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Technisches Gebiet
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Die
Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von mit einem optischen
Sicherheitsmerkmal versehenen Tabletten aus einem Pulvergemisch,
unter Verwendung einer Tablettenpresse mit einer Pressform und zwei
Pressstempeln.
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Stand der Technik
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Fälschungen,
Graumarkt und illegale Reimporte sind ein großes Problem für Arzneimittel.
Immer mehr Arzneimittel und Medikamente werden gefälscht, wobei
dies nicht nur ein Problem in Entwicklungsländern ist, wo der Anteil der
gefälschten
Produkte in der Lieferkette manchmal bereits bei über 50%
liegt. Das Problem besteht auch in den Industrieländern, in
denen die Preise von Arzneimitteln oft viel höher sind. So werden beispielsweise
aus sozialen Überlegungen
die Preise für
AIDS- oder Krebsmedikamente in Entwicklungsländern oft deutlich gesenkt,
was jedoch die Gefahr missbräuchlicher
Reimporte in Industriestaaten vergrößert.
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Zur
Verhinderung von Missbrauch werden Verpackungen von Arzneimitteln
mit fälschungssicheren Merkmalen
versehen. Hologramme, optisch variable Tinten, Fluoreszenzfarbstoffe,
spezielle Drucktechniken wie Mikrodruck und andere Sicherheitsmerkmale
werden mit Klebeetiketten auf der Verpackung befestigt, auf den
Karton laminiert oder direkt auf der Verpackung angebracht. Der
Hauptnachteil solcher Kennzeichnungen besteht darin, dass sie vom
Produkt oder der Verpackung entfernt und danach wieder verwendet
oder analysiert werden können.
Einige Unternehmen bringen Sicherheitsmerkmale auf die Versiegelungsfolie
von Blisterverpackungen an, doch weisen diese die gleichen Nachteile
auf.
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Methoden,
bei denen fälschungssichere
Signaturen, wie z.B. DNA von bekannter Sequenz (
US 5,451,505 ), Moleküle mit charakteristischen
Isotopenzu sammensetzung, oder Mikropartikel mit charakteristischer
Farblagenfolge (
US 6,455,157 )
beigefügt
werden, sind äußerst kritisch,
da diese Signaturen mit dem Arzneimittel zusammen eingenommen werden.
Aus diesem Grund haben Zulassungs-Behörden, wie z.B. die Food and
Drug Administration (FDA) in den USA, für solche Methoden bisher keine
Bewilligung erteilt.
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Einige
Versuche, ein Hologramm auf essbare Produkte anzubringen, sind veröffentlicht.
WO 01/10464 A1 offenbart die Beschichtung von essbaren Produkten
mit einer thermisch form- und prägbaren
Schicht. Da die Aufbringung dieser Schicht jedoch die Zusammensetzung
sowie den Herstellungsprozess von pharmazeutischen Pillen verändert, braucht
es eine neue behördliche
Zulassung. Darüber
hinaus ist die Erwärmung
während
der thermisch formenden Schritte für viele aktive Wirkstoffe problematisch.
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US 4,668,523 zeigt einen
anderen Ansatz, bei dem eine Polymerlösung in Kontakt gebracht wird
mit einer Form mit diffraktivem Relief. Anschliessend wird das Polymer
beim Trocknen gehärtet.
Dieser Schritt kann durch Erhitzen beschleunigt werden. Am Ende
trägt das
gehärtete
essbare Polymerprodukt das diffraktive Relief. Diese Methode beschränkt sich
auf Polymerlösungen
und ist sehr langsam. Darüber
hinaus ist auch hier das Erhitzen der aktiven Wirkstoffe, die für die Herstellung
pharmazeutischer Tabletten verwendet werden, problematisch. Diese
Nachteile haben die Markteinführung
dieser Techniken verhindert.
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Darstellung der Erfindung
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Aufgabe
der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Verfügung zu
stellen, welches die Herstellung einer Tablette mit integriertem
Sicherheitsmerkmal erlaubt, ohne das dabei die Zusammensetzung der Tablette
wesentlich verändert
oder die Temperatur während
des Herstellungsprozesses erhöht
werden muss, und ohne Verlängerung
des Produktionsprozess einer solchen Tablette gegenüber den
herkömmlichen
Verfahren. Unter dem Begriff Tablette ist in diesem Zusammenhang
nicht nur Tabletten und Pille gemeint, die zum Schlucken, Lutschen,
Kauen oder Zergehenlassen im Mund vorgesehen sind, sondern auch
andere medikamentöse
Darreichungsformen wie Zäpf chen/Suppositorien
oder Produkte, welche vor der Einnahme in Flüssigkeiten aufgelöst werden.
Ebenfalls mitgemeint sind neben pharmazeutischen Tabletten auch
nicht-pharmazeutische Produkte wie beispielsweise Bonbons oder Süßstofftabletten.
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Diese
und andere Aufgaben werden gelöst
durch ein Verfahren gemäß dem unabhängigen Patentanspruch.
Bevorzugte Varianten sind in den abhängigen Ansprüchen gegeben.
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Das
erfindungsgemäße Verfahren
beruht darauf, dass während
dem Kompressions- oder Verdichtungsprozesses einer Tablette eine
diffraktive Mikrostruktur, also ein Beugungsmuster, in ihrer Oberfläche erzeugt
wird.
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Bei
erfindungsgemäßen Verfahren
können
die herkömmlichen
Temperaturen, Druckstärken
und Prozessgeschwindigkeiten von bekannten Tablettenpressen beibehalten
werden. Insbesondere genügt
eine Kompressionszeit pro Tablette von weit unter 100 ms. Insgesamt
ist das erfindungsgemäße Verfahren
kompatibel mit den bestehenden und qualifizierten Tablettenherstellungsprozessen
und somit kostengünstig.
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Wege zur Ausführung der Erfindung
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Im
Folgenden wird die Erfindung unter Mithilfe von Zeichnungen näher erklärt.
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1 zeigt
eine vereinfachte schematische Darstellung des Tablettenpressprozesses.
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2 zeigt
einen schematische Querschnitt von diffraktiven Mikrostrukturen
auf der Oberfläche
von Tabletten. Hergestellt mit dem erfindungsgemäßen Verfahren, mit (a) rechteckig,
(b) sinusförmig
und (c) dreieckig geformten Gitterlinien;
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3 zeigt
eine Aufnahme einer gepressten Tablette mit einer diffraktiven Mikrostruktur,
hergestellt nach dem erfindungsgemäßen Verfahren.
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4 zeigt
(a) eine Aufnahme eines mikrostrukturierten Presswerkzeugs zur Verwendung
im erfindungsgemäßen Verfahren
und (b) ein SEM-Bild (SEM=Scanning Electron Microscope) einer nach
dem erfindungsgemäßen Verfahren
hergestellten Tablette.
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Die
meisten Tabletten werden durch Verpressen einer Pulvermischung in
einer Pressform hergestellt. Werden aktive Pulver und Füllstoffe
lediglich gemischt und anschließend
direkt zu Tabletten gepresst, spricht man von direkter Tablettierung.
Dieser Prozess ist hauptsächlich
ein Hochdruckformprozess.
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Die
zu verpressende Mischung besteht aus Partikeln verschiedener Größe, wobei
die Größenverteilung
der Partikel für
den Tablettenpressprozess kritisch ist. Tabellen 1 und 2 zeigen
ein Beispiel einer typischen Mischung inkl. Hilfsstoffen bzw. einer
Partikel-Größenverteilung.
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Laktose
und Cellulose sind die am weitesten verbreiteten Binder und Füllstoffe
bei direkten Tablettierungsprozessen. Diese Substanzen sind besonders
dazu geeignet, mit einer diffraktiven Mikrostruktur versehen zu
werden. Aerosil verbessert den Pulverfluss. Magnesium-Stearat wird
als Gleitmittel eingesetzt. Manchmal werden der Pulvermischung Dekompositionswirkstoffe
beigefügt, um
die Dekomposition, also die Auflösung
in Wasser, zu verbessern. Die Dekompositionszeit von Pillen wird
typischerweise in Wasser bei 37°C
gemessen.
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1 zeigt
schematisch den Herstellungsprozess einer Tablette. Das zu verpressende
Pulver 2, ein Gemisch der pulverförmigen Bestandteile, wird in
eine Pressform 3 eingebracht. Zwei axial gefluchtet angeordnete
Pressstempel 1a, 1b üben axial mechanische Kräfte aus,
wodurch die Tablette entsteht.
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Das
Pulver füllt
den Hohlraum in der Pressform 3, welcher vom unteren Pressstempel 1b verschlossen wird,
siehe 1(a). Das Volumen der Pressform
definiert die Pulvermenge, die zur Tablette gepresst wird. Dieses
Volumen kann durch die Position des unteren Pressstempels 1b während des
Füllens
des Hohlraums eingestellt werden. Die Kompressionskraft liegt typischerweise
zwischen 5-25 kN. Moderne Rotationspressen erreichen maximale Kompressionskräfte von
bis zu 160 kN. Während
des Pressvorgangs finden zwei zusammenhängende Phänomene gleichzeitig statt:
Kompression und Konsolidation (K. Marshall, "Tablet press fundaments", Tablets & Capsules 2005,
S.6-11). Ersteres
führt zu
einer Reduzierung des Massenvolumens, letzteres bewirkt eine Erhöhung der
mechanischen Stärke
der Masse. Wird nun also Kraft auf das Pulver ausgeübt, verringert
sich zuerst dessen Volumen, da die Luft zwischen den Partikeln verdrängt wird,
siehe 1(b). Diese Phase wird „Umpackphase" genannt, und ist
beschränkt
durch das Erreichen der höchstmöglichen
Packungsdichte und/oder durch Reibung an Kontaktpunkten der Pulver-Partikel. Danach
werden die meisten Materialien bis zur Plastizitätsgrenze elastisch deformiert,
siehe 1(c). Diese Phase nennt man „Quetschphase". Daran anschließend können die
Komponenten plastisch und/oder viskoelastisch deformiert werden. Durch
die Volumenreduktion können
die Partikel auch Sprödbrüche erleiden.
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Die
diffraktive Mikrostruktur wird hauptsächlich durch diese plastische
bzw. viskoelastische Deformation in die Tablettenoberfläche eingebracht.
Viele zum Tablettenpressen verwendete Materialien, wie z.B. einige
als Bindemittel verwendete Polymere, zeigen viskoelastisches Verhalten.
Wird die Oberfläche
der Partikel mit einem plastischen Material beschichtet, kann die
Plastizität
eines Pulvers weiter verbessert werden. Partikel können mit
einem Binder wie beispielsweise Polyvinylpyrrolidon (PVP) teilbeschichtet
werden, z.B. in feuchter Granulation, wodurch die Kompressibilität der Partikel
verbessert wird. Aufgrund von Partikel-Partikel-Wechselwirkungen
wird die mechanische Widerstandskraft der Tablettierungsmasse immer
stärker,
je größer die
angewandte Presskraft ist. Bei Partikel-Partikel-Wechselwirkungen
werden an den Partikeloberflächen Bindungen
gebildet, da die Anzahl Berührungspunkte
zunimmt. Je nach chemischer Zusammensetzung sind die Bindungen ionische
oder kovalente Bindungen, oder Dipol-Dipol-Wechselwirkungen und
van der Waals Kräfte.
Oft ist eine Mischung dieser Bindungen vorhanden. Zusätzlich kann
es zu einer Verfestigung flüssiger Filme
kommen. Die Verfestigung flüssiger
Filme kann auf zwei Arten erfolgen. Erstens, wenn Reibungswärme an den
Berührungspunkten
dazu führt,
dass ein Inhaltsstoff mit tiefem Schmelzpunkt erweicht oder schmilzt, wodurch
die mechanische Spannung an dieser Stelle abgebaut wird. Der Inhaltsstoff
verhärtet
sich dann über eine
Schmelzverbindung wieder. Zweitens kann sich ein Inhaltsstoff an
Berührungspunkten
mit hoher Spannung in dem an der Oberfläche des Inhaltsstoffs vorhandenen
Flüssigkeitsfilm
lösen.
Auch hier wird die mechanische Spannung abgebaut und das Material
rekristallisiert sich, um eine Bindung zu bilden. Erfolgt die Verhärtung nahe
der Oberfläche
des mikrostrukturierten Presswerkzeugs, unterstützt der erweichte, geschmolzene
oder gelöste
Inhaltsstoff die Replikation der diffraktiven Mikrostruktur.
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Am
Ende des Tablettenpressprozesses wird der Druck weggenommen, 1(d), und die fertige Tablette 4 ausgeworfen, 1(e). Die anschließende elastische Rückformung
muss gering gehalten werden, um eine hohe mechanische Stabilität der Tablette
zu erreichen. Dazu wird die Rezeptur entsprechend optimiert.
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Die
mikrostrukturierten Tabletten können
anschliessend, ohne den Diffraktionseffekt zu zerstören, mit einer
zusätzlichen
Schicht überzogen
werden, vorausgesetzt, die Schicht ist im sichtbaren Spektralbereich transparent
und besitzt einen Brechungsindex, der von demjenigen abweicht, den
das Material aufweist, das die Mikrostruktur trägt.
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Für Tabletten
mit diffraktiven Mikrostrukturen in ihren Oberflächen bedarf es einer Rezeptur,
die nach der Optimierung alle Anforderungen der Tablettenherstellung
erfüllt
und immer noch eine genügend
hohe plastische Deformierbarkeit aufweist, um die Mikrostruktur
einbringen zu können.
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Der
Pulvertransport in den Tablettenpressapparaturen erfolgt durch die
Schwerkraft. Somit ist ein gutes Rieselverhalten zwingend. Zu diesem
Zweck wird Aerosil verwendet, welches den Pulverfluss verbessert.
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Magnesium-Stearat
wird als Gleitmittel eingesetzt. Gleitmittel funktionieren, indem
sie sich über
die Oberfläche
des Pulvers verteilen. Sie verringern die Reibungskräfte zwischen
dem Pulver und den Presswerkzeugen, und verhindern so, dass die
Tablette am Presswerkzeug haften bleibt. Manchmal wird ein Farbstoff hinzugefügt, jedoch
sind nur wenige Farbstoffe zur Verwendung in Medikamenten zugelassen.
Praktisch alle pharmazeutischen Tabletten sind deshalb matt weiß. Einige
sind knallrot oder hellblau. Somit haben alte im direkten Tablettierungsprozess
hergestellten Tabletten eine leuchtende und/oder lichtstreuende
Oberfläche.
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Für den Pressprozess
sind Partikel kritisch, die größer als
500 μm bzw.
kleiner als 75 μm
sind. Erstere vermindern die mechanische Stabilität der gepressten
Tablette, und letztere sind problematisch für den Partikelfluss während des
Auffüllens
des Hohlraumes des Presswerkzeugs. Somit muss der Anteil dieser
Partikel möglichst
klein gehalten werden. Insgesamt kann festgestellt werden, dass
praktisch alle im Tablettenpressprozess verwendeten Pulverpartikel
deutlich größer sind
als die in die Oberfläche
einzubringenden diffraktiven Mikrostrukturen, welche typischerweise
Strukturen kleiner als 5 μm
aufweisen.
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Um
eine unerwünschte
chemische Veränderung
der Inhaltsstoffe während
des erfindungsgemäßen Verfahrens
zu verhindern, sollte die Temperatur vorteilhaft 50 °C, und noch
besser 40 °C,
nicht überschreiten. Bevorzugt
beträgt
die Temperatur zwischen 15 °C
und 35 °C,
bzw. Raumtemperatur.
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Die
auf die Tablette einzubringende diffraktive Mikrostruktur befindet
sich auf der Oberfläche
des Pressstempels 1a, 1b und/oder auf der Innenwand
der Pressform 3. Ist die Wand der Pressform 3 mit
einem linearen diffraktiven Gitter als Mikrostruktur versehen, sind
die Gitterlinien vorzugsweise parallel zur axialen Bewegungsrichtung
der Pressstempel-Werkzeuge angeordnet, um den Auswurf der fertigen
Tablette 4 zu unterstützen.
Dennoch ist es hinsichtlich der im Pressprozess auftretenden mechanischen
Spannungen einfacher, die Mikrostruktur auf den Pressstempeln 1a, 1b anzubringen.
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Moderne
industrielle Tablettenpressen sind Hochleistungs-Maschinen, die
Tabletten bei sehr hohen Geschwindigkeiten herstellen können. Die
Produktionsgeschwindigkeit modernster Einfachrotationspressen beträgt ungefähr 30'000 bis 300'000 Tabletten pro
Stunde. Darüber
hinaus müssen
sie eine extreme Zuverlässigkeit
und Genauigkeit bieten, da alle Tabletten strengen Spezifikationen
bezüglich
Dicke, Gewicht, Härte
und Form erfüllen
müssen.
Die Maschinen sowie alle ihre Bestandteile müssen GMP (Good Manufacturing
Process) und FDA-konform sein.
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In
Tabelle 3 sind Beispiele für
geschwindigkeitsspezifische Daten für verschiedene Tablettenpressen aufgeführt. Weitere
Ausführungen
findet man in N. A. Armstrong, "Considerations
of Compression Speed in Tablet Manufacture", Pharmaceutical Technology, September
1990, S. 106-114. Die kurze Presszeit genügt, um das pulverförmige Rohmaterial
in eine harte Tablette zu pressen.
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Die
Absenkzeit plus die Haltezeit ist etwa gleich oder etwas weniger
lang wie die Zeit, um in Roll-to-Roll-Prozessen (R2R) diffraktive
Mikrostrukturen in Polymerfolien heisszuprägen. Solche R2R-Prozesse werden
z.B. zur Herstellung von Hologrammen für Banknotensicherheit eingesetzt
und arbeiten mit Poly mer-Zuführgeschwindigkeiten
von ca. 100 m/min. Das Polymersubstrat, die Prozessparameter sowie
die Temperatur werden für
eine gute Replikation der Mikrostruktur optimiert.
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Analog
dazu wird der Pressprozess im erfindungsgemäßen Verfahren an die Anforderungen
der Mikrostrukturierung angepasst. Die meisten pharmazeutischen
Pillen haben eine runde Form. Dies erleichtert den Produktionsprozess,
da das Presswerkzeug rotationssymmetrisch ist und während des
Pressprozesses frei rotieren kann. Für die Einbringung der diffraktiven
Mikrostruktur ist es jedoch von Vorteil, wenn eine Rotation der
Pressstempel verhindert wird, um die auftretenden Scherkräfte, insbesondere
während
der Ablösung des
Werkzeugs von der Tablette, zu vermindern, denn während sich
die Pressstempel von der Oberfläche
der Tabletten wegbewegen, können
aufgrund elastischer Rückformung
die Tablette und die Werkzeugoberflächen für kurze Zeit in Kontakt bleiben.
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Ebenfalls
optimiert werden kann die Zusammensetzung der Pulvermischung. Wie
bereits erwähnt,
bestehen die zu pressenden Pulver aus einer Mischung verschiedener
Substanzen mit unterschiedlichen Funktionen. Der Anteil der plastisch
deformierbaren Materialien in der Rezeptur muss so groß wie möglich gewählt sein,
wobei jedoch die Anforderungen des Endprodukts wie auch der FDA
nach wie vor erfüllt
sein müssen. Der
Anteil mikrokristalliner Cellulose oder plastischer Bindemittel
wie PVP kann z.B. vergrößert werden,
oder diese Materialien werden anstelle von äquivalenten, jedoch plastisch
weniger deformierbare Hilfsstoffen verwendet.
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Auch
die Mikrostruktur kann hinsichtlich der Randbedingungen des Tablettenpressprozesses
optimiert werden. Das zuverlässige
und dauerhafte Einbringen und der Erhalt typischer diffraktiver
Mikrostrukturen mit einer Periode Λ von ca. 1 μm und einer Tiefe t in der Größenordnung
von 300 nm, wie sie beispielsweise in 2 dargestellt
sind, während
des direkten Tablettierungsprozesses in die Oberfläche einer
Tablette ist schwierig. Die Pulvermischungen sind natürlich nicht
dafür gedacht,
mikrostrukturiert zu werden, und die Größe der Mikrostrukturen ist
viel geringer als die Dimension der Partikel. Aus diesem Grund muss
die Oberfläche der
Partikel selbst mikrostrukturiert werden. Und schließlich ist
der Tablettierungsprozess nicht zuletzt so schnell, dass die Zeit
für die
Mikrostrukturierung extrem kurz ist.
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Zu
diesem Zweck muss deshalb die als Prägemuster wirkende diffraktive
Mikrostruktur auf der Werkzeugoberfläche optimiert werden. Zuerst
einmal muss das Material des Werkzeugs, das die Mikrostruktur trägt, sehr
hart sein, um eine lange Lebensdauer zu garantieren. Gleichzeitig
muss es jedoch möglich
sein, die Mikrostruktur in seine Oberfläche einzubringen. Gehärteter Stahl,
hartverchromter Stahl, Wolframkarbid oder Molybdänkarbid können z.B. durch ein Ionenätzverfahren
mikrostrukturiert werden. All diese Materialien sind von der FDA
genehmigt und können
für die
Pressstempel oder die Pressformen verwendet werden.
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Die
Mikrostrukturierung vergrößert die
Oberfläche
des Presswerkzeugs und somit die Kontaktfläche zwischen dem Presswerkzeug
und der gepressten Tablette. Dies führt zu einer verstärkten Adhäsion und
kann somit die Ablösung
der fertigen Tablette vom Werkzeug stören. Um diesen Effekt zu minimieren,
weist die Mikrostruktur vorteilhaft eine gerundete oder eine dreieckige
Form auf, z.B. ein sinusförmiges
Gitter (2(b), (c)). Weniger ideal
sind Mikrostrukturen mit senkrechten Wänden, wie in 2(a).
Darüber
hinaus sollte die Tiefe t der Mikrostrukturen so niedrig wie möglich sein.
Jedoch braucht es für
einen sichtbaren diffraktiven Effekt eine Mindesttiefe t von ca.
80 nm. Die Diffraktionseffizienz eines sinusförmigen Gitters ist beispielsweise maximal,
wenn die Gittertiefe 0,3-0,4 Gitterperioden entspricht. Darüber hinaus
muss die Mikrostruktur tiefer sein als die Gleitmittelschicht zwischen
der Oberfläche
des Presswerkzeugs oder der Pressformwand und der Tablettenmasse.
Die meisten Gleitmittel haben eine laminare Struktur mit Gleitebenen,
die sich leicht parallel zur Oberfläche des Presswerkzeugs oder
der Pressform bewegen. Aus diesem Grund werden Mikrostrukturen,
die nur in diese Gleitlage eingebracht werden, leicht abgerissen.
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Beispiel:
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Pharmazeutische
Tabletten mit einer diffraktiven Mikrostruktur wurden in einem erfindungsgemäßen Verfahren
hergestellt. Ein gemäß Tabelle
1 zusammengesetztes Pulvergemisch wurde in einer Einfachrotationspresse
des Typs 1200i der Firma Fette, Deutschland, mit 24 Pressstempelpaaren
zu Tabletten komprimiert. Die Pressstempel hatten einen Durchmesser
von 11,8 mm und eine hartverchromte Oberfläche. In die hartverchromte
Oberfläche
wurde eine diffraktive Mikrostruktur mit einer Periode von 1.4 μm und einer
Tiefe von ca. 500 nm ionengeätzt,
siehe 4(a). Sichtbare diffraktive
Effekte in Tabletten mit einem Gewicht von 540 mg wurden mit einer
Presskraft von 25 kN und einer Produktionsgeschwindigkeit von 30'000 Tabletten pro
Stunde erreicht.
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3 zeigt
eine der hergestellten Tabletten. Die diffraktive Mikrostruktur
erzeugt einen eindeutig sichtbaren Schriftzug „CSEM". Die erzeugten Beugungseffekte können natürlich mit
der schwarzweißen
Aufnahme in 3 nicht dargestellt werden.
Die Härte
der Tablette liegt bei 154 N, was in Bezug auf die Auflösbarkeit
der Tablette ein zufrieden stellender Wert ist. 4(b) zeigt
ein SEM-Bild der mikrostrukturierten Oberfläche einer solchen Tablette.
Die diffraktive Mikrostruktur ist deutlich sichtbar.
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- 1a,
1b
- Pressstempel
- 2
- Pulvermischung
- 3
- Pressform
- 4
- Tablette
- 10
- Gitterlinie
- 11
- Gitter-Mikrostruktur
- Λ
- Periode
- t
- Tiefe
