CN100337688C - 一种生物兼容的药物载体及其制备方法 - Google Patents
一种生物兼容的药物载体及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100337688C CN100337688C CNB021600260A CN02160026A CN100337688C CN 100337688 C CN100337688 C CN 100337688C CN B021600260 A CNB021600260 A CN B021600260A CN 02160026 A CN02160026 A CN 02160026A CN 100337688 C CN100337688 C CN 100337688C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- medicine
- protein
- phospholipid
- value
- carrier
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Images
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及一种生物制药，尤其涉及一种生物兼容的药物控释载体的制备，该载体以蛋白质和磷脂等生物活性物质作为主要成分。本发明的目的在于选用适当的蛋白质和磷脂构筑新型的药物载体，解决该载体在生物体系中和流体界面上的稳定性，为药物控释提供新的途径。
Description
本发明所属技术领域
本发明涉及一种生物制药，尤其涉及一种生物兼容的药物控释载体的制备，该载体以蛋白质和磷脂等生物活性物质作为主要成分。
与本发明相关的背景技术
控制释放技术在当今的药物以及制药学领域变得越来越重要，与传统的配料方式相比，可控制释放药物在降低毒副作用、延长药物活性时间、保护敏感性药物免受肠胃消化道中酶或酸的分解破坏，以及掩盖异味等很多方面具有优势。
对于药物的控制释放来说，微胶囊化技术是一种灵活多样的技术，各种各样的微结构，诸如脂质体、微凝胶、微乳液、聚合物微囊以及胶体粒子等均被广泛应用为药物的载体。
形式多样的微结构为药物的装料、调剂、以及释放提供了多种选择，对这些微结构进行正确的修饰，就可以制备出具有某些生物功能的微载体。例如，采用层层组装方法制备新型微胶囊的技术，可以将药物包封在选定的材料中。上述研究的相关文献披露的材料一般为带电的聚电解质，利用正负电荷的相互作用将带电的聚电解质层层组装起来，进而将药物包封在其囊壁中。囊壁的材料通常是合成的可生物降解的高分子聚合物，例如聚氨基葡糖、葡聚糖硫酸酯、羧甲基纤维素等多糖类聚合物。参见Xingpin Qiu等所著的题为“Studies on the Drug Release Properties of Polysaccharide MultilayersEncapsulated Ibuprofen Microparticles”，发表在Langmuir，2001，17，5375-5380，此类材料具有一定的生物兼容性。
仿生材料的制备及在分子水平上对生物活性组织如细胞与细胞膜认识的提高，使得关于蛋白质和磷脂复合膜的研究日趋深入。蛋白质和磷脂复合膜材料在医学上作为药物的有机载体，具有良好的生物兼容性，但是由于其不稳定性使制备方面存在困难。因而，需要进一步寻找在活性体系中和流体界面上稳定的载体。
发明内容
发明要解决的技术问题
针对蛋白质和磷脂复合膜材料所存在的问题，本发明的目的在于选用适当的蛋白质和磷脂构筑新型的药物载体，并解决该载体在活性体系中和流体界面上的稳定性，从而为药物控释提供新的途径。
本发明的技术方案
根据本发明的一个方面，提供了一种药物控释载体，该载体以药物为核，由蛋白质和磷脂在该核的外部有序组装而构成。
上述药物控释载体优选由人血清白蛋白(HSA)与L-α-双十四烷基磷脂酸(DMPA)结合组装，但并不限于此。
根据本发明的另一方面，提供了一种药物控释载体的制备方法，包括以下步骤：
a.将药物颗粒放入蛋白质的磷酸缓冲溶液中；
b.放置适当时间以使蛋白质在颗粒上吸附；
c.进行离心分离处理，去掉颗粒上未吸附的蛋白质溶液；
d.清洗吸附有蛋白质的颗粒；
e.将清洗后的颗粒加入磷脂溶液进行吸附；
f.离心分离并清洗，去掉颗粒上未吸附的磷脂溶液；以及
g.多次重复步骤a-f，以获得药物控释载体。
本发明的有益效果
公开的期刊和文献中未出现选择蛋白质和磷脂结合作为药物载体，是本发明人发展起来的新型体系。传统上认为此两种材料结合稳定性不够，从而造成局限。而本发明采用这两种生物材料，利用层层吸附技术，通过多次实验，最后得到了稳定性和生物兼容性俱佳的新型药物载体，并实现了药物控制释放。
附图简要描述
图1本发明的药物控释载体制备方法示意图；
图2本发明的10μm-20μm的人血清白蛋白和磷脂胶囊化的布洛芬晶体释放过程显微相差图；
图3是10μm-20μm纯布洛芬晶体的释放过程显微相差图；以及
图4本发明的20μm-30μm的人血清白蛋白和磷脂胶囊化的布洛芬晶体释放过程显微相差图。
具体实施方式
在下文将结合附图及实施例对本发明进行详细描述，其目的是使本技术领域技术人员更容易理解本发明的实施及其优点，而不能构成对本发明的限制。
除非在本发明说明书中另有定义，否则在此所有的技术术语都是根据本领域一般技术人员所通常使用和理解的惯用定义来使用。
药物模型
本发明采用布洛芬作为模型药物，沉淀分取以得到一定尺寸范围内的布洛芬晶体。该模型药物是一种酸性的、非类脂醇的抗消炎的药物，其在pH 7以下时难溶，而在pH 7以上可溶，故溶液的pH值对布洛芬的溶解有影响。该模型药物的选用，是为本发明进一步应用提供启示。
囊壁材料的选用
本发明采用的作为控释胶囊的囊壁材料为蛋白质和磷脂。磷脂是构成人体生物膜的重要组成部分，磷脂的种类繁多。相关现有技术文献披露，，磷脂和蛋白质之间的相互作用主要是静电作用和疏水作用。因此，本发明优选磷脂中的非电中性的磷脂酸作为构筑药物载体的材料。
人血清白蛋白是从人血浆中分离制得的，其在人体内无抗原性、无过敏反应，同时具有很强的药物亲和力，可以与很多药物可逆地结合发挥运输作用。人血清白蛋白不是糖基化的蛋白质，不参与抑制免疫反应。因此，优选人血清白蛋白作为构成药物载体的材料。
蛋白质的形态结构的不同也极大地影响了磷脂和蛋白质复合膜的形成和稳定。综合考虑材料的配合效果，优选双十四烷基磷脂酸(DMPA)和人血清白蛋白，这两种材料相互作用较强，形成的复合膜比较稳定。
蛋白质的缓冲溶液的配制
配制适当pH的蛋白质缓冲溶液，优选使pH值在蛋白质的等电点以下，从而达到调节蛋白质电性的目的，使其带正电荷。本发明一个实施例中，缓冲溶液为酸性。
磷脂的水溶液的配制
将磷脂(优选L-α-双十四烷基磷脂酸)溶解在氯仿∶甲醇＝1∶1的混合溶剂中，在适当的温度下旋转蒸发后，加入定量的纯水，进行超声处理，获得磷脂的水溶液。所选磷脂优选应当包含磷脂酸，从而使磷脂荷带负电。
控释载体的制备步骤
如图1所示，首先，选取一定尺寸范围内的布洛芬晶体，将适量蛋白质溶液布洛芬晶体中，吸附一段时间后，离心分离、清洗、去除未吸附的蛋白质溶液；然后加入磷脂溶液，吸附一段时间后，离心分离，清洗、去除未吸附的磷脂溶液；反复上述步骤数次(优选8次以上)，将蛋白质和磷脂通过交替吸附的方式包裹到药物晶体的表面，从而使得药物晶体胶囊化。
实施例1
按照本发明的方法，取50mg尺寸在10μm-20μm的布洛芬晶体颗粒，加入2ml人血清白蛋白(HSA)的磷酸缓冲溶液，吸附30min后，离心分离5min，去掉上层多余的蛋白质溶液，清洗2-3次，然后加入2ml磷脂(DMPA)水溶液，吸附30min后，离心分离5min，去掉上层多余的磷脂水溶液，清洗2-3次，反复上述过程，最终获得包裹8层的布洛芬晶体。
取一定量的胶囊化的布洛芬晶体，加入适量的pH＝7.4的缓冲溶液，在显微镜下观察记录了布洛芬的释放过程。如附图2所示。随着时间的推移，布洛芬缓慢释放，可以看到蛋白质和磷脂的空心胶囊，这不仅说明本发明成功地构筑了一种生物药物载体，更可以说明这种载体具有一定的稳定性和强度。
比较例
取同等量的纯的布洛芬的晶体，加入同等量的pH＝7.4的缓冲溶液，进行释放实验。
利用荧光显微镜的相差观测手段，可观测药物释放的全过程，并采用CCD摄像机和计算机录像技术记录了药物释放的完整过程，对药物释放的各个环节实施监控并获得动态的数据信息。其记录结果如附图3所示，与实施例1所用的同样尺寸、未包封的布洛芬晶体，在25秒时基本溶解，而胶囊化的布洛芬在40秒时仍然明显存在(如图2所示)。与胶囊化的布洛芬的释放过程相比较，可以看出复合载体具有明显的缓释作用。
实施例2
按照本发明的方法，将实施例1中的尺寸在10μm-20μm的布洛芬晶体颗粒替换为尺寸在20μm-30μm的布洛芬晶体颗粒，基于同样的操作和原理进行了药物载体的构筑和释放实验，如附图4所示。
结论
将人血清白蛋白和磷脂包裹在布洛芬晶体颗粒的表面，不仅获得了一种生物兼容的药物载体，并实现了药物的缓释功能。由此可见，对于低水溶性的药物，采用蛋白质和磷脂使其胶囊化，进行药物的控制性释放是可行的。
尽管本发明已经参照优选实施例进行了说明，但是，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。本发明的各种更改、变化、和等同物由所附的权利要求书的内容涵盖。
Claims (8)
1.一种药物控释载体，所述载体以所述药物为核，由蛋白质和磷脂在所述核的外部有序组装而构成，所述药物的溶解度随pH值变化，所述药物在一定pH值下难溶而在另一pH值下可溶，其中所述药物是布洛芬。
2.根据权利要求1所述的药物控释载体，其中所述的磷脂是磷脂酸。
3.根据权利要求1或2所述的药物控释载体，其中所述蛋白质是人血清白蛋白，磷脂是L-α-双十四烷基磷脂酸。
4.一种药物控释载体的制备方法，包括以下步骤：
a.将药物颗粒放入蛋白质的磷酸缓冲溶液中；
b.放置适当时间以使所述蛋白质在所述颗粒上吸附；
c.进行离心分离处理，去掉所述颗粒上未吸附的所述的蛋白质溶液；
d.清洗吸附有所述蛋白质的颗粒；
e.将清洗后的颗粒加入磷脂溶液进行吸附；
f.离心分离并清洗，去掉所述颗粒上未吸附的所述磷脂溶液；以及
g.多次重复步骤a-f，获得药物控释载体，
其中，所述药物的溶解度随pH值变化，所述药物在一定pH值下难溶而在另一pH值下可溶，其中所述药物是布洛芬。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述蛋白质的磷酸缓冲溶液pH值在蛋白质的等电点以下，使蛋白质带正电荷。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述蛋白质的磷酸缓冲溶液是酸性的。
7.根据权利要求4所述的方法，其中所述的蛋白质是人血清白蛋白，所述的磷脂是L-α-双十四烷基磷脂酸。
8.根据权利要求4所述的方法，其中所述药物是酸性的非类脂醇类药物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB021600260A CN100337688C (zh) | 2002-12-30 | 2002-12-30 | 一种生物兼容的药物载体及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB021600260A CN100337688C (zh) | 2002-12-30 | 2002-12-30 | 一种生物兼容的药物载体及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1511589A CN1511589A (zh) | 2004-07-14 |
| CN100337688C true CN100337688C (zh) | 2007-09-19 |
Family
ID=34237721
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB021600260A Expired - Lifetime CN100337688C (zh) | 2002-12-30 | 2002-12-30 | 一种生物兼容的药物载体及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100337688C (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101485629B (zh) * | 2008-01-16 | 2013-01-23 | 沈阳药科大学 | 一种给药系统及其制备方法 |
-
2002
- 2002-12-30 CN CNB021600260A patent/CN100337688C/zh not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| A novel method for encapsulationof poorly water-solubledrugs:Precipitation inpolyelectrolyte multilayer shells. Radtchenko.IL,Sukhorukov.GB,Mohwald.H,International.Journal.of.Pharmaceutics.,Vol.242 No.1.2 2002 * |
| DMPC与蛋白质在气－液界面上复合组装过程研究 张恒建，陈志坚，毕只初，等，化学学报，第58卷第9期 2000 * |
| nanoengineering of inorganic and hybrid hollowspheres by colloidal templating. Caruso.F,Caruso.RA,Mohwald.H,SCIENCE.,Vol.282 No.5391 1998 * |
| 走向市场化的新型纳米材料－纳米胶囊 李峻柏，世界科技研究与发展，第23卷第4期 2001 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1511589A (zh) | 2004-07-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Li et al. | Gelatin nanoencapsulation of protein/peptide drugs using an emulsifier-free emulsion method | |
| EP0781123B1 (en) | Preparation of multivesicular liposomes for controlled release of active agents | |
| JP5384831B2 (ja) | タンパク質ドラッグデリバリ用ナノ粒子 | |
| CN103781489B (zh) | 用于基于血红蛋白的氧载体的口服递送 | |
| CN101309670B (zh) | 多肽膜及方法 | |
| EP2014280B1 (en) | Micro-particles, blood-substitute and method for forming same | |
| EP1454631A1 (en) | Oral insulin composition and methods of making and using thereof | |
| CA2214084A1 (en) | Novel encapsulation compositions and methods | |
| Wang et al. | Towards sustained delivery of small molecular drugs using hydroxyapatite microspheres as the vehicle | |
| CN106038512B (zh) | 一种层层自组装纳米载体及其制备方法 | |
| EP1885335A1 (en) | Surface-modified microparticles and methods of forming and using the same | |
| CN105832682B (zh) | 一种蜂窝状丝素蛋白多孔微球药物缓释载体的制备方法 | |
| CN111214708B (zh) | 载生物活性因子pla/plga/cs复合膜及其制备方法 | |
| CN114306581A (zh) | 一种融合细胞膜包裹尿酸酶/过氧化氢酶脂质纳米粒及其制备方法 | |
| CN1879610A (zh) | 口服多肽药物缓释微胶囊的制备方法 | |
| CN100337688C (zh) | 一种生物兼容的药物载体及其制备方法 | |
| Varghese et al. | Role of biomaterials used for periodontal tissue regeneration—A concise evidence-based review | |
| CN102113999B (zh) | 新型多层多糖结构修饰的血红蛋白脂质体纳米囊血液替代品 | |
| CN111743880B (zh) | 一种单抗类药物口服纳米-微球制剂及其制备方法 | |
| CN109568601B (zh) | 一种蛋白多肽类药物双重微球及其制备方法和胰岛素双重微球 | |
| CN107050466B (zh) | 一种脂溶性药物的自组装多脉冲释放方法 | |
| EP3782603B1 (en) | Pharmaceutical composition for treating gout | |
| JP2005247967A (ja) | 高分子電解質複合体およびその製造方法 | |
| CN115531346B (zh) | 一种仿生融合膜包裹尿酸酶、铂纳米粒和白藜芦醇脂质纳米粒及其制备方法 | |
| CN1674869A (zh) | 非金属阳离子作桥联剂的脂质卷 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20070919 |
|
| CX01 | Expiry of patent term |