CH677876A5 - Prepn. of coronary active 1,4-di:hydro-pyridine(s) in sorbed form - by pptn. on and/or in polyacrylate particles to improve bio-availability - Google Patents

Description

  
 



  Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ein coronaraktives 1,4-Dihydropyridin in sorbierter Form enthaltendem Polyacrylatpulver, welches für die Herstellung coronaraktiver Arzneimittel verwendbar ist. Das erfindungsgemässe Verfahren erfolgt in der Weise, dass man Polyacrylat in einer Lösung des 1,4-Dihydropyridins in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel auflöst oder dispergiert und anschliessend so viel Wasser zusetzt, dass das 1,4-Dihydropyridin auf und/oder in den dispergierten bzw. im entstehenden Lösungsmittel-Wassergemisch sich formierenden Poylacrylatpartikeln mindestens teilweise ausgefällt wird, worauf man den so erhaltenen Pseudolatex durch Abtrennen der flüssigen Phase, vorzugsweise durch Sprüh- oder Gefriertrocknung in ein trockenes Pulver überführt. 



  Unter einem Latex versteht man eine wässrige Emulsion oder anderweitige Dispersion polymerer Stoffe, wobei entsprechend der Herkunft des Begriffes aus der Kautschukgewinnung die Vorstellung im Vordergrund stand, es handle sich um eine Dispersion, deren innere, disperse Phase gewissermassen in situ entstanden ist durch Polymerisation von in der wässrigen, kontinuierlichen Phase gelöstem mono- oder oligomerem Material. Nach allmählicher Ausweitung und Unscharfwerden dieses Ausdruckes hat sich dann der Begriff "Pseudolatex" eingebürgert zur eindeutigen Kennzeichnung von Polymerdispersionen, deren disperse Phase aus in das flüssige Medium eingebrachtem polymerem Material besteht. 



  Unter "Polyacrylat" sollen im Sinne der nachfolgenden Definitionen physiologisch verträgliche Polymerisate und Copolymerisate auf der Basis von Monomeren der Formel CH2=C(R<1>)COOR<2> zu verstehen sein, in welcher R<1> Wasserstoff oder ein organischer Rest, vorzugsweise eine Methyl- oder auch eine Cyanogruppe ist, und R<2> Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe mit bis zu etwa 4 C-Atomen bedeutet, die im Falle eines Copolymers auch substituiert sein kann, insbesondere mit einer tert. Amino- oder einer quartären Ammoniumgruppe. Erfindungsgemäss verwendbare Polyacrylate sind somit beispielsweise Polymethacrylsäure-methylester und Polycyanoacrylsäure-butylester oder auch Copolymere, die aus Acryl- oder Methycrylsäure-methyl- oder -ethylester und Acryl- bzw. Methacrylsäure-(2-trimethylammonio-ethyl)-ester-chlorid in molarem Verhältnis von etwa 20:1 bis 40:1 gebildet sind.

  Das mittlere Molekulargewicht kann dabei je nach Polyacrylat-Typ zwischen etwa 5000 und und 400 000 variieren (mit bevorzugtem Bereich etwa von 100 000 bis 150 000) und im Fall etwa von Poylcyanoacrylaten sogar unterhalb von 1000 liegen. 



  Unter "coronaraktiven 1,4-Dihydropyridinen" sollen nachfolgend 1,4-Dihydro-2,6-niederalkyl-4-phenyl-3,5-pyridindicarbonsäure-Derivate verstanden werden, deren Carboxylgruppen mit gegebenenfalls substituierten Niederalkylresten verestert sind, wobei der Phenylrest vorzugsweise eine Nitroguppe trägt und mindestens einer der in 2- und 6-Stellung befindlichen Niederalkylreste einen zusätzlichen Substituenten aufweisen kann. Eine ziemlich umfassende Generalformel für diese Substanzklasse ist in DE-OS 3 419 128 wiedergegeben. Unter den Verbindungen dieses Typs hat der 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2'-nitrophenyl-3,5-pyridindicarbonsäure-dimethylester (international anerkannte Kurzbezeichnung: Nifedipin) bis dahin die grösste therapeutische Bedeutung erlangt. Weitere Arzneistoffe aus dieser Substanzklasse sind beispielsweise Nicardipin, Nimodipin und Nitrendipin. 



  Das seit langem unvermindert anhaltende Interesse an der Verwendung von 1,4-Dihydropyridinen und insbesondere von Nifedipin zur Behandlung von Herz- und Kreislaufstörungen sowie Hypertonie hat zu einer Reihe verschiedener Entwicklungsarbeiten geführt, mit denen eine verbesserte Bioverfügbarkeit dieser in Wasser sehr wenig löslichen und wenig stabilen Wirksubstanz durch spezielle Formulierungen, d.h. Arznei- oder Darreichungsformen angestrebt wurde. In einem frühen Stadium solcher Entwicklungen wurde in DE-OS 2 209 526 eine Darreichungsform beschrieben, welche Nifedipin in gelöster Form als Inhalt einer Weichgelatinekapsel enthielt und so einen besonders raschen Wirkungseintritt gewährleisten sollte.

  Spätere Entwicklungen wie beispielsweise diejenige gemäss DE-OS 2 822 882 richteten sich auf Darreichungsformen geringer äusserer Abmessungen, wobei durch Überführung des Nifedipins in eine amorphe Form eine Bioverfügbarkeit erzielt werden sollte, die derjenigen der mit Nifedipinlösung gefüllten Kapseln ebenbürtig wäre. Schon früh sind für Nifedipin enthaltende Arzneimittel auch spezielle slow release- oder Retardformen beschrieben worden, mit denen also die Wirksubstanz-Freigabe und -Resorption zeitlich ausgedehnt werden sollte; in EP 47 899 wird beispielsweise angegeben, dass sich dieser Effekt durch geeignete Wahl der Partikelgrösse des verwendeten Nifedipins erzielen lasse. 



  In der Galenik sind an sich zahlreiche Techniken bekannt, um ein Arzneimittel entweder für eine möglichst rasch eintretende oder aber für eine möglichst lang anhaltende Wirkstoff-Freigabe zu formulieren. Bei Coronarmitteln ergibt sich jedoch in besonders ausgeprägtem Masse eine Art Zielkonflikt aus dem Umstand, dass etwa für den Fall einer akuten Herzdurchblutungsstörung ein möglichst rascher Anstieg der Wirksubstanz-Konzentration im Blutplasma auf ein hohes Niveau, anderseits aber für eine erfolgreiche Therapie eine möglichst lange Beibehaltung einer ausreichend hohen Konzentration erforderlich iat. Als Mass für die Annäherung an dieses doppelte Ziel wird üblicherweise der sog. AUC-Wert ("area under the curve") benützt, d.h. die integrierte Fläche zwischen der Abszissenachse und der Kurve, die sich aus der als Ordinate aufgezeichneten Plasmakonzentration als Funktion der Zeit ergibt.

  



  Überraschenderweise hat sich nun gezeigt, dass sich mit einem Depotpräparat, bei dessen Herstellung ein 1,4-Dihydropyridin, insbesondere Nifedipin, in ganz bestimmter Weise auf Polyacrylatpartikeln fixiert worden ist, eine unerwartet vorteilhafte Änderung des Verlaufs der vorerwähnten Kurve herbeiführen lässt, indem bei ausgeprägt steilem anfänglichem Anstieg der Plasmakonzentration einerseits der initiale Peak in seiner Höhe reduziert und anderseits das Niveau auch nach 24 Stunden im Vergleich mit herkömmlichen Formulierungen noch markant erhöht bleibt. Im Tierversuch am Hund konnte dabei ein AUC-Wert festgestellt werden, der im Vergleich mit der immer noch als Standard zu betrachtenden Weichgelantinekapsel nach DE-OS 2 209 526 um mindestens 50% erhöht und in gewissen Fällen praktisch verdoppelt war. 



   Beim genannten Depotpräparat werden m.a.W. als Träger der Wirksubstanz Polyacrylatpartikel benützt. Auf diesen wird die Wirksubstanz in der Weise fixiert, dass einer Wirkstofflösung ein Polyacrylat, vorzugsweise als Pulver oder Granulat, zugegeben und dadurch eine Quellung oder Lösung des Polymers erzielt wird, worauf man eine bestimmte Menge Wasser zusetzt. Im so entstehen den Gemisch von Lösungsmittel und Wasser wird dabei die Löslichkeit des 1,4-Dihydropyridins drastisch herabgesetzt, und eine allfällige echte Lösung des Polyacrylats wird gleichzeitig in ein disperses System, also einen Pseudolatex aus wirksubstanzbeladenen Polyacrylatpartikeln umgewandelt, aus dem man durch Entfernen der flüssigen Phase ein für die Formulierung von Arzneimitteln verwendbares trockenes Pulver erhält. 



  Eine für den Erfolg nicht unwesentliche Rolle spielen dabei hinreichend geringe Abmessungen der resultierenden wirkstoffbeladenen Polyacrylatpartikel bzw. eine entsprechend grosse Gesamtoberfläche derselben. Die Partikelgrösse lässt sich im erfindungsgemässen Verfahren in sehr weitgehendem Masse beeinflussen durch geeignete Verfahrensbedingungen. Durch allenfalls in Vorversuchen zu ermittelnde Wahl von optimalen Konzentrationen, Zugabegeschwindigkeiten, Auflösungs- und Ausfällungszeiten sowie Art und Intensität der Rührung lassen sich nach dem Verfahren der Erfindung wirkstoffbeladene Partikel mit Abmessungen bis hinunter in die Grössenordnung von 10<2> nm erzielen. 



  Ein vorteilhafter Weg zur Erreichung dieses Ziels besteht darin, dass man der 1,4-Dihydropyridinlösung das Polyacrylat in Form eines feindispersen Pulvers zufügt, wie es beispielsweise durch auf minimale Teilchengrösse ausgerichtete Polymerisation von in Wasser gelöstem Monomer und Abtrennen und Trocknen des Polymerisates unter schonenden Bedingungen erhältlich ist. Derartige Polymerisationsverfahren gehören zum Stand der Technik und er folgen üblicherweise in Gegenwart eines Katalysators bei erhöhter Temperatur unter intensivem mechanischem Rühren. Eine zweckdienliche Art der Durchführung eines solchen Verfahrens soll nachfolgend anhand eines Beispiels veranschaulicht werden: 


 Beispiel einer Methode zur Herstellung von feindispersem Polymethylmethacrylat-Pulver 
 



  1.2 g Methylmethacrylat, gereinigt von Polymerisationsinhibitoren, werden in 100 ml destilliertem Wasser gelöst, Die Lösung wird mit einer Geschwindigkeit von etwa 2-5 DEG C pro Minute unter Rühren (ca. 100 UpM) aufgeheizt. Bei ca. 50 DEG C werden 27 mg Kaliumperoxodisulfat, gelöst in 1,1 ml aq. dest., zugegeben. Das Gemisch wird unter Rühren weiter aufgeheizt und, bei fortgesetztem Rühren, zunächst 2 Stunden auf 80 DEG C und eine weitere Stunde auf 90 DEG C gehalten. Das entstandene Polymethylmethacrylat wird dann durch Abtrennen der flüssigen Phase mittels bekannter Methoden, vorzugsweise durch Sprüh- oder Gefriertrocknung als Pulver isoliert. 



  Pseudolatices mit wirkstoffbeladenen Polyacrylatpartikeln entsprechend geringer Abmessungen lassen sich nach dem Verfahren der Erfindung jedoch auch unter Verwendung von im Handel erhältlichen Polyacrylatpulvern oder -granulaten erzielen. 



  Als mit Wasser mischbares Lösungsmittel für das 1,4-Dihydropyridin wird vorzugsweise ein niederes Alkanol mit bis etwa 4 C-Atomen verwendet. Als besonders zweckmässig hat sich Ethanol erwiesen, welches nicht völlig wasserfrei zu sein braucht. 



  Um einem unerwünschten Aggregieren der Polyacrylpartikel beim Zusammenbringen mit der 1,4-Dihydropyridinlösung entgegenzuwirken, soll das Polyacrylatpulver langsam in kleinen Portionen unter intensivem Rühren in die Lösung eingetragen werden, wobei die Dispergierung durch Fortsetzung des Rührvorganges nach abgeschlossener Polyacrylatzugabe und nötigenfalls auch durch Einwirkung von Ultraschall unterstützt werden kann. Auch nach der wiederum sehr langsam und unter Rühren erfolgenden Wasserzugabe  soll das Rühren noch so lange fortgesetzt werden, bis mit einer weitestgehenden Ausfällung des 1,4-Dihydropyridins gerechnet werden kann. 



  Angesichts der bekannten Lichtempfindlichkeit von 1,4-Dihydropyridinen und insbesondere von Nifedipin ist es angezeigt, alle beschriebenen Verfahrensschritte, welche in Gegenwart dieser Wirksubstanzen erfolgen, unter möglichstem Lichtausschluss bzw. unter Benützung von Licht mit unschädlichen Wellenlängen durchzuführen. 



  Erfindungsgemässe, bezüglich Resorbierbarkeit noch verbesserte Produkte lassen sich erhalten durch Zugabe eines Lipids. Unter Lipiden sollen dabei insbesondere höhere Fettsäuren und ihre Glyceride und Ester mit andern mehrwertigen Alkoholen, Fett- und Wachsalkohole und dgl. verstanden werden. Als geeignet erwiesen hat sich insbesondere die \lsäure. Solche Lipide werden zweckmässig der 1,4-Dihydropyridinlösung vor dem Eintragen des Polyacrylatpulvers zugesetzt. Sie bewirken eine Lipophilierung der mit dem 1,4-Dihydropyridin beladenen Polyacrylatpartikel und können in diesem Sinne als Resorptionspromotoren dienen. 



  Die Mengenverhältnisse der im Verfahren einzusetzenden Stoffe können innerhalb breiter Bereiche variieren. Ein begrenzender Faktor, der zu beachten ist, besteht natürlich in der Löslichkeit des jeweiligen 1,4-Dihydropyridins. Diese liegt im Falle von Nifedipin und Ethanol bei Raumtemperatur in der Grössenordnung von etwa 2,7%, und das Verhältnis zwischen Nifedipin-Gewicht und Ethanol-Volumen kann demnach variieren in einem Bereich von etwa 1:50 bis 1:1000. Als besonders geeignet erwies sich ein Verhältnis von etwa 1:60 bis 1:250. Das Volumen-Verhältnis zwischen Ethanol und zugegebenem Wasser soll zweckmässig im Bereich von 5:1 bis 1:20 und vorzugsweise von etwa 1:1 bis 1:7 und das Gewichtsverhältnis zwischen 1,4-Dihydropyridin und Polyacrylat zwischen 1:1 und 1:100, vorzugsweise jedoch in der Grössenordnung von 1:10 liegen.

  Ein Lipid soll zweckmässig in einer Menge bis zu etwa 20% des Polyacrylatge wichts zugegeben werden und zweckmässig etwa 40 bis 60% des Gesamtvolumens ausmachen. 



  Die auf vorstehend beschriebene Weise, mit oder ohne Lipidzusatz, erhaltenen Pseudolatices werden zur Entfernung des Dispersionsmittels, d.h. des Lösungsmittelgemisches nach bekannten Methoden unter schonenden Bedingungen, insbesondere unter Sprüh- oder Gefriertrocknung in trockene Pulver übergeführt, welche wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung coronaraktiver Arzneimittel darstellen. 



   So erhaltene Pulver können mit in der Galenik bekannten und üblichen Techniken beispielsweise in Speiseölen, \lsäure oder andern geeigneten lipophilen Flüssigkeiten suspendiert und durch Abfüllen der Suspension in Gelatinekapseln in eine gebrauchsfertige Arznei-Darreichungsform übergeführt oder direkt zur Verabreichung in Tropfenform eingesetzt werden. Die Pulver können jedoch auch unter Verwendung üblicher Hilfsstoffe wie Avicel, Lactose, Sprengmitteln etc. zu festen Darreichungsformen wie Filmtabletten und dgl. verarbeitet werden. 



  Die Erfindung umfasst dementsprechend auch die Verwendung der auf vorstehende Weise erhaltenen Pulver zur Herstellung von Arzneimitteln sowie auch die Arzneimittel, welche ein 1,4-Dihydropyridin in auf Polyacrylatpartikeln adsorbierter und/oder darin sorbierter Form enthalten. 



  Die Herstellung von ein 1,4-Dihydropyridin in auf Polyacrylatpartikeln sorbierter Form enthaltenden und durch konventionelle Lösungsmittel-Abtrennung in Pulver überführbaren Pseudolatices soll im folgenden noch anhand von Beispielen veranschaulicht werden. 


 Beispiel 1 
 



  100 mg Nifedipin werden unter Fernhaltung von Licht des Wellenlängenbereichs von etwa 250 bis 450 nm in 25 ml Ethanol 95% gelöst. Der Lösung wird langsam und unter Rühren (ca. 500 UpM) 1,0 g feindisperses Polymethylmethacrylatpulver, erhalten nach der weiter oben beschriebenen Methode, zugegeben. Die entstehende Suspension wird während 2 Stunden weitergerührt. Dann werden 25 ml aq. dest. langsam zugegeben, und das Rühren wird noch während einer weiteren Stunde fortgesetzt. Der so erhaltene Pseudolatex lässt sich durch Abtrennen der flüssigen Phase etwa mittels Sprüh- oder Gefriertrockung in ein trockenes Pulver überführen. 


 Beispiel 2 
 



  100 mg Nifedipin und anschliessend 75 mg \lsäure werden gemäss in Beispiel 1 beschriebenem Vorgehen in 25 ml Ethanol 95% gelöst, worauf wie dort ausgeführt 1,0 g Polymethylmethacrylatpulver zugesetzt und wie in Beispiel 1 weiterverfahren wird. 


 Beispiel 3 
 



   Das Vorgehen gemäss Beispiel 1 wird wiederholt mit der Abweichung, dass als Polyacrylat 1,0 g des im Handel unter der Bezeichnung EUDRAGIT<(R)> RS PM erhältlichen pulverförmigen Acryl-/Methacrylsäureester-Copolymerisates verwendet wird. 


 Beispiel 4 
 



  Das Vorgehen gemäss Beispiel 3 wird wiederholt mit der Abweichung, dass in Analogie zu Beispiel 2 zusätzlich 75 mg \lsäure eingesetzt werden. 


 Beispiel 5 
 



  Unter grundsätzlich gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1 werden 100 mg Nifedipin in 6,5 ml Ethanol 95% gelöst. In die Lösung  wird 1,0 g feindisperses Polymethylmethacrylatpulver wie in Beispiel 1 langsam eingetragen. Nach zweistündigem Rühren werden 44,5 ml aq. dest. zugesetzt, und es wird wiederum während einer weiteren Stunde gerührt. 

Claims (13)

1. Verfahren zur Herstellung von ein coronaraktives 1,4-Dihydropyridin in sorbierter Form enthaltendem Polyacrylatpulver, dadurch gekennzeichnet, dass man Polyacrylat in einer Lösung des 1,4-Dihydropyridins in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel auflöst oder dispergiert und anschliessend so viel Wasser zusetzt, dass das 1,4-Dihydropyridin auf und/oder in den dispergierten bzw. im entstehenden Lösungsmittel-Wassergemisch sich formierenden Polyacrylatpartikeln mindestens teilweise ausgefällt wird, worauf man den so erhaltenen Pseudolatex durch Abtrennen der flüssigen Phase in ein trockenes Pulver überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als coronaraktives 1,4-Dihydropyridin den 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2 min -nitrophenyl)-3,5-pyridindicarbonsäuredimethylester verwendet.

3.

Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Polyacrylat Polymethacrylsäure-methylester verwendet wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als organisches Lösungsmittel für das 1,4-Dihydropyridin ein niederes Alkanol, vorzugsweise Ethanol, verwendet wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Polyacrylatpulver portionenweise unter intensivem Rühren in die 1,4-Dihydropyridinlösung einträgt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Polyacrylatdispersion in der 1,4-Dihydropyridinlösung zur Erhöhung des Dispersitätsgrades der Einwirkung von Ultraschall ausgesetzt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der 1,4-Dihydropyridinlösung zusätzlich ein Lipid zugesetzt wird.

8.

Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Zugabe des Lipids vor dem Eintragen des Polyacrylatpulvers erfolgt.

9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass als Lipid \lsäure zugegeben wird.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die in Anwesenheit des 1,4-Dihydropyridins erfolgenden Verfahrensschritte unter Lichtausschluss durchgeführt werden.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Abtrennen der flüssigen Phase durch Sprüh- oder Gefriertrocknung erfolgt.

12. Verwendung des nach einem der Ansprüche 1 bis 11 erhaltenen Polyacrylatpulvers zur Herstellung von Arzneimitteln.

13. Coronarwirksames Arzneimittel, erhalten nach Anspruch 12. 1. Verfahren zur Herstellung von ein coronaraktives 1,4-Dihydropyridin in sorbierter Form enthaltendem Polyacrylatpulver, dadurch gekennzeichnet, dass man Polyacrylat in einer Lösung des 1,4-Dihydropyridins in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel auflöst oder dispergiert und anschliessend so viel Wasser zusetzt, dass das 1,4-Dihydropyridin auf und/oder in den dispergierten bzw. im entstehenden Lösungsmittel-Wassergemisch sich formierenden Polyacrylatpartikeln mindestens teilweise ausgefällt wird, worauf man den so erhaltenen Pseudolatex durch Abtrennen der flüssigen Phase in ein trockenes Pulver überführt. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als coronaraktives 1,4-Dihydropyridin den 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2 min -nitrophenyl)-3,5-pyridindicarbonsäuredimethylester verwendet. 3.

Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Polyacrylat Polymethacrylsäure-methylester verwendet wird. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als organisches Lösungsmittel für das 1,4-Dihydropyridin ein niederes Alkanol, vorzugsweise Ethanol, verwendet wird. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Polyacrylatpulver portionenweise unter intensivem Rühren in die 1,4-Dihydropyridinlösung einträgt. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Polyacrylatdispersion in der 1,4-Dihydropyridinlösung zur Erhöhung des Dispersitätsgrades der Einwirkung von Ultraschall ausgesetzt wird. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der 1,4-Dihydropyridinlösung zusätzlich ein Lipid zugesetzt wird. 8.

Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Zugabe des Lipids vor dem Eintragen des Polyacrylatpulvers erfolgt. 9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass als Lipid \lsäure zugegeben wird. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die in Anwesenheit des 1,4-Dihydropyridins erfolgenden Verfahrensschritte unter Lichtausschluss durchgeführt werden. 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Abtrennen der flüssigen Phase durch Sprüh- oder Gefriertrocknung erfolgt. 12. Verwendung des nach einem der Ansprüche 1 bis 11 erhaltenen Polyacrylatpulvers zur Herstellung von Arzneimitteln. 13. Coronarwirksames Arzneimittel, erhalten nach Anspruch 12.