稀硫酸酸化后，用氯仿萃取。氯仿层水洗、用无水硫酸镁干燥后蒸出溶剂，得到8.92g结晶的反应混合物。
反应混合物三甲基甲硅烷化、气相色谱法分析的结果，显示含有97.2％的通式(5)化合物(n＝10)。从通式(1)化合物(n＝10，R＝Me)计算的收率是96％。
(参考例3)反应混合物制备
从1，12-十二烷二酸二甲酯(105.00g，406.4mmol)与γ-丁内酯(8.75g，101.6mmol)和28％(重量)甲醇钠-甲醇溶液(19.60g，101.6mmol)配制的缩合反应液，在50℃加热搅拌。向其中添加正己烷104.4g，搅拌2分钟。向其中进一步添加5.5％NaOH水溶液73.87g，原样搅拌120分钟。静置5分钟后分液，将其分成有机层和水层。水层中添加41％NaOH水溶液19.00g，回流2小时后冷却到80℃，得到反应混合物126.52g。
(实施例10)1，18-二羟基-4，15-十八烷二酮的萃取回收
上述参考例得到的反应混合物的一部分边保温在80℃边用等重量的甲苯萃取20分钟。此操作重复5次，得到的有机层和水层分别用稀硫酸酸化后，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后蒸出溶剂，得到结晶物。分别用HPLC定量分析，结果列于表1中。
(表1)
1，18-二羟基-4，15-十八烷二酮的萃取结果
  混合物中的重量   有机层   水层
  重量   回收率   重量   回收率
  15-羟基-12-酮十五烷酸   16.85   0.63   3.74   16.22   96.26
  十二烷二酸   2.63   0.04   1.52   2.59   98.48
  1，18-二羟基-4，15-十八烷二酮   1.74   1.73   99.43   0.01   0.57
(实施例11)15-羟基-12-酮十五烷酸的精制
上述参考例3得到的反应混合物的含水率调整到84％后，用40℃恒温槽进行2小时晶析处理。析出的结晶物用离心过滤器分离成滤饼部分和滤液。滤饼添加40℃的水调成浆状物后，用离心过滤器分离成滤饼部分和滤液，滤液与上述滤液合并。分别用稀硫酸酸化后，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，蒸出溶剂，得到结晶物。分别用HPLC定量分析的结果列在表2中。
(表2)
1，18-二羟基-4，15-十五烷二酮的萃取结果
  混合物中的重量   滤饼   滤液
  重量   回收率   重量   回收率
  15-羟基-12-酮十五烷酸   16.85   0   0.00   16.85   100.00
  十二烷二酸   2.63   0   0.00   2.63   100.00
  1，18-二羟基-4，15-十八烷二酮   1.74   1.72   98.85   0.02   1.15
(实施例12)15-羟基-12-酮十五烷酸的精制
上述参考例3得到的反应混合物边保温在80℃边用等重量的甲苯萃取20分钟。此操作重复5次，得到的水层用20℃恒温槽进行2小时晶析处理。析出的结晶物用离心过滤器分离成滤饼部分和滤液。分别用稀硫酸酸化后，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，蒸出溶剂，得到结晶物。分别用HPLC定量分析的结果列于表3。
(表3)
15-羟基-12-酮十五烷酸的精制结果
  混合物中的重量   滤饼   滤液
  重量   回收率(％)   结晶中纯度(％)   重量   回收率(％)
  15-羟基-12-酮十五烷酸   6.84   6.72   98.24   98.48   0.12   1.76
  十二烷二酸   1.09   0.04   3.42   0.55   1.053   96.58
要说明的是，从表3的结果可以看出，硫酸处理前晶析分离的结晶物中含有与15-羟基-12-酮十五烷酸对应的钠盐7.28g，滤液中含有与十二烷二酸对应的钠盐1.25g。
(实施例13)pH调整法的15-羟基-12-酮十五烷酸精制
上述参考例3那样得到的反应混合物边保温在80℃边用等重量的甲苯萃取20分钟。此操作重复5次，得到的水层用20℃的恒温槽进行2小时晶析处理。析出的结晶物用离心过滤器分离成滤饼部分和滤液。得到的滤液用硫酸调至pH＝6.5，析出的结晶物用离心过滤器分离成滤饼部分和滤液。滤液进一步用硫酸调至pH＝3.0，析出的结晶物用离心过滤器得到滤饼。分别用HPLC定量分析，结果列于表4。
(表4)
pH调整法的15-羟基-12-酮十五烷酸精制结果
  混合物中的重量   pH＝6.5滤饼   pH＝3.0滤饼
  重量   回收率(％)   结晶中纯度(％)   重量   回收率(％)
  15-羟基-12-酮十五烷酸   0.24   0.23   95.35   99.5   0.011   4.65
  十二烷二酸   2.11   0   0.00   0   2.11   100.00
产业上利用的可能性
按照本发明，2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯及其碱金属盐可以用容易得到的廉价原料二羧酸酯，用高收率且选择性良好、工业上也有利的制造方法得到。
按照本发明，从通过二羧酸酯与γ-丁内酯反应得到的缩合反应液，可以工业上有利地、简便且高收率地分离精制成2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯的碱金属盐及其衍生物和未反应酯。
进而，按照本发明，还可以高收率、工业上有利地得到新型化合物ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸酯。因此，通过把这种ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸酯用于大环内酯类香料的重要中间体ω-羟基脂肪酸的制造，由于不必像先有技术方法那样使用大量的强碱性碱而且也容易与反应水分离，因而使工艺步骤数目大幅度削减成为可能，从而可以提供有助于推进工业化的制造方法。
此外，按照本发明，特别是在香料工业领域中可以使用的大环内酯类香料的重要中间体ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸的制造中，可以选择性好、高效率地分别分离回收先有技术上有困难的α，ω-二羟基-δ，(ω-3)-链烷二酮，ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸及其盐，二羧酸及其盐。

Claims (11)

1.2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯及其碱金属盐的制造法，其特征在于γ-丁内酯与通式(1)所示二羧酸酯发生缩合反应来制造通式(2)所示的2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯，或通式(3)所示的2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯的碱金属盐时，是通过上述通式(1)所示的二羧酸酯加热搅拌、向其中添加γ-丁内酯和碱金属醇盐而发生缩合反应的
ROOC(CH2)nCOOR                (1)
式中，n是7～13的整数，R是烷基，
Figure C988008820002C1
式中，n是7～13的整数，R是烷基
Figure C988008820002C2
式中，n是7～13，R是烷基，M是碱金属。
2.权利要求1记载的2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯及其碱金属盐的制造法，其特征在于上述通式(1)的R是碳数1～6的烷基。
3.权利要求1或2记载的2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯及其碱金属盐的制造法，其特征在于所述缩合反应是在减压下边蒸出醇边进行的。
4.权利要求1或2记载的2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯及其碱金属盐的制造法，其特征在于所述缩合反应是使减压度发生两段以上变化来进行的。
5.权利要求1记载的2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯及其碱金属盐的制造法，还包括2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯的碱金属盐与二羧酸酯的分离精制步骤，其特征在于从γ-丁内酯与通式(1)所示的二羧酸酯的缩合反应液中分离通式(3)所示的2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯的碱金属盐与未反应二羧酸酯时，用对该2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯的碱金属盐惰性的溶剂进行固液分离
ROOC(CH2)nCOOR            (1)
式中，n是7～13，R是烷基
Figure C988008820003C1
式中，n是7～13，R是烷基，M是碱金属。
6.权利要求1记载的2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯及其碱金属盐的制造法，还包括2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯的碱金属盐及其衍生物与二羧酸酯的分离精制步骤，其特征在于从γ-丁内酯与通式(1)所示的二羧酸酯的缩合反应液中分离通式(3)所示的2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯的碱金属盐及其衍生物通式(4)所示的ω-羟基-(ω-2)-羧基-(ω-3)-酮脂肪酸的碱金属盐和通式(5)所示的ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸的碱金属盐及通式(6)所示的ω-羟基-(ω-2)-羧基-(ω-3)-酮脂肪酸酯，与未反应的二羧酸酯时，是用水或碱水溶液萃取的
ROOC(CH2)nCOOR            (1)
式中，n是7～13，R是烷基
Figure C988008820004C1
式中，n是7～13，R是烷基，M是碱金属，
Figure C988008820004C2
式中，n是7～13，M是碱金属，
Figure C988008820004C3
式中，n是7～13，M是碱金属，
Figure C988008820004C4
式中，n是7～13，R是烷基，M代表碱金属。
7.权利要求6记载的方法，其特征在于并用对上述通式(3)、(4)、(5)和(6)所示的化合物惰性的溶剂和水或碱水溶液萃取。
8.通式(7)所示ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸酯的制造法
Figure C988008820005C1
式中，n是7～13的整数，R是烷基，其特征在于将通式(1)所示的二羧酸酯加热搅拌、向其中添加γ-丁内酯和碱金属醇盐从而发生缩合反应，
ROOC(CH2)nCOOR            (1)
式中，n是7～13的整数，R是烷基，生成通式(3)所示的2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯的碱金属盐
Figure C988008820005C2
式中，n是7～13的整数，R是烷基，M是碱金属，
然后使上述通式(3)的γ-丁内酯部分发生选择性水解、脱羧反应，从而生成上述通式(7)的化合物。
9.通式(7)所示ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸酯的制造法
式中，n是7～13的整数，R是烷基，其特征在于将通式(1)所示的二羧酸酯加热搅拌、向其中添加γ-丁内酯和碱金属醇盐从而发生缩合反应，
ROOC(CH2)nCOOR            (1)
式中，n是7～13的整数，R是烷基，生成通式(3)所示的2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯的碱金属盐，
Figure C988008820006C1
式中，n是7～13的整数，R是烷基，M是碱金属，
然后将上述通式(3)的4-丁内酯的碱金属盐在弱酸的存在下加热水解、发生脱羧反应，从而生成上述通式(7)所示的化合物。
10.权利要求8或9记载的ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸酯的制造方法，其特征在于所述通式(3)和通式(7)的n是10或11。
11.ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸的制造方法，包含以下A～F的步骤：
A.γ-丁内酯与通式(1)所示二羧酸酯发生缩合反应来制造通式(2)所示的2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯，或通式(3)所示的2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯的碱金属盐时，是通过上述通式(1)所示的二羧酸酯加热搅拌、向其中添加γ-丁内酯和碱金属醇盐而发生缩合反应的
ROOC(CH2)nCOOR            (1)
式中，n是7～13的整数，R是烷基，
Figure C988008820007C1
式中，n是7～13的整数，R是烷基
Figure C988008820007C2
式中，n是7～13，R是烷基，M是碱金属，
B.从所得到的缩合反应液中，用水或碱水溶液萃取分离出通式(3)所示的2-(ω-烷氧羰基链烷酰)-4-丁内酯的碱金属盐及其衍生物通式(4)所示的ω-羟基-(ω-2)-羧基-(ω-3)-酮脂肪酸的碱金属盐和通式(5)所示的ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸的碱金属盐以及通式(6)所示的ω-羟基-(ω-2)-羧基-(ω-3)-酮脂肪酸酯与未反应二羧酸酯，
Figure C988008820007C3
式中，n＝7～13，R是烷基，M是碱金属，
Figure C988008820008C1
式中，n＝7～13，M是碱金属，
Figure C988008820008C2
式中，n＝7～13，M是碱金属，
Figure C988008820008C3
式中，n＝7～13，R是烷基，M表示碱金属，
C.必要时，随后，向上述B步骤萃取出的混合物中加碱以进行水解、脱羧反应，制成含有通式(5)所示的ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸的碱金属盐、通式(1)的二羧酸酯水解生成的通式(8)所示长链二羧酸的碱金属盐和缩合反应副产物水解、脱羧生成的通式(9)所示α，ω-二羟基-δ，(ω-3)-链烷二酮这三种的混合物，
Figure C988008820008C4
式中，n是7～13的整数，M表示碱金属、
式中，n＝7～13，
D.上述B或C步骤得到的混合物用有机溶剂萃取出上述通式(9)所示的α，ω-二羟基-δ，(ω-3)-链烷二酮，或从该混合物中选择性晶析出通式(9)所示的α，ω-二羟基-δ，(ω-3)-链烷二酮，然后，
E.从通式(5)所示的ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸的碱金属盐和通式(8)所示的长链二羧酸的碱金属盐的混合物中选择性晶析出通式(5)所示的ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸的碱金属盐化合物，并通过固液分离使之分离成滤饼和滤液，
F.所分离的含有少量通式(5)所示的ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸的碱金属盐的滤液用无机酸调整到pH＝5～7，分离回收通式(10)所示的ω-羟基-(ω-3)-酮脂肪酸和通式(8)所示的长链二羧酸的碱金属盐，
Figure C988008820009C2
式中，n＝7～13的整数，
然后，所分离的含有通式(8)所示的长链二羧酸的碱金属盐的滤液用无机酸调整到pH＝3～5，分离回收通式(11)所示的长链二羧酸
Figure C988008820010C1
式中，n＝7～13的整数。
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