[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zubereitung zur Prävention und/oder Behandlung und/oder Verhinderung der Weiterverbreitung von Atemwegserkrankungen, welche durch Viren induziert werden und von bakteriellen Infektionen begleitet sein können.
[0002] Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung eines Extraktes aus wenigstens einer Echinacea-Art oder deren Subspecies zur Herstellung einer Zubereitung zur Prävention und/oder Behandlung und/oder Verhinderung der Weiterverbreitung von Atemwegserkrankungen, welche durch Viren induziert werden und von bakteriellen Infektionen begleitet sein können.
[0003] Es ist bekannt, dass die Mehrzahl der Atemwegserkrankungen von Viren induziert wird.
[0004] Es ist auch bekannt, dass die Symptome von Atemwegserkrankungen auf die zytolytische Aktivität der Viren und die Induktion von Entzündungen zurückzuführen sind.
[0005] Atemwegserkrankungen, welche durch pathogene Viren induziert werden und von bakteriellen Infektionen begleitet sein können, können zu schweren Komplikationen, wie hohes Fieber, Lungenentzündung, Lungenödemen, hämorrhagischen Pneumonien, dem acute respiratory distress Syndrome (ARDS), Sepsis, Atemnot, Kurzatmigkeit, und sogar zum Herzstillstand und Tod führen.
[0006] Eine besonders grosse Gefahr geht von neuartigen viralen Influenzastämmen aus, da diese für das menschliche und tierische Immunsystem unbekannt sind. Diese Viren weisen eine sehr hohe Wandlungsfähigkeit auf, wodurch sie der Immunabwehr entgehen und sich ungebremst im respiratorischen Trakt, beispielsweise in den Lungen, vermehren können.
[0007] Solche Viren sind in der Lage, Epidemien oder Pandemien auszulösen. Als Beispiel sei die Spanische Grippe erwähnt, welcher in den Jahren 1918 bis 1920 etwa 30 Millionen Menschen zum Opfer fielen. Dabei führten Lungenödeme und starke Entzündungen in den Lungen zum Erstickungstod oder zum Kreislaufkollaps; siehe Taubenberger J. und Morens D., "1918 Influenza: the mother of all pandemics". Emerg Infect Dis 2006;12(1):15-22.
[0008] Ein weiteres Beispiel einer Pandemie ist die Asiatische Grippe, welcher im Jahr 1957 etwa 1,5 Millionen Menschen erlagen.
[0009] Erst in den letzten Jahren wurde die Gefahr erkannt, dass auch aviäre Influenzaviren schwere pathologische Reaktionen, wie Zerstörung des Lungengewebes, und Entzündungen hervorrufen können.
[0010] Neuere Untersuchungen zeigen, dass bakterielle Sekundärinfektionen massgeblich zur Mortalität solcher Atemwegserkrankungen beitragen können; siehe Brundage J.F. und Shanks G.D., "Deaths from bacterial pneumonia during 1918-1919 Influenza pandemie", Emerg Infect Dis 2008; 14 (8):1193-1199. Influenzaviren lösen starke Entzündungsreaktionen aus, welche den Befall des Lungengewebes durch Bakterien erleichtern.
[0011] Für die erfolgreiche Behandlung solcher Atemwegserkrankungen wird im Prinzip eine solche Zubereitung benötigt, welche sowohl Viren inaktiviert und/oder deren Vermehrung hemmt als auch entzündungshemmende und antibakterielle Eigenschaften aufweist.
[0012] Bekannte Präparate zur Prävention und Behandlung von Influenzainfektionen sind Oseltamivir (Tamiflu<(R)>), Zanamivir (Relenza<(R)>) und Amantadine (Symmetrel<(R)>). Diese Präparate enthalten synthetisch hergestellte Monosubstanzen.
[0013] Diese Produkte sind zur weltweiten Bekämpfung von Influenzaviren bei drohenden Epidemien und Pandemien vorgesehen; siehe den Review Artikel des "Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) of the European Medicines Agency" (EMEA/CHMP/592102/2007).
[0014] Diese Produkte haben bei deren Verwendung den entscheidenden Nachteil, dass im menschlichen Körper -und wahrscheinlich auch im tierischen Körper - Viren auftreten, welche gegenüber diesen Produkten resistent sind.
[0015] Präparate, welche Extrakte oder Presssäfte aus Echinacea enthalten, sind bekannt und werden traditionell bei Atemwegserkrankungen peroral eingenommen.
[0016] Die perorale Verabreichung solcher Präparate hat den grossen Nachteil, dass viele Inhaltsstoffe von Echinacea nicht oder nur in partieller oder vollständig desaktivierter Form an den Ort der Infektion gelangen.
[0017] Gemäss dem Artikel von Barrett B. Phytomedicine 2003; 10:66-86 ist fraglich, ob Echinacea eine direkte antivirale und antibakterielle Wirkung zukommt oder nicht.
[0018] Hudson J. et al. Pharmaceutical Biology 2005; 43 (9):1-7 und Vimalanathan S, et al. Pharmaceutical Biology 2005; 43 (9):1-9 veröffentlichten danach widersprüchliche Resultate betreffend der viralen Aktivität verschiedener Echinacea Präparate.
[0019] Ebenso wurde für Echinacea eine entzündungshemmende Wirkung beschrieben. Diese Hemmung wurde nur bei Entzündungen beobachtet, welche nicht durch Viren induziert worden sind.
[0020] Stimulierende Effekte durch Echinacea auf die Produktion entzündlicher Zytokine wurden von
Burger A. et. al. Int. J. Immunopharmacol. 1997;19:371-379,
Rininger J.A. et. al. J. Leukocyte Biol. 2000;68:503-510 und
Sharma M. et. al. Phytotherapy Research 2006;20:147-152beschrieben.
[0021] Solche stimulierenden Effekte auf Zytokine sind jedoch unerwünscht, weil dadurch Entzündungen verstärkt werden.
[0022] Antibakterielle Effekte von Echinacea sind in der Literatur beschrieben worden (Barnes J., et al. Journal of Pharmacy and Pharmacology 2005;57:929-954.
[0023] Hemmende Effekte von Echinacea auf Bakterien, wie Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, welche die Mortalität von Influenzainfektionen erhöhen, wurden noch nicht beschrieben.
[0024] Es ist weiter bekannt, dass Viren, welche Epidemien oder Pandemien auslösen können, bei Menschen und Tieren die unteren Atemwege, speziell die Bronchien, die Bronchiolen und Alveolen, das Lungengewebe, sowie die oberen Atemwege, speziell die Nase, die Nasenhöhle und den Nasen-Rachenraum, infizieren. Ebenso können diese Viren die Augen infizieren.
[0025] In DE 4 438 589 A1 wird ein Nasentherapeutikum in der Form von Nasentropfen, eines Nasensprays, Dosierungssprays oder einer Nasensalbe beschrieben. Dieses Therapeutikum enthält pflanzliche Wirkstoffe aus Echinacea-Arten. Dieses Nasentherapeutikum wird ausschliesslich bei akuten Erkrankungen angewendet. Als Erkrankungen werden Schnupfen allergischen oder viralen Ursprungs genannt.
[0026] Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine Zubereitung zur Prävention und/oder Behandlung und/oder Verhinderung der Weiterverbreitung von Atemwegserkrankungen, welche durch Viren induziert werden und von bakteriellen Infektionen begleitet sein können, zur Verfügung zu stellen.
[0027] Diese Zubereitung soll gleichzeitig ein antivirales, ein entzündungshemmendes und ein antibakterielles Wirkprinzip aufweisen.
[0028] Diese Zubereitung soll ihre Wirkung bei entsprechender Verabreichung lokal in den Atemwegen, insbesondere im Epithelgewebe und in der Schleimhaut des Respirationstraktes, einschliesslich der Bronchien, der Bronchiolen und der Alveolen, sowie im Lungengewebe und im Mundraum entfalten.
[0029] Diese Zubereitung soll ihre antivirale und antibakterielle Wirkung auch lokal an solchen Stellen ausserhalb des menschlichen oder tierischen Körpers entfalten, an denen sich Viren niederlassen können, beispielsweise an Handflächen, Nasentamponaden, Nasal-Tampons, Schutzmasken, Medizinalmasken, Türfallen, medizinischen Vorrichtungen, Luftfiltern, beispielsweise in Klimaanlagen.
[0030] Diese Zubereitung soll ihre antivirale, entzündungshemmende und antibakterielle Wirkung bereits bei Verdacht auf virale Atemwegsinfektionen entfalten, insbesondere bei drohenden Epidemien und Pandemien, verursacht beispielsweise durch Parainfluenza Viren, Respiratorische Synzytial Viren, Corona Viren und Influenza Viren.
[0031] Solche Verdachtsmomente können rasch ansteigendes Fieber, Schüttelfrost, Husten, Glieder- und Muskelschmerzen, Kopfschmerzen und Abgeschlagenheit, Lungenentzündung, Kurzatmigkeit sein, gegebenenfalls begleitet von Übelkeit.
[0032] Diese Zubereitung soll ein breites Wirkspektrum gegen die verschiedensten Viren und Bakterien aufweisen, welche bei Atemwegserkrankungen involviert sind.
[0033] Dabei soll diese Zubereitung die Bildung von resistenten Viren verhindern oder zumindest weitgehend unterdrücken und dabei bekannte Virusstämme und daraus abgeleitete Subtypen gleichermassen inaktivieren.
[0034] Diese Zubereitung soll auch zur Prophylaxe von Atemwegserkrankungen verwendet, insbesondere eingenommen, werden können, beispielsweise bei drohenden Epidemien und Pandemien.
[0035] Mit der vorliegenden Erfindung werden diese Ziele erreicht.
[0036] Die erfindungsgemässe Zubereitung zur Prävention und/oder Behandlung und/oder Verhinderung der Weiterverbreitung von Atemwegserkrankungen, welche durch Viren induziert werden und von bakteriellen Infektionen begleitet sein können, ist dadurch gekennzeichnet, dass diese Zubereitung als aktive Komponente einen Extrakt aus wenigstens einer Echinacea-Art oder deren Subspecies enthält, und dass diese Zubereitung entweder
- in einer solchen Form vorliegt, welche zur Inhalation und/oder für die pulmonale und/oder nasale und/oder buccale und/oder okulare und/oder parenterale, insbesondere die intravenöse oder subkutane, Verabreichung geeignet ist, oder
- in einer solchen Form vorliegt, welche die Viren am Eindringen in den menschlichen und/oder tierischen Körper hindert,
mit der Massgabe, dass die nasale Verabreichung dieser Zubereitung in der Form von Nasentropfen,
Nasensprays, Dosierungssprays und Nasensalben zur Behandlung von Virusinfektionen des Nasen-Rachen-Raumes ausgenommen ist.
[0037] Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung eines Extraktes aus wenigstens einer Echinacea-Art oder deren Subspecies zur Herstellung einer Zubereitung zur Prävention und/oder Behandlung und/oder Verhinderung der Weiterverbreitung von Atemwegserkrankungen, welche durch Viren induziert werden und von bakteriellen Infektionen begleitet sein können, wobei diese Zubereitung entweder
- in einer solchen Form vorliegt, welche zur Inhalation und/oder für die pulmonale und/oder nasale und/oder buccale und/oder okulare und/oder parenterale, insbesondere die intravenöse oder subkutane, Verabreichung geeignet ist, oder
- in einer solchen Form vorliegt, welche die Viren am Eindringen in den menschlichen und/oder tierischen Körper hindert,
mit der Massgabe, dass die nasale Verabreichung dieser Zubereitung in der Form von Nasentropfen, Nasensprays,
Dosierungssprays und Nasensalben zur Behandlung von Virusinfektionen des Nasen-Rachen-Raumes ausgenommen ist.
[0038] Bevorzugte Ausführungsformen dieser Erfindung sind in den abhängigen Ansprüchen definiert.
[0039] Im Folgenden Teil werden mögliche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beschrieben.
[0040] Eine mögliche erfindungsgemässe Zubereitung kann als einzige aktive Komponente einen Extrakt aus wenigstens einer Echinacea-Art oder deren Subspecies enthalten, gegebenenfalls vermischt mit Hilfsstoffen/Formulierungsstoffen.
[0041] Eine mögliche erfindungsgemässe Zubereitung kann auch mit wenigstens einer weiteren aktiven Substanz kombiniert sein, beispielsweise mit einem Cistus incanus Extrakt, einem Neuraminidase-Inhibitor und/oder einem M2-Inhibitor.
[0042] Gegenwärtig ist nicht bekannt, welcher Inhaltsstoff oder welche Kombination von Inhaltsstoffen eines Extraktes aus wenigstens einer Echinacea-Art oder deren Subspecies für die gewünschten drei Wirkprinzipien verantwortlich ist.
[0043] Daher wird der Gesamtextrakt oder gegebenenfalls einzelne Fraktionen daraus verwendet.
[0044] Bislang ist bei einem Gesamtextrakt keine Resistenzbildung festgestellt worden.
[0045] Eine bevorzugte erfindungsgemässe Zubereitung wird vorzugsweise in einer Tagesdosis von bis zu 12 g, bezogen auf die Trockensubstanz der Frischpflanze als Droge, vorzugsweise Echinacea purpurea, verabreicht.
[0046] Diese Zubereitung enthält vorzugsweise ein Gemisch aus
- 99 Gew.-% bis 75 Gew.-%, insbesondere 95 Gew.-%, eines wässrig ethanolischen Extraktes aus frischen, nicht getrockneten oberirdischen Pflanzenteilen von Echinacea purpurea und
- 1 Gew.-% bis 25 Gew.-%, insbesondere 5 Gew.-%, eines wässrig ethanolischen Extraktes aus frischen, nicht getrockneten unterirdischen Pflanzenteilen von Echinacea purpurea.
[0047] Der Extrakt der oberirdischen Pflanzenteile ist erhältlich durch eine Mazeration in einem Verhältnis von Droge zu Extraktionsmittel von 1:12 (m/m), wobei die Trockensubstanz der Frischpflanze als Droge definiert ist, und bei einem Ethanolgehalt von 57,3 % (m/m), unter Einbezug des Pflanzenwassers als Bestandteil des Lösungsmittelgemisches.
[0048] Der Extrakt der unterirdischen Pflanzenteile ist erhältlich durch eine Mazeration in einem Verhältnis von Droge zu Extraktionsmittel von 1:11 (m/m), wobei die Trockensubstanz der Frischpflanze als Droge definiert ist, und bei einem Ethanolgehalt von 57,3 % (m/m), unter Einbezug des Pflanzenwassers als Bestandteil des Lösungsmittelgemisches.
[0049] Diese Mazerationen werden während einer Zeit von 5 Stunden bis 25 Tagen, insbesondere während einer Zeit von 5 Stunden bis 2 Tagen, unter gelegentlichem oder ständigem Rühren bei Raumtemperatur durchgeführt.
[0050] Diese Zubereitung liegt in einer solchen Form vor, welche zur Inhalation und/oder für die pulmonale und/oder nasale und/oder buccale und/oder okulare und/oder parenterale, insbesondere die intravenöse oder subkutane, Verabreichung geeignet ist.
[0051] Diese Zubereitung kann in der Form eines Nasen-Sprays, einer Nasen-Spülung, einer Nasen-Salbe, eines Nasen-Pulvers, einer Augendusche, einer Bronchiallavage, eines Pulmonal-Sprays, eines Inhalier-Sprays, eines Pumpzerstäubers, eines Inhalators, beispielsweise eines Pulverinhalators, eines Nebulisators oder eines Aerosols vorliegen.
[0052] Solche Zubereitungen sind für die menschliche und tierische Anwendung geeignet, beispielsweise bei Haustieren und Nutztieren, insbesondere Schweine, Kühe, Pferde und Geflügel, beispielsweise Hühner, Vögel, insbesondere Wasservögel, wie Enten, Gänse.
[0053] Diese Zubereitung kann auch in einer solchen Form vorliegen, welche die Viren vor dem Eindringen in den menschlichen und/oder tierischen Körper hindert.
[0054] Mit einer solchen Zubereitung können Oberflächen behandelt werden, an denen sich Viren niederlassen können, beispielsweise an Handflächen, Nasentamponaden, Nasal-Tampons, Schutzmasken, Medizinalmasken, Türfallen, medizinischen Vorrichtungen, Luftfiltern, beispielsweise in Klimaanlagen.
[0055] Mit einer solchen Zubereitung können auch Stallungen von Tieren, beispielsweise Geflügelfarmen, prophylaktisch und bei Verdacht auf Infektionen behandelt werden, insbesondere durch Besprühen.
[0056] Basierend auf dem aktuellen Kenntnisstand ist davon auszugehen, dass die Kombination eines dreifachen Wirkprinzips, nämlich eines antiviralen, entzündungshemmenden und antibakteriellen Wirkprinzips, die optimale Strategie zur Prävention und/oder Behandlung und/oder Verhinderung der Weiterverbreitung von Atemwegserkrankungen, welche durch Viren induziert werden und von bakteriellen Infektionen begleitet sein können, ist.
[0057] Bei der Absenz eines dieser drei Wirkprinzipien besteht das Risiko, dass sich Viren ungebremst vermehren/proliferieren und in der Folge das Lungengewebe zerstören können und sich lebensbedrohliche Entzündungen in den Atemwegen entwickeln. Diese Entzündungen begünstigen ihrerseits einen bakteriellen Befall der Atemwege.
[0058] Mit der lokalen Verabreichung einer erfindungsgemässen Zubereitung wird unter anderem die Behandlung einer durch Viren induzierten Atemwegserkrankung, welche von bakteriellen Infektionen begleitet sein kann, ermöglicht.
[0059] Diese Behandlung basiert auf den drei oben beschriebenen verschiedenen Wirkprinzipien.
[0060] Das nachfolgende Ausführungsbeispiel illustriert die vorliegende Erfindung.
Beispiel
[0061] Das nachfolgende Ausführungsbeispiel illustriert die vorliegende Erfindung.
[0062] Die oberirdischen Teile der Echinacea purpurea wurden während der Blütezeit am 31. Juli 2007 nahe Roggwil in der Schweiz maschinell, mit möglichst geringer mechanischer Belastung, geerntet. Dabei wurden die gesamten oberirdischen Pflanzenteile etwa 5-10 cm ab Boden abgeschnitten. Die Wurzeln verblieben nach der Ernte der oberirdischen Teile im Boden. Die Wurzeln der Echinacea purpurea wurden maschinell am 17.-18. Oktober 2007 aus dem Boden entnommen.
[0063] Die so geernteten Pflanzenteile wurden frisch, d.h. noch am Erntetag und ohne vorgängige Trocknung, wie folgt extrahiert:
2400 kg der oberirdischen Teile der Echinacea purpurea wurden durch einen Häcksler auf eine Teilchengrösse von etwa 0,5-5 cm zerkleinert und umgehend in den mit 3950 kg Ethanol 96 % (V/V) beschickten Extraktionsbehälter transferiert. Aufgrund des Wassergehaltes (79,8%) in der Frischpflanze wurden die addierten 670 kg an gereinigtem Wasser (Ph.Eur.) kalkuliert. Somit resultierten auf 1 Teil Trockensubstanz der Pflanze 12 Teile an Ethanol / Wasser als Extraktionsmittel.
Der Ethanolgehalt betrug während der Extraktion (inklusive Pflanzenwasser) 57,3% (m/m) oder etwa 65% (V/V).
1080 kg Wurzeln der Echinacea purpurea wurden nach dem Waschen mit Wasser mit Hilfe eines "Kutters" auf eine Teilchengrösse von etwa 0,5-2,5 cm zerkleinert und umgehend in den mit 1783 kg Ethanol 96% (V/V) beschickten Extraktionsbehälter transferiert. Aufgrund des Wassergehaltes (75,4%) in der Frischpflanze wurden die addierten 327 kg an gereinigtem Wasser (Ph.Eur.) kalkuliert. Somit resultierten auf 1 Teil Trockensubstanz der Wurzeln 11 Teile an Ethanol / Wasser als Extraktionsmittel. Der Ethanolgehalt betrug während der Extraktion (inkl. Pflanzenwasser) 57,3% (m/m) oder etwa 65% (V/V).
[0064] Nach 48 h Extraktion unter ständigem Rühren wurde das Mazerat der oberirdischen Pflanzeteile mit einer Schneckenpresse abgepresst. Die von den groben, unlöslichen Pflanzenanteilen befreite Tinktur wurde während 6 Tagen zur Klärung der Schwebestoffe eingelagert. Danach wurde der klare Überstand mit Hilfe einer Pumpe in einen Edelstahltank transferiert und eingelagert.
[0065] Nach 3 Tagen Extraktion unter einmaligem Aufrühren am 2. Tag wurde das Mazerat der Wurzeln mit einer Packpresse abgepresst, und die Tinktur wurde in einen Edelstahltank transferiert und eingelagert.
[0066] Vor dem anschliessenden Verarbeitungsschritt wurden mehrere Extrakte aus den oberirdischen Pflanzenteilen der Echinacea purpurea zu sogenannten Jahresmischungen vermischt.
[0067] Ebenso wurden mehrere Extrakte aus den Wurzeln der Echinacea purpurea zu Jahresmischungen vermischt.
[0068] 9975 kg der Herba-Tinktur und 525 kg der Radix-Tinktur wurden separat durch einen Zellulosefilter filtriert. Die erhaltenen Filtrate wurden zusammengeleert und während 90 Minuten unter Rühren bei Raumtemperatur vermischt.
[0069] 1.) Das so erhaltene Extraktgemisch kann wie folgt in Desinfektionstüchlein eingearbeitet werden:
[0070] Ein handelsübliches Papiertaschentuch mit 2,71 g Gewicht wurde mit 7 g Extraktgemisch befeuchtet und in einen mit Aluminium beschichteten Beutel verpackt, welcher anschliessend dicht verschlossen wurde. Dieses benetzte Taschentuch kann bei Bedarf zur direkten Desinfektion von Händen, Tastaturen, Telefonhörern, Türklinken etc. verwendet werden.
[0071] 2.) Das so erhaltene Extraktgemisch kann wie folgt zu einer Lösung / Mikroemulsion für verschiedene Anwendungen verarbeitet werden:
[0072] Das Extraktgemisch wurde durch Destillation des Ethanols unter Vakuum (25-75 mbar) und bei einer Temperatur von 45[deg.]C mit einem- Rotationsverdampfer auf 10% der Ausgangsmenge eingeengt. Das so erhaltene Konzentrat wurde mit 5% Cremophor RH 40 versetzt und in einer Konzentration von 0,1% in eine physiologische Natriumchloridlösung eingerührt. Die schwach opaleszente, braungelbe Flüssigkeit wurde durch einen 0,22 um Filter steril filtriert.
[0073] Die so erhaltene sterile Lösung kann für die okulare Anwendung in eine Tropfflasche abgefüllt werden.
[0074] Diese sterile Lösung kann auch zu einem Spray für die nasale Anwendung verarbeitet werden.
[0075] Diese sterile Lösung kann auch in Glasflaschen zur pulmonalen Verabreichung mit Hilfe eines Ultraschallverneblers abgefüllt werden.
Untersuchungen zu Aktivitäten
a.) Untersuchungen zur antiviralen Aktivität
[0076] Diese Zubereitung von 95% oberirdischen und 5% unterirdischen Teilen wurde im in vitro Virusinfektionsmodell auf Epithelzellen untersucht.
[0077] Bei einer Verdünnung von 1:52 000 hemmte diese Zubereitung humane Influenza (H3N2) Viren zu 100%.
[0078] Bei einer Verdünnung von 1:20 000 hemmte diese Zubereitung Herpes Simplex Viren (HSV-1) zu 100%.
[0079] Bei einer Verdünnung von 1:3200 hemmte diese Zubereitung Respiratorische Synzytial Viren zu 100%.
[0080] Bei einer Verdünnung von 1:820 hemmte diese Zubereitung aviäre Influenza (H5N1) Viren zu 65 %.
[0081] Bei einer Verdünnung von 1:320 hemmte diese Zubereitung aviäre Influenza (H5N1) Viren zu etwa 98 %. Dabei scheinen keine Resistenzen dieser H5N1 Viren gegenüber der Behandlung aufzutreten.
[0082] Selbst gegen Oseltamivir (Tamiflu(R)) resistente H5N1 Viren konnten durch eine 1:320 fache Verdünnung der Zubereitung zu 99,99 % gehemmt werden.
[0083] Bei weiteren in vitro Experimenten zeigte diese Zubereitung insbesondere bei hohen Verdünnungen, beispielsweise 1:1'650 bis 1:165'000, starke hemmende Effekte auf die Influenza Viren H7N7 und H5N1.
b.) Untersuchungen zur entzündungshemmenden Aktivität
[0084] Diese Zubereitung von 95% oberirdischen und 5% unterirdischen Teilen wurde im in vitro Virusinfektionsmodell auf die Produktion entzündlicher Zytokine durch Epithelzellen untersucht.
[0085] Bei einer Verdünnung von 1:100 hemmte diese Zubereitung die Produktion entzündlicher Zytokine, wie Interleukin-6, Interleukin-8, nach vorgängiger Infektion von humanen Epithelzellen mit Influenza (H3N2) Viren, mit Respiratorischen Synzytial Viren, mit Adenoviren (Adll) oder mit Rhinoviren.
[0086] Die entzündungshemmende Aktivität blieb bei Verdünnungen von bis zu 1:800 erhalten.
[0087] Bei peripheren Blutmonozyten waren mit der Kombination von 95% oberirdischen und 5% unterirdischen Teilen stärkere Effekte auf die Produktion von TNF-[alpha] (Tumornekrosefaktor-[alpha]) oder von Interleukin-10 zu sehen als für Präparate, welche aus den gleichen Mengen an nur oberirdischen oder nur unterirdischen Teilen bestanden.
c.) Untersuchungen zur antibakteriellen Aktivität
[0088] Diese Zubereitung von 95% oberirdischen und 5% unterirdischen Teilen wurde im in vitro Bakterien-hemmtest auf ihre Aktivität untersucht.
[0089] Bei einer Verdünnung von 1:100 hemmte diese Zubereitung folgende Bakterien: Streptococcus pyogenes, Hemophilus influenzae, Legionella pneumophila, Propionibacterium acnes, Staphylococcus aureus, Clostridium difficile und Mycobacterium smegmatis.
[0090] Die antibakterielle Aktivität blieb bei Verdünnungen von bis zu 1:400 erhalten.
[0091] Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "enthält" - in Englisch: "contai-ning" oder "comprising" - dass noch weitere Verbindungen oder Komponenten vorhanden sein können.
[0092] Demgegenüber bedeutet der Ausdruck "besteht aus" - in Englisch: "consists" oder "consist of" - dass ausser den explizit genannten Verbindungen oder Komponenten keine weiteren Verbindungen oder Komponenten mehr vorhanden sind.
The present invention relates to a preparation for the prevention and / or treatment and / or prevention of the spread of respiratory diseases, which are induced by viruses and may be accompanied by bacterial infections.
The present invention also relates to the use of an extract of at least one Echinacea species or its sub-species for the preparation of a preparation for the prevention and / or treatment and / or prevention of the spread of respiratory diseases, which are induced by viruses and accompanied by bacterial infections could be.
It is known that the majority of respiratory diseases are induced by viruses.
It is also known that the symptoms of respiratory diseases are due to the cytolytic activity of the viruses and the induction of inflammation.
Respiratory diseases induced by pathogenic viruses, which may be accompanied by bacterial infections, can cause severe complications such as high fever, pneumonia, pulmonary edema, haemorrhagic pneumonia, acute respiratory distress syndrome (ARDS), sepsis, dyspnea, shortness of breath, and even lead to cardiac arrest and death.
A particularly great danger is based on novel viral influenza strains, since these are unknown to the human and animal immune system. These viruses have a very high mutability, so they escape the immune system and can proliferate unrestrained in the respiratory tract, for example in the lungs.
Such viruses are capable of causing epidemics or pandemics. As an example, the Spanish flu mentioned, which fell in the years 1918-1920 about 30 million people. Pulmonary edema and severe inflammation in the lungs caused suffocation or circulatory collapse; see Taubenberger J. and Morens D., "1918 Influenza: the mother of all pandemics". Emerg Infect Dis 2006; 12 (1): 15-22.
Another example of a pandemic is the Asian flu, which succumbed to about 1.5 million people in 1957.
Only in recent years, the danger has been recognized that avian influenza viruses can cause severe pathological reactions, such as destruction of the lung tissue, and inflammation.
Recent studies show that secondary bacterial infections can significantly contribute to the mortality of such respiratory diseases; see Brundage J.F. and Shanks G.D., "Deaths from bacterial pneumonia during the 1918-1919 influenza pandemic," Emerg Infect Dis 2008; 14 (8): 1193-1199. Influenza viruses trigger strong inflammatory reactions, which facilitate bacterial infection of the lung tissue.
For the successful treatment of such respiratory diseases, such a preparation is needed in principle, which both inactivates viruses and / or inhibits their multiplication and also has anti-inflammatory and antibacterial properties.
Known preparations for the prevention and treatment of Influenzainfektionen are oseltamivir (Tamiflu <(R)>), zanamivir (Relenza <(R)>) and amantadine (Symmetrel <(R)>). These preparations contain synthetically produced monosubstances.
These products are intended for worldwide control of influenza viruses in the face of impending epidemics and pandemics; See the review article of the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) of the European Medicines Agency (EMEA / CHMP / 592102/2007).
These products have the decisive disadvantage in their use that in the human body - and probably also in the animal body - viruses occur, which are resistant to these products.
Preparations containing extracts or pressed juices from Echinacea are known and are traditionally taken orally in respiratory diseases.
The peroral administration of such preparations has the great disadvantage that many ingredients of echinacea do not or only partially or completely deactivated form reach the site of infection.
According to the article by Barrett B. Phytomedicine 2003; 10: 66-86 it is questionable whether Echinacea has a direct antiviral and antibacterial effect or not.
Hudson J. et al. Pharmaceutical Biology 2005; 43 (9): 1-7 and Vimalanathan S, et al. Pharmaceutical Biology 2005; 43 (9): 1-9 subsequently published conflicting results regarding the viral activity of various Echinacea preparations.
Likewise, an anti-inflammatory effect has been described for Echinacea. This inhibition has been observed only in inflammations which have not been induced by virus.
Echinacea stimulating effects on the production of inflammatory cytokines have been reported by
Burger A. et. al. Int. J. Immunopharmacol. 1997; 19: 371-379,
Rininger J.A. et. al. J. Leukocyte Biol. 2000; 68: 503-510 and
Sharma M. et. al. Phytotherapy Research 2006; 20: 147-152.
However, such stimulating effects on cytokines are undesirable because they increase inflammation.
Antibacterial effects of echinacea have been described in the literature (Barnes J., et al., Journal of Pharmacy and Pharmacology 2005; 57: 929-954.
Inhibitory effects of echinacea on bacteria, such as Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, which increase the mortality of Influenzainfektionen have not been described.
It is also known that viruses that can cause epidemics or pandemics, in humans and animals, the lower respiratory tract, especially the bronchi, the bronchioles and alveoli, the lung tissue, and the upper respiratory tract, especially the nose, the nasal cavity and the nasopharynx, infect. Likewise, these viruses can infect the eyes.
DE 4 438 589 A1 describes a nasal therapeutic in the form of nasal drops, a nasal spray, a dosing spray or a nasal ointment. This therapeutic contains herbal ingredients from Echinacea species. This Nasentherapeutikum is used exclusively in acute diseases. Colds of allergic or viral origin are called diseases.
It is an object of the present invention to provide a preparation for the prevention and / or treatment and / or prevention of the spread of respiratory diseases induced by viruses and which may be accompanied by bacterial infections.
This preparation should simultaneously have an antiviral, an anti-inflammatory and an antibacterial active principle.
This preparation should exert its effect with appropriate administration locally in the respiratory tract, especially in the epithelial tissue and in the mucosa of the respiratory tract, including the bronchi, bronchioles and alveoli, as well as in the lung tissue and in the oral cavity.
This preparation should also develop their antiviral and antibacterial activity locally in such places outside of the human or animal body where viruses can settle, for example on the palms, nasal tampons, nasal tampons, protective masks, medical masks, door traps, medical devices, Air filters, for example in air conditioners.
This preparation is to develop their antiviral, anti-inflammatory and antibacterial effect already suspected of viral respiratory infections, especially in imminent epidemics and pandemics, caused for example by parainfluenza viruses, respiratory syncytial viruses, corona viruses and influenza viruses.
Such suspicions may be rapidly increasing fever, chills, coughing, limb and muscle pain, headache and fatigue, pneumonia, shortness of breath, possibly accompanied by nausea.
This preparation should have a broad spectrum of activity against the most diverse viruses and bacteria involved in respiratory diseases.
In this case, this preparation should prevent the formation of resistant viruses or at least largely suppress and thereby inactivate known virus strains and subtypes derived therefrom equally.
This preparation should also be used for the prophylaxis of respiratory diseases, in particular taken, can be, for example, in the case of impending epidemics and pandemics.
With the present invention, these objects are achieved.
The inventive preparation for the prevention and / or treatment and / or prevention of retransmission of respiratory diseases, which are induced by viruses and may be accompanied by bacterial infections, is characterized in that this preparation contains as an active component an extract of at least one echinacea -Art or its sub-species, and that this preparation either
- is in a form suitable for inhalation and / or for pulmonary and / or nasal and / or buccal and / or ocular and / or parenteral administration, in particular intravenous or subcutaneous administration, or
is present in such a form that prevents the viruses from entering the human and / or animal body,
with the proviso that the nasal administration of this preparation in the form of nasal drops,
Nasal sprays, dosing sprays and nasal ointments are excluded for the treatment of nasopharyngeal viral infections.
The present invention also relates to the use of an extract of at least one Echinacea species or its sub-species for the preparation of a preparation for the prevention and / or treatment and / or prevention of the spread of respiratory diseases, which are induced by viruses and accompanied by bacterial infections which preparation may be either
- is in a form suitable for inhalation and / or for pulmonary and / or nasal and / or buccal and / or ocular and / or parenteral administration, in particular intravenous or subcutaneous administration, or
is present in such a form that prevents the viruses from entering the human and / or animal body,
with the proviso that the nasal administration of this preparation is in the form of nasal drops, nasal sprays,
Dosing sprays and nasal ointments are excluded for the treatment of nasopharyngeal viral infections.
Preferred embodiments of this invention are defined in the dependent claims.
In the following part possible embodiments of the present invention will be described.
A possible preparation according to the invention may contain, as the only active component, an extract of at least one Echinacea species or its subspecies, optionally mixed with auxiliaries / formulation substances.
A possible preparation according to the invention can also be combined with at least one further active substance, for example with a Cistus incanus extract, a neuraminidase inhibitor and / or an M2 inhibitor.
At present it is not known which ingredient or combination of ingredients of an extract of at least one Echinacea species or its subspecies is responsible for the desired three principles of action.
Therefore, the total extract or optionally individual fractions thereof is used.
So far no resistance formation has been found in a total extract.
A preferred preparation according to the invention is preferably administered in a daily dose of up to 12 g, based on the dry matter of the fresh plant as a drug, preferably Echinacea purpurea.
This preparation preferably contains a mixture of
- 99 wt .-% to 75 wt .-%, in particular 95 wt .-%, of an aqueous ethanolic extract of fresh, not dried aboveground plant parts of Echinacea purpurea and
- 1 wt .-% to 25 wt .-%, in particular 5 wt .-%, of an aqueous ethanolic extract of fresh, not dried subterranean plant parts of Echinacea purpurea.
The extract of the aerial plant parts is obtainable by a maceration in a ratio of drug to extractant of 1:12 (m / m), wherein the dry matter of the fresh plant is defined as a drug, and at an ethanol content of 57.3% ( m / m), including the water of the plant as part of the solvent mixture.
The extract of the underground plant parts is obtainable by a maceration in a ratio of drug to extractant of 1:11 (m / m), wherein the dry matter of the fresh plant is defined as a drug, and at an ethanol content of 57.3% ( m / m), including the water of the plant as part of the solvent mixture.
These macerations are carried out for a period of 5 hours to 25 days, especially for a period of 5 hours to 2 days, with occasional or constant stirring at room temperature.
This preparation is in such a form which is suitable for inhalation and / or for pulmonary and / or nasal and / or buccal and / or ocular and / or parenteral, especially intravenous or subcutaneous, administration.
This preparation may be in the form of a nasal spray, a nasal rinse, a nose ointment, a nasal powder, an eye wash, a bronchial lavage, a pulmonary spray, an inhalant spray, a pump sprayer, an inhaler For example, a powder inhaler, a nebulizer or an aerosol.
Such preparations are suitable for human and animal use, for example, in domestic animals and livestock, especially pigs, cows, horses and poultry, such as chickens, birds, especially waterfowl, such as ducks, geese.
This preparation may also be in such a form which prevents the viruses from entering the human and / or animal body.
With such a preparation surfaces can be treated, on which viruses can settle, for example, palms, nasal tampons, nasal tampons, protective masks, medical masks, door traps, medical devices, air filters, for example in air conditioning.
With such a preparation and stalls of animals, such as poultry farms, prophylactic and suspected infections can be treated, in particular by spraying.
Based on the current state of knowledge, it can be assumed that the combination of a triple active principle, namely an antiviral, anti-inflammatory and antibacterial principle of action, the optimal strategy for the prevention and / or treatment and / or prevention of the spread of respiratory diseases induced by viruses and be accompanied by bacterial infections.
In the absence of one of these three principles of action there is a risk that viruses proliferate / proliferate unchecked and can subsequently destroy the lung tissue and develop life-threatening inflammation in the airways. These inflammations in turn favor a bacterial infestation of the respiratory tract.
With the local administration of a preparation according to the invention, inter alia, the treatment of a virus-induced respiratory disease, which may be accompanied by bacterial infections, allows.
This treatment is based on the three different principles of action described above.
The following embodiment illustrates the present invention.
example
The following embodiment illustrates the present invention.
The above-ground parts of the Echinacea purpurea were harvested during the flowering period on July 31, 2007 near Roggwil in Switzerland by machine, with the least possible mechanical stress. The entire aboveground plant parts were cut about 5-10 cm from the ground. The roots remained in the soil after harvesting the aerial parts. The roots of Echinacea purpurea were machined on 17.-18. Taken from the ground in October 2007.
The plant parts thus harvested were fresh, i. still on the harvesting day and without previous drying, extracted as follows:
2400 kg of the aerial parts of the Echinacea purpurea were shredded by a shredder to a particle size of about 0.5-5 cm and immediately transferred to the extraction container charged with 3950 kg of ethanol 96% (v / v). Based on the water content (79.8%) in the fresh plant, the added 670 kg of purified water (Ph. Eur.) Were calculated. Thus, for 1 part of dry matter of the plant, 12 parts of ethanol / water as the extractant resulted.
The ethanol content during extraction (including plant water) was 57.3% (m / m) or about 65% (v / v).
1080 kg roots of Echinacea purpurea were shredded to a particle size of about 0.5-2.5 cm after washing with water with the aid of a "cutter" and immediately transferred to the extraction container charged with 1783 kg ethanol 96% (v / v) , Based on the water content (75.4%) in the fresh plant, the added 327 kg of purified water (Ph.Eur.) Were calculated. Thus, for 1 part dry matter of the roots, 11 parts resulted in ethanol / water as the extractant. The ethanol content during extraction (including plant water) was 57.3% (m / m) or about 65% (v / v).
After 48 h of extraction with constant stirring, the macerate of the above-ground planting parts was pressed with a screw press. The tincture freed from the coarse, insoluble plant parts was stored for 6 days to clarify the suspended matter. Thereafter, the clear supernatant was transferred by means of a pump in a stainless steel tank and stored.
After 3 days of extraction with a single stirring on the 2nd day, the macerate of the roots was squeezed with a packing press, and the tincture was transferred to a stainless steel tank and stored.
Before the subsequent processing step, several extracts from the above-ground parts of the plant Echinacea purpurea were mixed into so-called annual mixtures.
Likewise, several extracts from the roots of Echinacea purpurea were mixed into annual mixtures.
9975 kg of Herba tincture and 525 kg of Radix tincture were filtered separately through a cellulose filter. The resulting filtrates were melted together and mixed for 90 minutes with stirring at room temperature.
1.) The extract mixture thus obtained can be incorporated into disinfectant tissue as follows:
A commercial paper towel with 2.71 g weight was moistened with 7 g of extract mixture and packaged in an aluminum-coated bag, which was then sealed. If necessary, this moistened handkerchief can be used for direct disinfection of hands, keyboards, telephone handsets, door handles, etc.
2.) The extract mixture thus obtained can be processed as follows to a solution / microemulsion for various applications:
The extract mixture was concentrated by distillation of the ethanol under vacuum (25-75 mbar) and at a temperature of 45 [deg.] C with a rotary evaporator to 10% of the initial amount. The concentrate thus obtained was mixed with 5% Cremophor RH 40 and stirred in a concentration of 0.1% in a physiological sodium chloride solution. The slightly opalescent, brown-yellow liquid was sterile-filtered through a 0.22 μm filter.
The sterile solution thus obtained can be filled for ocular application in a dropper bottle.
This sterile solution can also be processed into a spray for nasal application.
This sterile solution can also be filled in glass bottles for pulmonary administration by means of an ultrasonic nebulizer.
Research on activities
a.) Studies on antiviral activity
This preparation of 95% aboveground and 5% subterranean parts was examined in the in vitro viral infection model on epithelial cells.
At a dilution of 1:52 000 inhibited this preparation human influenza (H3N2) viruses to 100%.
At a dilution of 1:20 000 this preparation inhibited herpes simplex virus (HSV-1) to 100%.
At a dilution of 1: 3200 inhibited this preparation respiratory syncytial virus to 100%.
At a dilution of 1: 820 inhibited this preparation avian influenza (H5N1) viruses to 65%.
At a dilution of 1: 320, this preparation inhibited avian influenza (H5N1) viruses by about 98%. No resistance of these H5N1 viruses to treatment appears to occur.
Even against Oseltamivir (Tamiflu (R)) resistant H5N1 viruses could be inhibited by a 1: 320-fold dilution of the preparation to 99.99%.
In further in vitro experiments, this preparation showed particularly at high dilutions, for example, 1: 1'650 to 1: 165'000, strong inhibitory effects on the influenza viruses H7N7 and H5N1.
b.) Studies on anti-inflammatory activity
This preparation of 95% aboveground and 5% subterranean parts was tested in the in vitro viral infection model for the production of inflammatory cytokines by epithelial cells.
At a dilution of 1: 100, this preparation inhibited the production of inflammatory cytokines, such as interleukin-6, interleukin-8, after previous infection of human epithelial cells with influenza (H3N2) viruses, with respiratory syncytial viruses, with adenoviruses (Adll). or with rhinoviruses.
The anti-inflammatory activity was maintained at dilutions of up to 1: 800.
In peripheral blood monocytes, greater effects on the production of TNF- [alpha] (tumor necrosis factor- [alpha]) or of interleukin-10 were seen with the combination of 95% above-ground and 5% subterranean parts than for preparations consisting of the same quantities of only above-ground or only underground parts passed.
c.) Studies on antibacterial activity
This preparation of 95% above ground and 5% underground parts was tested for activity in the in vitro bacterial inhibition assay.
At a dilution of 1: 100, this preparation inhibited the following bacteria: Streptococcus pyogenes, Hemophilus influenzae, Legionella pneumophila, Propionibacterium acnes, Staphylococcus aureus, Clostridium difficile and Mycobacterium smegmatis.
The antibacterial activity was maintained at dilutions of up to 1: 400.
For the purposes of the present invention, the term "contains" - in English: "contai-ning" or "comprising" - means that additional compounds or components may be present.
In contrast, the term "consists of" - in English: "consists" or "consist of" - that apart from the explicitly mentioned compounds or components no further compounds or components are no longer present.