CN100339441C - 凝胶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
描述了乳膏和凝胶的形成，其使用胶乳形式的生物高分子，如聚羟基链烷酸酯(PHA)，聚交酯(PLA)，聚交酯乙交酯(PLGA)和聚乙醇酸交酯(PGA)，或其衍生物，其中添加通常为两亲化学个体的粘合剂。两亲化学个体的疏水域与至少一种生物高分子相互作用形成水溶性复合物，同时两亲化学个体的亲水域在水溶液中保持混悬液中的可溶性复合物，其然后通过适宜的加热成为凝胶或乳膏。结果，生成了具有不同组成和质地的多用途的凝胶或乳膏，所述的组成和质地是根据所使用的粘合剂的性质和生物高分子与一种或多种粘合剂的比例得到的。
Description
技术领域
本发明描述生物高分子的用途，并且涉及凝胶或乳膏的生产方法，所述的凝胶或乳膏可以用于化妆品，药用化妆品(cosmeceutical)，药物和食物应用领域。为了得到凝胶或乳膏，所述的生物高分子与两亲的化学个体结合。
发明背景
聚羟基链烷酸酯(PHAs)是一种由各种微生物如细菌和藻类产生的天然聚酯。它们是由可再生源得到的可生物降解的热塑性塑料，其可以用常规的设备加工，这使它们对于塑料工业非常有吸引力。可生物降解聚合物的潜在的世界市场非常巨大，原因在于其特别多样的应用领域。例如，可以将可降解聚合物用作薄膜，片材，纤维，泡沫，模制品和许多其它的产品。
由微生物产生的PHAs是细胞内的颗粒，其积累作为由不利生长条件，即营养限制导致的能量储存。当氮缺乏发生时，细菌中的生物高分子累积增加。该缺乏通常由比例C/N的增加表示，其中实际上在培养基中，C是碳源且N为氮源。因此，进料对策成为一个关键步骤，其对于生物高分子的生产率具有直接影响。食物源也是一个重要的因素，其将决定所制备的生物高分子的性质。事实上，通过在发酵期间改变提供给微生物的食物源，可以得到不同的均聚物或共聚物。PHA族最众所周知的代表为聚(3-羟基丁酸酯)(PHB)及其共聚物：聚(3-羟基丁酸酯-共-3-羟基戊酸酯)(PHBV)。
PHAs是生物高分子，其特征在于其它许多令人感兴趣的性质。这些性质中，它们是生物相容的并且可生物再吸收的，其使PHAs是食品，化妆品和生物医学应用的有效候选物。过去几年数量日益增加的出版物和专利提供了最好的例证。Yalpani在美国专利5,229,158中报道了聚(羟基链烷酸酯)作为食物脂肪替代品的应用。Marchessault等在美国专利6,146,665中描述了PHA用于包埋或微囊包封亲水或亲脂性药物的应用。在此情况下，PHA在体外通过聚合羟基链烷酸酯辅酶A单体来合成。公布了对来自于细菌源的PHA其它受约束的应用。
目前在本领域中已知PHA在药物递送系统中的潜力。PHAs还用作矫行外科手术中的植入物，原因在于它们的生物降解性和生物再吸收性(bioresorption)，对于该特殊用途，通常用羟磷灰石强化PHAs(Biomaterials，1991，12：841-847；Biomaterials，1992，13：491-496；Polymer Testing，2000，19：485-492)。开发了大量其它的植入物应用，如心脏瓣膜，人造血管和组织工程。由Browser等在国际专利公开号WO 95/05153中报道了含有羟基链烷酸酯衍生物的化妆品组合物。在该专利申请中，将2-羟基链烷酸酯衍生物的低聚物(1至5个单体域)结合入该组合物中。
这些生物高分子的溶解度非常低。它们都不溶于水和大多数的普通有机溶剂，其似乎为不良溶剂，但某些卤代溶剂如氯仿、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷除外。传统上，PHB是通过将PHA非溶剂添加到含生物高分子的卤化溶液中来提取(美国专利号4,562,245)，当涉及到大规模生产时，其是没有成本效率的。因此，从微生物中提取和纯化生物高分子所主要关心的是生产成本。结果，为了解决此问题，做出了许多努力，并且授予了许多专利。例如，于高温使用PHA不良溶剂的方法(国际专利公开号WO98/46783)，使用非卤化溶剂的方法(国际专利公开号WO 98/46782)和使用临界非溶剂的方法(国际专利公开号WO 97/07229)。于高温使用有机溶剂的一个方面在于，一旦使该溶液在室温下冷却，发现有PHA凝胶。其它形成物理凝胶的实例发现于文献中，Fabri等研究了PHB在N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮中的稀溶液(Thermochimica Acta，1998，321：3-16)，而Turchetto和Cesàro使用二甲基甲酰胺(Thermochemica Acta，1995，269/270：307-317)。由Dunn和English开发了在有机溶剂中低溶解度的聚合物如PHAs对于药物释放的应用(国际专利公开号WO 01/35929)。这些作者使用含有聚合物和生物活性剂的漂浮组分(floating component)，通过注射器和针对人给药。一旦引入人体，溶剂被分散并且不溶于水的聚合物形成固体基质，生物活性剂在此捕获并且进一步释放。
这些纯化和提取过程的一个方面在于通过添加表面活性剂在水中使用PHA的分散剂(专利公开号WO 97/21762)，但其不会导致凝胶或乳膏的生成。
美国专利5,229,158描述了在胶乳溶液中的PHA的应用，其中可以得到0.1至10微米的颗粒尺寸，其类似于我们的陈述。但是，主要的聚集剂是完全不同的，例如果胶，卵磷脂和黄原酸胶。对于最终产品的物理性质或其时间的稳定性没有给予说明。将PHA用于取代脂肪实体，原因在于其脂肪状质地。
而且，当使用有机溶剂时，上述申请和发明的PHA浓度范围有限。事实上，在有机溶剂中不能得到超过5％的PHA溶液(重量/体积)。
在国际专利公开号WO 97/21762中已经报道了在水中的PHA分散体的稳定性。该申请描述了为了在提取/纯化过程中纯化生物高分子，使用了两亲化学个体，所述两亲化学个体将改善PHA在水中的溶解度，并简化分散的过程。使用的分散剂为例如磺基琥珀酸二辛酯，十二烷基磺酸钠，十二烷基苯磺酸钠，月桂基肌氨酸钠或十二烷基二苯基氧化物二磺酸钠。
到目前为止，已经描述了不同的可生物降解的共聚物，包括脂肪族聚酯，聚原酸酯，聚酐，聚α-氨基酸，聚磷酸肌酸和聚烷基氰基丙烯酸酯。在这些脂肪族聚酯中，FDA已认可聚交酯(PLA)，聚乙醇酸交酯(PGA)和聚交酯乙交酯(PLGA)为对人无毒性的共聚物。采用这些共聚物作为携带药物的药物输送装置或生物医学装置。
基于上面所列的作为涉及生物高分子的现有技术的完全代表的专利和出版物，为了改善制备凝胶和乳膏的方法，仍然有相当多的工作要做，原因在于缺乏使用生物高分子，特别是PHAs获得凝胶和/或乳膏的方法，该生物高分子将主要适用于化妆品和医药应用领域。这种方法宁可使用生物相容和生物再吸收物质。
提供一种生产新的由生物高分子组成的生物相容的凝胶和乳膏的方法是非常理想的。
发明概述
本发明的一个方面是提供一种生产水性凝胶组合物或调节水性凝胶组合物的物理特性的方法，所述水性凝胶组合物包含与粘合剂连接的生物高分子，所述方法包含以下步骤：
a)提供至少一种生物高分子，其选自聚羟基链烷酸酯(PHA)，聚己酸内酯(PCL)，己二酸，氨基己酸(aminocoproic acid)，聚(琥珀酸丁二醇酯)，聚交酯(PLA)，聚乙醇酸交酯(PGA)和聚交酯乙交酯(PLGA)，或其衍生物，在水性介质中呈混悬液的颗粒状态，以形成胶乳；
b)在对于形成与所述粘合剂连接的生物高分子颗粒的可溶性复合物溶液是足够的时间和条件下，将步骤a)中的胶乳与至少一种粘合剂结合；和
c)在约27℃和80℃之间加热步骤b)的可溶性复合物溶液，其中步骤a)的生物高分子或步骤b)的粘合剂中的至少一种为确定的浓度，并且步骤c)的加热足够长以获得理想物理特性的凝胶组合物。
粘合剂可以是两亲分子或这样一种分子，其包含至少一种亲水域例如但不限于聚乙二醇(PEG)，和至少一种疏水域，例如脂肪酸或其衍生物。
本发明的凝胶组合物可以是粘性液体或固体凝胶。
本发明的另一个目的在于提供一种由至少一种生物高分子和至少一种粘合剂组成的水性凝胶组合物，所述的生物高分子选自聚羟基链烷酸酯(PHA)，聚己酸内酯(PCL)，己二酸，氨基己酸，聚(琥珀酸丁二醇酯)，聚交酯(PLA)，聚交酯乙交酯(PLGA)和聚乙醇酸交酯(PGA)，或其衍生物或混合物。
粘合剂可以是两亲分子或这样一种分子，其包含至少一种亲水域例如但不限于聚乙二醇(PEG)，和至少一种疏水域，例如脂肪酸或其衍生物。
对于本发明而言，下面的术语定义如下：
此处所用的术语“两亲”是指一种具有亲水域和至少一种疏水末端区域的化合物。
此处所用的术语“生物高分子”是指从天然和可再生源得到的聚合物并且其合成方式是用例如植物或微生物天然发生的。
此处所用的术语“聚合物”是指由化学反应合成的或由石油源得到的大分子，即使其组分之一(单体，前体等)是由天然和可再生源得到的。本领域的技术人员公认PLA，PGA，PLGA和PCL为聚合物。
此处所用的术语“粘合剂”是指能够与PHA颗粒结合的两亲化合物，所述PHA颗粒是亲水的并且同时在水相中保持可溶。例如但不限于，粘合剂可以由两种由亲水域分开的疏水域组成。
此处所用的术语“乳膏”是指具有增强粘度性能的溶液，其并不必要意味着由于聚合物链的交织导致的三维网格的形成。
此处所用的术语“凝胶”是指在溶剂中溶胀的三维网格组织。在水为溶剂时，可以将凝胶定义为“水凝胶”。此外，对于物理凝胶而言，三维网格是由于聚合物链的交织，而对于化学凝胶而言，则是由于化学键。
此处所用的术语“颗粒”和“粒子”是指球形生物高分子块，其颗粒尺寸分布0.1-10μm，优选0.2-5μm。
此处所用的术语“胶乳”是指PHA颗粒和/或粒子的混悬液。此外所定义的胶乳可包含作为稀释剂或溶剂的水性介质。PHA颗粒可以是其天然状态或重新悬浮于水中。将天然的PHA定义为由细菌发酵的PHA颗粒，其从不沉积，因此其结晶度保持接近于或稍微高于其在细菌中的结晶度，即非常差。胶乳在颜色和质地上具有牛奶的外观，而粘度类似于水。
此处所用的术语“硬度”是指对于获得物体形变所需要的力。硬度的测量单位时常以牛顿表示。一牛顿是力的单位，其等于对一公斤的物体产生每平方秒一米的加速度的力。
此处所用的术语“粘结力”是指构成乳膏或凝胶体的内部键(internalbonds)的强度。可以将其定义为在物体或物质内的颗粒间的分子力，其起连接它们的作用。
此处所用的术语“粘度”是指单位力的流速(毫帕斯卡-秒(mPa·s)或厘泊(cps))。粘度是抗易于导致流体流动的力的流体性质。mPas为毫帕斯卡·秒。帕斯卡为压强或应力的单位，等于每平方米一牛顿。
可以将稠度定义为可以触摸感觉的凝胶或乳膏的质量。也将术语“物体”用来表示稠度。当将稠度称作为乳膏和凝胶物质混合物的特性或用作半固体或液体的触感特性时，可以使用更宽的定义。因此，感官观念如触感和物体可以与稠度相联系。稠度可用仪器例如Adams稠度计或Bostwick稠度计在试验基础上评估。在使用Bostwick稠度计时，稠度的量度通常表示为厘米/30秒。
此处所用的术语“弹性”是指在变形的凝胶或乳膏在除去力后返回到它原始不变形的状态时的比例。弹性的量度单位以毫米或百分数表示。弹性是物质的性质，其可以使其改变其长度，体积或形状，以直接响应产生这种变化的力，并且通过力的除去而恢复到其原始形状。
此处所用的术语“粘合力”是指克服在一种物质的表面和与之接触的另一种物质的表面之间的吸收力所需要的力。粘合力是分子吸引力，其倾向于将其中它们接触的不同物体保持在一起。粘合力的量度单位以牛顿表示。
附图简述
图1举例说明对于固定的张力和温度，凝胶和乳膏溶液粘度(Pa.s)对时间(s)的变化。
优选实施方案详述
根据本发明，提供了一种制备可生物相容的凝胶和乳膏的方法，该方法基于将生物高分子如聚羟基链烷酸酯(PHA)，聚交酯(PLA)，聚乙醇酸交酯(PGA)，聚交酯乙交酯(PLGA)和聚己酸内酯(PCL)，与粘合剂优选两亲化学个体在水性介质中连接，以得到凝胶或乳膏。
申请人已经发现，通过组合某些类型的生物高分子与特殊的粘合剂如两亲试剂，取决于制备这些产品的混合物的加工条件，得到的混悬液可以允许生物高分子水性溶解并诱导形成具有不同密度、坚实度(firmness)和/或粘度水平的的凝胶或乳膏。
在本发明的一个实施方案中，向生物高分子胶乳溶液中加入至少一种粘合剂。得到的产品是乳膏或凝胶，当与胶乳或粘合剂本身在水中的粘度相比时其具有改良的或增加的粘度，以及PHA颗粒沉积时间的增加，其几乎是无限的，因为得到的产品在时间和温度方面极其稳定。
在PHAs的情况下，特别适宜于塑料产品具有单一用途和/或短的使用寿命的应用领域，原因在于一旦使用，这些产品在堆肥部位完全转化或可在生物条件下被代谢。
根据本发明的另一个实施方案，由本发明方法制备的凝胶或乳膏可以包含只有一种生物高分子，或成型为单或多嵌段共聚物的不同生物高分子的混合物。这些共聚物可以是聚环氧丙烷、PHA、PLA、PLGA和PCL的组合。
本发明可适宜于由任何类型的PHA生物高分子制备乳膏和/或凝胶，所述的PHA生物高分子是由天然的或通过遗传工程手段获得的植物或微生物制造的，以及化学合成的PHA聚合物。
根据本发明的一个另外的实施方案，所使用的PHA生物高分子是一种由具有下式的单体单元组成的聚酯：
其中n为1至9的整数；R1为H，烷基或烯基。优选烷基和烯基的支链为C1至C20个碳原子长度。PHA生物高分子可以是均聚物，具有相同的重复单体单元，和/或共聚物，具有至少两种不同的重复单体单元。
共聚物的统计结构可以是无规-嵌段，交替或接枝的。PHA生物高分子的分子量通常为1,000至2,000,000g/mol，优选为10,000至1,500,000g/mol，并且更优选为5,000至1,000,000g/mol。单体的定位可以是例如：头对头，头对尾或尾对尾。
根据本发明可以使用的PHAs可以包括：聚(3-羟基丁酸酯)，聚(3-羟基辛酸酯)，聚(4-羟基丁酸酯)，聚(3-羟基丁酸酯-共-3-羟基戊酸酯)，聚(3-羟基丁酸酯-共-4-羟基丁酸酯)和聚(3-羟基丁酸酯-共-3-羟基辛酸酯)。
上面所列的PHA共聚物可以为40-100％单体3-羟基丁酸酯和优选60％-95％。
根据本发明，PAH在胶乳溶液中的浓度为0.01％至50％，并包括，优选为1％至45％，并且更优选为5％至40％。浓度以重量/体积表示。可以由天然生物高分子得到或者由干粉溶解得到胶乳。在后一种情况下，高结晶度的生物高分子可以影响最终的乳膏和/或凝胶的质地。此问题可以通过制备无定形的聚合物混悬液来解决，如国际专利公开号WO 99/64498所述，其在此引入作为参考。
依照本发明，在它的第一方面，向生物高分子胶乳溶液中加入粘合剂，其特征在于其转变成为乳膏和/或凝胶，导致粘度或坚实度的增加和更好的溶液稳定性。这两种现象可能与粘合剂的两亲特性有关，所述的粘合剂含有多个区域-至少两个至数十个，并且典型地3个具有相反的性质：亲水和疏水。
一种结构的粘合剂可以是三-嵌段化合物，含有两个疏水末端区域和一个核心亲水区域。设想该疏水末端区域更容易与疏水性PHA颗粒连接，例如，亲水核心保留于水相中，由此在颗粒间生成桥和允许与水分子相互作用。由此得到物理凝胶，即可逆的并且具有比化学凝胶更低的机械性能。假定两-区域两亲化合物具有类似的现象。在水中疏水区域与混悬液中的生物高分子链联合，而亲水链它们自己在水相中相互作用。结果，如此得到的乳膏或凝胶物理上更不耐应力和张力。
疏水区域可以例如是从C1至C40，直链和/或支链的脂肪族链CnH2n+2，C2至C40的不饱和烷基链，具有一种或多种不饱和的状态，直链和/或支链的，包括一种或多种芳香部分的链。在两端都具有疏水区域的三-嵌段样品的情况下，只有一个需要长到足够联合PHA链，另一个可以更短一些。
疏水区域可以单独或混合地含有一种或多种杂原子(氮，氧，硫，氯，氟等)。例如聚(丙二醇)是一种在主聚合链上含有氧杂原子和含有支链烷基，甲基的疏水性化合物。
疏水区域可以例如为含有C10至C30，优选C14至C24的烷基链的饱和脂肪酸。例如，月桂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，硬脂酸，花生酸，山嵛酸，二十四烷酸。疏水区域还可以是含有一个或多个不饱和状态的、含有C10至C30，优选C14至C24的烷基链的不饱和脂肪酸。例如，棕榈油酸，油酸，亚油酸，α-亚麻酸，γ-亚麻酸(linolenique acid)，花生四烯酸，二十碳五烯酸和神经酸。粘合剂可以在它们的末端含有一种或两种脂肪酸，或其衍生物。
粘合剂的分子组成可以是分别含有一个或两个(类似于或具有多于一种化学组成的基团)上面所述的疏区水域的两或三-嵌段样品。
亲水区域可以例如为非离子化学个体，如聚环氧烷，特别是聚环氧乙烷，苷，或聚甘油，或氧化胺。亲水区域可以具有离子个体，如羧酸盐，硫酸盐，磺酸盐，磷酸盐，phosphanate或铵盐。粘合剂的亲水基团可以含有多于一种的上面所列的化学成分。最适宜的亲水区域为聚乙二醇和下式的衍生物：
HO-(CH2-CH2-O)n-H
其中n为1至2,500，优选7至500的整数。亲水区域还可以是可以与PHA可混溶的亲水性聚合物，如聚(乙烯醇)，聚(乙酸乙烯酯)，聚(表氯醇)，聚丙烯酸丁酯，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸乙酯)和多糖。
对于得到凝胶所需要的粘合剂的量及性质与PHA在胶乳溶液中的浓度十分相关。如果后者非常稀，粘合剂应当含有大分子，例如低聚物的等价物，并且其浓度应当是重要的。而且，疏水区域和亲水区域间的分配应当允许粘合剂和PHA颗粒间良好的相互作用。换言之，当胶乳中的浓度低时，疏水区域应当长到足够诱导与PHA颗粒的相互作用。相反。对于较高的胶乳浓度而言，疏水区域的长度不需要很长，但亲水核心区域的长度需要长到足够保持与水性介质的粘结力。简言之，为了与稀胶乳溶液形成凝胶，必须使用疏水区域与亲水区域比率升高的长粘合剂，而对于浓胶乳溶液，必须使用疏水区域与亲水区域比率更低的短粘合剂。
在本发明的一个实施方案中，疏水区域与亲水区域比率低的短粘合剂可以与稀胶乳溶液一直使用，得到乳膏。当浓胶乳溶液与具有升高的疏水区域与亲水区域比率的长粘合剂一起使用时，可以得到相同的结果。
根据本发明，粘合剂(加入至胶乳溶液)在最终制剂中的浓度为0.01％至75％，优选为1％至30％，并且更优选为2％至20％。浓度以重量/体积表示。粘合剂可以单独使用，或者可以与至少两种至数十种左右混合，其中任何一种的浓度可以相同或不同。所加入的粘合剂的性质也可以变化。例如，一种长度短的粘合剂与另一种长度长的粘合剂。在三-嵌段粘合剂的情况下，疏水区域与亲水区域的比例可以类似或不同。一种或数种两-嵌段粘合剂可以与一种或数种三-嵌段粘合剂一起添加。
根据本发明，另一个实施方案是上面所述的这些乳膏和凝胶在对于人及动物的食物、化妆品、药用化妆品和药物应用领域中的化合物和/或细胞的输送中的用途。事实上，用于制备凝胶和乳膏的所有组分，生物高分子以及粘合剂都是生物相容的和生物再吸收的。
在本发明的一个实施方案中，方法发明的一个步骤包括：调节凝胶或乳膏的流变性质的至少一个参数，以便使用时的凝胶或乳膏组合物具有所需要的硬度，弹性，粘结力，胶粘性，稠度，粘度，和屈服应力。
根据本发明的另一个实施方案，提供一种方法，其中使用定量和定性的途径以适宜于在例如饮食、化妆、药用化妆品或药物应用中的凝胶或乳膏质地。提供了乳膏和凝胶质地特性的说明书，并且倾向于成为饮食、化妆、药用化妆品或药物应用的主要部分。没有出版物已经报道了与其在饮食、化妆、药用化妆品或药物应用的卫生保健中的重要性相关的量化的凝胶或乳膏质地。现有流变学提供一种更客观和优选应用的有希望的途径。
流变学是一种凝胶和乳膏组合物的变形和流动的研究。其提供词汇和专门的术语用于讨论这些组成和它们的质地特性。凝胶和乳膏在组成上变化很大，并且显示质地特性的大量排列组合。液体可以是粘性的，并且如糖蜜一样的稠，或者是流体并且如水一样稀。固体的质地也可以变化。固体可以是粘合剂。流变学还提供允许对这些质地特性进行定量的几种仪器，如粘度计和稠度测定仪。
液体的流变性
粘度是流体的内摩擦或其对流动的阻力。它是一种质地参数，其可以由量化流体流动的基本测试来评估。仪器设计如毛细管流动，库爱特(Couette)或塞尔(Searle)流动，平行板或锥形板粘度计可以用来测定粘度。Isaac Newton是第一个提出理想液体定律可以由理想液体的流动行为来描述，即：
η＝σ/γ (等式1)
其中η为粘度(Pa.s)，σ为剪切应力(Pa)，且γ为剪切速率(s-1)。
从此，将流体主要分为牛顿流体或非牛顿流体。以帕斯卡表示的剪切应力(σ)作为以s-1表示的剪切速率(γ)函数的线性关系解释了理想液体的流动行为。牛顿液体具有不变的斜率，其表示粘度(η)。牛顿液体表示这样的流动特性，其只受温度和凝胶或乳膏组成的影响。牛顿凝胶或乳膏组合物不受剪切速率和剪切史的影响。
非牛顿液体受温度、凝胶或乳膏组成和剪切速率的影响。然后将表观粘度(ηa)用来表示粘度，并且其对于测试产品时的剪切速率是特定的。非牛顿凝胶或乳膏组合物可进一步分为时间-独立的或时间-依赖性的。后者，与时间-独立的流体相反，将显示受施加剪切力的时间长度所影响的表观粘度。时间-独立的流体可以是假塑性体(即，剪切致稀，在改变剪切速率时损失粘度)或很少遇到的胀流型体(即，剪切致稠，粘度随时间增加)。剪切致稀可以由分子的重新定位、拉伸，变形或解聚来解释，其在剪切后组成测试的产品。因此，粘度的明显降低可以在剪切后在产品中观察到。
时间-依赖性流动特性可以进一步分为触变液体和震凝液体。前者在采用预定长时间的不变剪切速率时，显示粘度降低。
后者在将剪切速率保持不变时，粘度随着时间增加。
本发明的一个特殊的实施方案在于一种允许调节凝胶和/或乳膏此处所述的至少一种物理特性，如粘度，稠度，坚实度或硬度，屈服应力，弹性，粘结力或粘合力。例如，但不限于，稠度可以具有约1至50cm/30秒的数值，粘度为约50至10000mPa，屈服应力为约1至500，弹性为约1至90％，硬度为约0.1至100牛顿，粘结力为约0.01至25，且粘合力为约0.1至100牛顿。
在进行本发明的方法中，可以通过生物高分子和粘合剂的不同组合，调整或调节一种或多种物理特性。
通过参考下面的实施例，将更容易理解本发明，给出实施例是为了举例说明本发明而不是限制其范围。
实施例I
用PEG 900制备PHA乳膏
在发酵、提取和纯化后得到的在胶乳中的PHA浓度为20％w/v。用于此实施例中的粘合剂是分子量为930g/mol的聚(乙二醇)二硬脂酸酯，PEG-二硬脂酸酯，其表示聚(乙二醇)部分相当于9个1，2-亚乙基二醇重复单体单元。
将0.8克的PEG-二硬脂酸酯加入至20mL的胶乳溶液中，并且在适度搅拌和密封以防止水蒸发的条件下，加热至40℃1小时。得到的溶液是均匀的并且比初始的胶乳溶液更粘稠。此外，当在水中溶解PEG-二硬脂酸酯得到类似的溶液，4％w/v时，其粘度低于上面所述的凝胶。
乳膏的粘度保持稳定，并且不随时间和温度的改变而沉积。当于室温保持密封时，4周后，凝胶仍然保持稳定。对于保持密封在4℃的冰箱中的样品，观察到类似的结果。
实施例II
用PEG 6000制备PHA乳膏
在此实施例中，用具有PEG部分的PEG-二硬脂酸酯开发类似的产品，所述的PEG部分的分子量为约6,000g/mol而不是396g/摩尔，其表示130至140个1，2-亚乙基二醇重复单体单元。在此实施例中的粘合剂的疏水末端部分不改变，只改变中心亲水部分。
将0.8克的PEG-二硬脂酸酯加入至20mL的胶乳溶液中，并且在适度搅拌和密封以防止水蒸发的条件下，加热至40℃1小时。得到的溶液是均匀的并且比初始的胶乳溶液或在水中相同的PEG-二硬脂酸酯溶液更粘稠。但是，此溶液比用更短的PEG域得到的前一种溶液更不粘稠。不影响时间和温度的稳定性，并且类似于前一种溶液。
实施例III
PHA胶乳和单脂肪酸-共-PEG
在此实施例中，用具有单一脂肪酸的PEG开发乳膏。粘合剂的疏水末端部分是油酸，即与硬脂酸长度相同的不饱和脂肪酸。亲水部分也稍微短于第一实施例中的，PEG的总分子量为860，其含有约5个1，2-亚乙基二醇重复单体单元。
将3.57ml的PEG-单油酸酯加入至20mL的胶乳溶液中，并且在适度搅拌和密封以防止水蒸发的条件下，加热至40℃1小时。PHA在胶乳中的浓度为30％。得到的溶液具有乳膏样结构，即是均匀的并且比初始的溶液更粘稠。此乳膏与前面的几种一样，保持相对的时间稳定，但不显示相同延伸的温度稳定性。此外，其比在前两个实施例中描述的溶液更不粘稠。
实施例IV
PHA胶乳和PPO-PEO-PPO
在此实施例中，用不同的基于聚(丙二醇)和PEG的三-嵌段样品制备凝胶。这种样品通常称为泊洛沙姆(poloxamer)。
将4ml的泊洛沙姆P181加入至胶乳溶液中，以得到20mL的溶液。PHA在胶乳中的浓度为40％。数分钟之后，得到的均匀而稳定的凝胶状组合物。如果将混合物加热至40℃，得到更坚实和均匀的凝胶状组合物。此外，水从凝胶中排出，提供清澈而独特的相。
实施例V
流变性测量
使用流变仪AR 2000(Advance Rheometer)测试5种溶液。溶液A为其特定浓度为20％w/v的共聚物(PHB-HV 95-5)的胶乳。溶液B1和B2分别是由分子量为930和6000的聚(乙二醇)二硬脂酸酯制成的，其浓度为4％w/v。溶液G1和G2为根据上面实施例I和II所述的胶乳溶液与溶液B1或B2的混合物所得到的。
所有的实验在37℃和1Pa的恒定剪切应力下进行，样品B1(10Pa)除外，原因在于其稠度比其它样品更硬。如图1所示，凝胶(G1和G2)的粘度大大高于各自组分(分别为A+B1和A+B2)的粘度。样品G1和G2的粘度增加是组分相互作用的一个清楚的证据，其是本发明的核心并且上面已经详细描述。
虽然结合其具体的实施方案已经详细描述了本发明，但应当理解的是，可以进行进一步的改变，并且本申请意欲涵盖通常按照本发明原理并且包括来自本公开内容的偏差，如在本发明属于的领域内的公知或惯例实践内的和如可以应用于上面所述的基本特征，以及如下后附权利要求的范围的本发明的任何变体，应用或顺应变化。
Claims (11)
1.一种制备水性凝胶组合物的方法，所述的水性凝胶组合物包含与粘合剂连接的生物高分子，所述粘合剂是两亲分子；该方法包含下面的步骤：
a)提供至少一种生物高分子，其选自聚羟基链烷酸酯，聚交酯，聚乙醇酸交酯，聚交酯乙交酯，和聚己酸内酯，或其衍生物，在水性介质中所述的生物高分子为混悬液中的颗粒形式，以形成胶乳；
b)在足以形成与所述粘合剂连接的生物高分子颗粒的可溶性复合物溶液的时间和条件下，将步骤a)的所述胶乳与至少一种粘合剂接触；和
c)在27℃至70℃之间加热步骤b)的所述可溶性复合物溶液，其中步骤a)的所述生物高分子或步骤b)的所述粘合剂中的至少一种为确定的浓度，并且步骤c)的加热足够长以获得所需物理特性的所述凝胶组合物。
2.权利要求1的方法，其中所述粘合剂的亲水区域为聚乙二醇，并且所述疏水区域为脂肪酸或其衍生物。
3.权利要求1的方法，其中所述凝胶组合物为粘性液体或固体凝胶。
5.一种水性凝胶组合物，其由至少一种生物高分子和至少一种粘合剂组组成，所述粘合剂是两亲分子，所述的生物高分子选自由聚羟基链烷酸酯，聚交酯，聚交酯乙交酯和聚乙醇酸交酯，聚己酸内酯，或其衍生物或混合物组成的组。
6.权利要求5的水性凝胶组合物，其中所述粘合剂的亲水区域为聚乙二醇或其衍生物，并且所述疏水区域由脂肪酸或其衍生物组成。
7.权利要求5的水性凝胶组合物，其中所述凝胶组合物为粘性液体或固体凝胶。
4.权利要求1的方法，其中所述的物理特性为至少一种选自由稠度，粘度，坚实度，硬度，屈服应力，弹性，粘结力和粘合力组成的组的特性。
8.一种调节水性凝胶组合物的物理特性的方法，所述的水性凝胶组合物包含与粘合剂连接的生物高分子，所述粘合剂是两亲分子，该方法包含下面的步骤：
a)提供至少一种生物高分子，其选自聚羟基链烷酸酯，聚交酯，聚乙醇酸交酯，聚交酯乙交酯，和聚己酸内酯，或其衍生物，在水性介质中所述的生物高分子为混悬液中的颗粒形式，以形成胶乳；
b)在足以形成与所述粘合剂连接的生物高分子颗粒的可溶性复合物溶液的时间和条件下，将步骤a)的所述胶乳与至少一种粘合剂接触；和
c)在27℃至70℃之间加热步骤b)的所述可溶性复合物溶液，其中步骤a)的所述生物高分子或步骤b)的所述粘合剂中的至少一种为确定的浓度，并且步骤c)的加热足够长以获得所需物理特性的所述凝胶组合物。
9.权利要求8的方法，其中所述的物理特性为至少一种选自由稠度，粘度，坚实度，硬度，屈服应力，弹性，粘结力和粘合力组成的组的特性。
10.权利要求8的方法，其中所述粘合剂的亲水区域为聚乙二醇，并且疏水区域为脂肪酸或其衍生物。
11.权利要求8的方法，其中所述凝胶组合物为粘性液体或固体凝胶。
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