CH699631B1

CH699631B1 - Realisieren einer diffraktiven Mikrostruktur in eine Pillenoberfläche.

Info

Publication number: CH699631B1
Application number: CH00041/07A
Authority: CH
Inventors: Harald Walter
Original assignee: Suisse Electronique Microtech
Priority date: 2007-01-12
Filing date: 2007-01-12
Publication date: 2010-04-15
Also published as: GB2439198A; GB2439198B; GB0711365D0; US7850886B2; DE102007026969A1; CH696837A5; US20070286811A1; FR2901999A1; FR2901999B1; DE102007026969B4

Abstract

Wir haben ein Verfahren entwickelt, mit der eine diffraktive Mikrostruktur als Sicherheitsmerkmal in die Oberfläche einer Pille eingebracht werden kann, die in einem Pillenpressprozess hergestellt wird. Das Verfahren ist mit den in herkömmlichen Pillenrotationspressen angewandten Produktionsgeschwindigkeiten und Kompressionskräften kompatibel. Somit bietet es der Arzneimittelindustrie ein effizientes Mittel im Kampf gegen Fälschungen und illegale Reimporte von Pillen oder Tabletten.

Description

1. Einleitung:

[0001] Ein Verfahren zum Implementieren einer diffraktiven Mikrostruktur, z.B. eines Hologramms, in die Oberfläche einer harten Pille wird beschrieben. Die Mikrostruktur wird während der Komprimierung des Rohmaterials zur harten Pille geformt. Schwerpunkt liegt dabei auf pharmazeutischen Pillen.

1.1. Hintergrund:

[0002] Fälschung, Graumarkt und illegale Reimporte sind ein brisantes Thema für Arzneimittel. Immer mehr Arzneimittel werden gefälscht, wobei dies nicht mehr nur ein Problem der Dritten Welt ist, wo der Anteil der gefälschten Produkte in der Lieferkette manchmal bereits bei über 50% liegt. Das Problem hat auch schon die Zweite und Erste Welt erreicht, insbesondere da die Arzneimittel in der Ersten Welt oft viel teurer sind. Die Preise für AIDS- oder Krebsmedikamente werden z.B. in Entwicklungsländern oft deutlich gesenkt, was die Gefahr illegaler Reimporte vergrössert.

1.2. Stand der Technik:

[0003] Bis jetzt werden auf dem Arzneimittelmarkt lediglich die Verpackungen mit fälschungssicheren Merkmalen versehen. Hologramme, optisch variable Tinten, Fluoreszenzfarbstoffe, spezielle Drucktechniken wie Mikrodruck und andere Sicherheitsmerkmale werden durch Klebeetiketten auf der Verpackung befestigt, auf den Karton laminiert oder direkt auf der Verpackung angebracht. Der Hauptnachteil solcher Kennzeichnungen besteht darin, dass sie vom Produkt oder der Verpackung entfernt und danach wieder verwendet oder analysiert werden können. Einige Unternehmen bringen Sicherheitsmerkmale auf die Versiegelungsfolie von Blisterverpackungen an, doch weisen diese die gleichen Nachteile auf.

[0004] Es gibt auf dem Markt noch keine Sicherheitskennzeichnung des pharmazeutischen Materials selbst. Methoden, bei denen fälschungssichere Signaturen, wie z.B. DNA von bekannter Sequenz (US 5 451 505), Moleküle mit charakteristischen Isotopenzusammensetzung oder Mikropartikel mit charakteristischen Farblagenfolge (US 6 455 157 B1) beigefügt werden, sind äusserst kritisch, da diese Signaturen eingenommen d.h. z.B. mit dem Arzneimittel zusammen gegessen werden. Aus diesem Grund haben Behörden, wie z.B. die Food and Drug Administration (FDA) in den USA, für solche Methoden keine Bewilligung erteilt. Einige Versuche, ein Holgramm auf essbare Produkte anzubringen, sind veröffentlicht. Eine davon beruht auf der Beschichtung von essbaren Produkten mit einer thermisch form- und somit prägbaren Lage (WO 01/10 464 A1).

Da die Aufbringung dieser Lage jedoch die Zusammensetzung sowie den Herstellungsprozess von pharmazeutischen Pillen verändert, braucht es eine neue Bewilligung. Darüber hinaus ist die Erwärmung während der thermisch formenden Schritte für viele aktive Wirkstoffe problematisch. Bei einem anderen Ansatz wird eine Polymerlösung in Kontakt gebracht mit einer Form mit diffraktivem Relief. Danach wird das Polymer beim Trocknen gehärtet (US 4 668 523). Dieser Schritt kann durch Erhitzen beschleunigt werden. Am Ende trägt das gehärtete essbare Polymerprodukt das diffraktive Relief. Diese Methode beschränkt sich auf Polymerlösungen und ist sehr langsam. Darüber hinaus ist auch hier das Erhitzen der aktiven Wirkstoffe, die für die Herstellung pharmazeutischer Pillen verwendet werden, kritisch. Diese Nachteile haben die Markteinführung dieser Techniken verhindert.

[0005] Es braucht ein Sicherheitsmerkmal, das im Herstellungsprozess von Arzneimitteln, insbesondere harten Pillen, angewandt werden kann, ohne die Zusammensetzung und auch ohne die Produktionsparameter zu verändern.

2. Detaillierte Beschreibung des Verfahrens:

[0006] Wir haben ein Verfahren entwickelt, mit dem während des Kompressions- oder Verdichtungsprozesses eine diffraktive Mikrostruktur in die Oberfläche einer pharmazeutischen Pille eingebracht werden kann. Dieses Verfahren funktioniert bei Raumtemperatur, d.h. ohne Erhitzung. Druckstärken, wie sie bei herkömmlichen Pillen- oder Tablettenpressen eingesetzt werden, genügen. Es ist sogar nicht einmal notwendig, die Geschwindigkeit des Produktionsprozesses zu verlangsamen, obwohl die Kompressionszeit pro Pille in den meisten Produktionsmaschinen sehr kurz, d.h. typischerweise <<100 ms, ist. Insgesamt ist das entwickelte Verfahren äusserst kompatibel mit den bestehenden und qualifizierten Pillenherstellungsprozessen und somit kostengünstig.

2.1. Rohmaterial:

[0007] Die meisten Tabletten werden durch das Pressen einer Pulvermischung hergestellt. Werden aktive Pulver und Füllstoffe lediglich gemischt und anschliessend direkt zu Pillen gepresst, spricht man von direkter Tablettierung. Dieser Prozess ist hauptsächlich ein Hochdruckformprozess. Die Mischung besteht aus Partikeln verschiedener Grösse, wobei die Grössenverteilung der Partikel für den Pillenpressprozess kritisch ist. Tabelle 1 und 2 zeigen ein Beispiel einer typischen Mischung bzw. einer Partikel-Grössenverteilung.

Tabelle 1: Beispiel einer Mischung für Pressmasse

[0008]
<tb>Anteil<sep>Bestandteile

<tb>72.75%<sep>Laktose Monohydrat

<tb>24.25%<sep>Mikrokristalline Cellulose

<tb>1.00%
1.00%<sep>Aerosil (Kolloid-Kieselerde, getrocknet)
Magnesium-Stearat (Mg-Stearat)

<tb>1.00%<sep>Na-Salicylat (exemplarischer aktiver Wirkstoff)

[0009] Laktose und Cellulose sind die am weitesten verbreiteten Binder und Füllstoffe bei direkten Tablettierungsprozessen. Diese Materialien sind dazu geeignet, die diffraktive Mikrostruktur einzuprägen. Aerosil verbessert den Pulverfluss. Mg-Stearat wird als Gleitmittel eingesetzt. Gleitmittel funktionieren, indem sie sich über die Oberfläche des Pulvers verteilen. Sie verringern die Reibungskräfte zwischen dem Pulver und den Presswerkzeugen. Manchmal wird ein Farbstoff hinzugefügt, jedoch sind nur wenige von der FDA genehmigt. Praktisch alle pharmazeutischen Pillen sind matt weiss. Einige sind knallrot oder hellblau (z.B. Viagra<(R)> von Pfizer). Somit haben alle im direkten Tablettierungsprozess hergestellten Pillen eine leuchtende und/oder streuende Oberfläche.

Tabelle 2: Typische Partikel-Grössenverteilung

[0010]
<tb>Grösse<sep>Anteil

<tb>< 75 [micro]m<sep>15-25%

<tb>75-150 [micro]m<sep>30-50%

<tb>150-250 [micro]m<sep>15-25%

<tb>250-500 [micro]m<sep>5-15%

<tb>> 500 [micro]m<sep>< 2%

[0011] Für den Pressprozess sind Partikel kritisch, die grösser als 500 [micro]m und kleiner als 75 [micro]m sind. Erstere vermindern die Stabilität der gepressten Pille und Letztere sind problematisch für den Partikelfluss während des Auffüllens des Hohlraumes des Presswerkzeugs. Somit muss der Anteil dieser Partikel klein gehalten werden. Insgesamt kann festgestellt werden, dass praktisch alle im Pillenpressprozess verwendeten Pulverpartikel deutlich grösser sind als die in die Oberfläche eingebrachten diffraktiven Mikrostrukturen. Letztere sind typischerweise kleiner als 5 [micro]m.

2.2. Pressprozess:

[0012] Der Pulvertransport in den Pillenpressen erfolgt durch die Schwerkraft. Somit ist ein gutes Rieselverhalten zwingend. Das Pressen der Pulvermischung erfolgt in einer Pressform zwischen zwei Presswerkzeugen (siehe Abbildung 1).

[0013] Die auf die Pille einzubringende diffraktive Mikrostruktur befindet sich entweder auf der Oberfläche des Presswerkzeugs oder an der Wand der Pressform. Ist die Wand der Pressform mit einem linearen diffraktiven Gitter als Mikrostruktur versehen, sind die Gitterlinien vorzugsweise parallel zur Bewegungsrichtung des Werkzeugs angeordnet, um den Auswurf der fertigen Pille zu unterstützen. Dennoch ist es hinsichtlich der im Pressprozess vorhandenen mechanischen Spannungen einfacher, die Mikrostruktur auf das Presswerkzeug anzubringen.

[0014] Die Presswerkzeuge üben axial mechanische Kräfte aus. Die Kompressionskraft liegt typischerweise zwischen 5-25 kN. Moderne Rotationspressen erreichen maximale Kompressionskräfte von bis zu 160 kN. Das Pulver füllt den Hohlraum, welcher vom unteren Presswerkzeug verschlossen wird (Abbildung 1a). Das Volumen der Pressform definiert die Pulvermenge, die zur Pille gepresst wird. Dieses Volumen kann durch die Position des unteren Presswerkzeugs während des Füllens des Hohlraums eingestellt werden. Zwei zusammenhängende Phänomene finden gleichzeitig statt: Kompression und Konsolidation (K. Marshall, "Tablet press fundaments", Tablets & Capsules 2005, S. 6-11). Ersteres ist eine Reduzierung des Massenvolumens, Letzteres eine Erhöhung der mechanischen Stärke der Masse.

Kompression:

[0015] Wird die Kraft auf das Pulver ausgeübt, verringert sich zuerst dessen Volumen, da dabei die Luft zwischen den Partikeln verdrängt wird (Abbildung 1b). Diese Phase wird "Umpackphase" genannt. Diese Phase wird beschränkt durch das Erreichen der höchstmöglichen Packungsdichte und/oder durch Reibung an Kontaktpunkten der Partikel. Danach werden die meisten Materialien bis zur Plastizitätsgrenze elastisch deformiert (Abbildung 1c). Diese Phase nennt man Quetschphase. Danach können die Komponenten plastisch und/oder visko-elastisch deformiert werden. Die diffraktive Mikrostruktur wird hauptsächlich durch plastische Deformation in die Pillenoberfläche eingebracht. Viele zum Pillenpressen verwendete Materialien, wie z.B. einige als Bindemittel verwendete Polymere, zeigen visko-elastisches Verhalten.

Wird die Oberfläche der Partikel mit einem plastischen Material beschichtet, kann die Plastizität eines Pulvers verbessert werden. Partikel können mit einem Binder wie beispielsweise Polyvinylpyrrolidon (PVP) teilbeschichtet werden, z.B. in feuchter Granulation, wodurch die Kompressibilität der Partikel verbessert wird. Am Ende des Pillenpressprozesses muss die elastische Rückformung gering gehalten werden, indem die Rezeptur optimiert wird, was zu einer hohen mechanischen Stabilität der Pille führt. Durch die Volumenreduktion können die Partikel auch Sprödbrüche erleiden. Für Pillen mit diffraktiven Mikrostrukturen in ihren Oberflächen bedarf es einer Rezeptur, die nach der Optimierung alle Anforderungen der Pillenherstellung erfüllt und immer noch eine genügend hohe plastische Deformation aufweist, um die Mikrostruktur einbringen zu können.

Konsolidation:

[0016] Aufgrund von Partikel-Partikel-Wechselwirkungen wird die mechanische Widerstandskraft der Tablettierungsmasse immer stärker, je grösser die angewandte Presskraft ist. Zusätzlich kann es zu einer Verfestigung flüssiger Filme kommen. Bei Partikel-Partikel-Wechselwirkungen werden an den Partikeloberflächen Bindungen gebildet, da die Anzahl Berührungspunkte zunimmt. Je nach chemischer Zusammensetzung sind die Bindungen entweder intramolekular, z.B. ionische oder kovalente Bindungen, oder intermolekular, z.B. Dipol-Dipol-Wechselwirkungen wie Van-der-Waals-Kräfte. Oft ist eine Mischung dieser Bindungen vorhanden. Die Verfestigung flüssiger Filme kann auf zwei Arten erfolgen.

Erstens, wenn Reibungswärme an den Berührungspunkten dazu führt, dass ein Inhaltsstoff mit tiefem Schmelzpunkt erweicht oder schmilzt, wodurch die mechanische Spannung an dieser Stelle abgebaut wird. Der Inhaltsstoff verhärtet sich dann über eine Schmelzverbindung wieder. Zweitens, ein Inhaltsstoff kann sich an Berührungspunkten mit hoher Spannung in dem an der Oberfläche des Inhaltsstoffs vorhandenen Flüssigkeitsfilm lösen. Auch hier wird die mechanische Spannung abgebaut und das Material rekristallisiert sich, um eine Bindung zu bilden. Erfolgt die Verhärtung nahe der Oberfläche des mikrostrukturierten Presswerkzeugs, unterstützt der erweichte, geschmolzene oder gelöste Inhaltsstoff die Replikation der diffraktiven Mikrostruktur. Am Ende des Pillenpressprozesses wird die Kraft weggenommen (Abbildung 1d) und die fertige Pille ausgeworfen (Abbildung 1e).

Die mikrostrukturierten Pillen können, ohne den Diffraktionseffekt zu zerstören, mit einer zusätzlichen Schicht überzogen werden, vorausgesetzt, die Schicht ist im sichtbaren Spektralbereich transparent und besitzt einen Brechungsindex, der von demjenigen abweicht, den das Material aufweist, das die Mikrostruktur trägt.

2.3. Geschwindigkeit des Prozesses:

[0017] Pillenpressen sind Hightech-Maschinen, da sie Pillen bei sehr hohen Geschwindigkeiten herstellen müssen. Die Produktionsgeschwindigkeit modernster Einfachrotationspressen beträgt ungefähr 30 000 bis 300 000 Pillen pro Stunde. Darüber hinaus müssen sie eine extreme Zuverlässigkeit und Genauigkeit bieten, da alle Pillen strenge Spezifikationen bezüglich Dicke, Gewicht, Härte und Form erfüllen müssen. Die Maschinen sowie alle ihre Bestandteile müssen GMP- (Good Manufacturing Process) und FDA-konform sein. In Tabelle 3 sind Beispiele für geschwindigkeitsspezifische Daten aufgeführt. Weitere Ausführungen findet man in N. A. Armstrong, "Considerations of Compression Speed in Tablet Manufacture", Pharmaceutical Technology, September 1990, S. 106-114. Diese Zeit genügt, um das pulverförmige Rohmaterial in eine harte Pille zu pressen.

Die Dekompositionszeit von Pillen wird typischerweise in Wasser bei 37[deg.]C gemessen. Manchmal werden der Pulvermischung Dekompositionswirkstoffe beigefügt, um die Dekomposition zu verbessern.

Tabelle 3: Geschwindigkeitsspezifische Daten für verschiedene Pillenpressen

[0018]
<tb>Typ der Presse<sep>Geschwindigkeit
pro Pressform<sep>Absenkzeit für letzte 5 mm<sep>Haltezeit

<tb>Exzentrisch<sep>85 Pillen/Min.<sep>68.6 ms<sep>0 ms

<tb>Kleine Rotationspresse<sep>44 Pillen/Min.<sep>61.4 ms<sep>10.84 ms

<tb>Grosse Rotationspresse<sep>100 Pillen/Min.<sep>26.7 ms<sep>3.94 ms

<tb>Grosse Rotationspresse<sep>121 Pillen/Min.<sep>19.1 ms<sep>3.16 ms

[0019] Die Absenkzeit plus die Haltezeit ist etwa gleich oder etwas weniger lang wie die Zeit, um in Roll-to-Roll-Prozessen (R2R) diffraktive Mikrostrukturen in Polymerfolien heisszuprägen. Solche R2R-Prozesse werden z.B. zur Herstellung von Hologrammen für Banknotensicherheit eingesetzt und arbeiten mit Polymer-Zuführgeschwindigkeiten von ca. 100 m/Min. Das Polymersubstrat, die Prozessparameter sowie die Temperatur werden für eine gute Replikation der Mikrostruktur optimiert. Da das pharmazeutische Pulver und der Pressprozess nur geringfügig an die Anforderungen der Mikrostruktur angepasst werden können (siehe Kapitel 2.4), muss diese Mikrostruktur hinsichtlich der Randbedingungen des Pillenpressprozesses optimiert werden (siehe Kapitel 2.5).

2.4 Anpassungen des Prozesses für die Mikrostrukturierung

[0020] Die meisten pharmazeutischen Pillen haben eine runde Form. Dies erleichtert den Produktionsprozess, da das Presswerkzeug rotationssymmetrisch ist und während des Pressprozesses frei rotieren kann. Für die Einbringung der diffraktiven Mikrostruktur ist es von Vorteil, wenn eine Rotation der Presswerkzeuge verhindert wird, um die Scherkräfte insbesondere während der Ablösung des Werkzeugs zu vermindern. Während sich das obere Presswerkzeug von der oberen Pillenoberfläche wegbewegt, können aufgrund elastischer Rückformung der Tablette die Pille und die Werkzeugoberseite für kurze Zeit in Kontakt bleiben. Für nicht rotationssymmetrisch geformte Pillen, wie z.B. das rhomboide Viagra<(R)> von Pfizer, ist diese Rotationsunterdrückung bereits zwingend.

[0021] Wie bereits erwähnt, bestehen die gepressten Pulver aus einer Mischung verschiedenster Materialien mit unterschiedlichen Funktionen. Der Anteil der plastisch deformierbaren Materialien in der Rezeptur muss so gross wie möglich gewählt sein, wobei jedoch die Anforderungen des Endprodukts wie auch der FDA nach wie vor erfüllt sein müssen. Der Anteil mikrokristalliner Cellulose oder plastischer Bindemittel wie PVP könnte z.B. vergrössert werden oder diese Materialien sollten plastisch weniger deformierbare ersetzen.

2.5. Spezifikationen für das mikrostrukturierte Presswerkzeug oder die mikrostrukturierte Pressform:

[0022] Es ist nicht offensichtlich, wie diffraktive Mikrostrukturen mit einer Periode [Lambda] von ca. 1 [micro]m und einer Tiefe t in der Grössenordnung von 300 nm (siehe Abbildung 2) während des direkten Tablettierungsprozesses zuverlässig und dauerhaft in die Oberfläche jeder Pille eingebracht werden können.

[0023] Berücksichtigt man die Einschränkungen dieses Prozesses, so scheint er mehr oder weniger unmöglich. Die pharmazeutischen Pulver sind nicht dafür gedacht, mikrostrukturiert zu werden, und die Grösse der Mikrostrukturen ist viel geringer als die Dimension der Partikel. Aus diesem Grund muss die Oberfläche der Partikel selbst mikrostrukturiert werden. Und schliesslich ist der Tablettierungsprozess nicht zuletzt so schnell, dass die Zeit für die Mikrostrukturierung extrem kurz ist. Wie Abbildung 3 aufzeigt, gibt es dennoch eine Möglichkeit, die Partikel zu strukturieren, wenn die diffraktive Mikrostruktur auf der Werkzeugoberfläche optimiert wird. Zuerst einmal muss das Material des Werkzeugs, das die Mikrostruktur trägt, für eine lange Lebensdauer sehr hart sein. Gleichzeitig muss es jedoch möglich sein, die Mikrostruktur in seine Oberfläche einzubringen.

Gehärteter Stahl, hartverchromter Stahl, Wolframkarbid oder Molybdänkarbid können z.B. mittels einer speziellen, in unseren Labors entwickelten Ionenätztechnik mikrostrukturiert werden. All diese Materialien sind von der FDA genehmigt und können für die Presswerkzeuge oder die Pressformen verwendet werden.

[0024] Die Mikrostrukturierung vergrössert die Oberfläche des Presswerkzeugs und somit die Kontaktfläche zwischen dem Presswerkzeug und der gepressten Pille. Dies führt zu einer verstärkten Adhäsion und stört somit die Ablösung der fertigen Pille. Um diesen Effekt zu minimieren, sollte die Mikrostruktur eine gerundete Form aufweisen, z.B. ein sinusförmiges Gitter. Darüber hinaus sollte die Tiefe so niedrig wie möglich sein, jedoch braucht es für einen sichtbaren diffraktiven Effekt eine Mindesttiefe von ca. 80 nm. Die Diffraktionseffizienz eines sinusförmigen Gitters ist maximal, wenn die Gittertiefe 0,3-0,4 Gitterperioden entspricht.

[0025] Darüber hinaus muss die Mikrostruktur tiefer sein als die Gleitmittelschicht zwischen der Oberfläche des Presswerkzeugs oder der Pressformwand und der Tablettenmasse. Die meisten Gleitmittel haben eine laminare Struktur mit Gleitebenen, die sich leicht parallel zur Oberfläche des Presswerkzeugs oder der Pressform bewegen. Aus diesem Grund werden Mikrostrukturen, die nur in diese Gleitlage eingebracht werden, leicht abgerissen.

3. Beispiel:

[0026] Pharmazeutische Pillen mit einer diffraktiven Mikrostruktur wurden wie folgt hergestellt. Ein gemäss Tabelle 1 zusammengesetztes Pulver wurde in einer Einfachrotationspresse (Typ 1200i, Fette, Deutschland) mit 24 Presswerkzeugpaaren komprimiert. Die Presswerkzeuge hatten einen Durchmesser von 11,8 mm und eine hartverchromte Oberfläche. In die hartverchromte Oberfläche wurde eine diffraktive Mikrostruktur mit einer Periode von 1.4 [micro]m und einer Tiefe von ca. 500 nm ionengeätzt (siehe Abbildung 4a). Sichtbare diffraktive Effekte in Pillen mit einem Gewicht von 540 mg wurden mit einer Presskraft von 25 kN und einer Produktionsgeschwindigkeit von 30 000 Pillen pro Stunde erreicht. Abbildung 4b zeigt ein SEM-Bild der mikrostrukturierten Oberfläche einer solchen Pille. Die diffraktive Mikrostruktur ist deutlich sichtbar.

Die Härte der Pille lag bei 154 N, was in Bezug auf die Auflösbarkeit der Pille einen vernünftigen Wert darstellt.

Claims

1. Verfahren zur Implementierung von diffraktiven Mikrostrukturen in eine pharmazeutische Pille, welche durch Zusammenpressen einer Pulvermischung in einer Pillenpresse hergestellt wird, wobei die diffraktiven Mikrostrukturen im sichtbaren Spektralbereich erkennbare Beugungseffekte aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass

a) sich die Mikrostrukturen in der Oberfläche des Presswerkzeuges oder der Presswerkzeuge und/oder der Pressform befinden,

b) die Mikrostrukturen im Pressprozess, in welchem die Presswerkzeuge gegeneinandergedrückt werden, in die Oberfläche der im Pressprozess entstehenden Pille geprägt werden, wobei die Mikrostrukturen in die, mit dem Presswerkzeug in Kontakt kommenden, Oberflächen der Partikeln der gepressten Pulvermischung geprägt werden, und

c) die Kompressionszeit kleiner als 100 ms ist.

2. Verfahren zur Implementierung von diffraktiven Mikrostrukturen in eine pharmazeutische Pille nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Pillenpresse eine Rotationspresse ist.

3. Verfahren zur Implementierung von diffraktiven Mikrostrukturen in eine pharmazeutische Pille nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikrostrukturen ein Relief mit gerundeter Form aufweisen.

4. Verfahren zur Implementierung von diffraktiven Mikrostrukturen in eine pharmazeutische Pille nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Presswerkzeuge rotationssymmetrische sind und eine freie Rotation dieser Presswerkzeuge verhindert wird.

5. Verfahren zur Implementierung von diffraktiven Mikrostrukturen in eine pharmazeutische Pille nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Pille mit einer im sichtbaren Spektralbereich transparenten Beschichtung versehen wird, welche einen zum Pillenmaterial unterschiedlichen Brechungsindex aufweist.