Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ein coronaraktives 1,4-Dihydropyridin in sorbierter Form enthaltendem Polyacrylatpulver, welches für die Herstellung coronaraktiver Arzneimittel verwendbar ist. Das erfindungsgemässe Verfahren erfolgt in der Weise, dass man Polyacrylat in einer Lösung des 1,4-Dihydropyridins in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel auflöst oder dispergiert und anschliessend so viel Wasser zusetzt, dass das 1,4-Dihydropyridin auf und/oder in den dispergierten bzw. im entstehenden Lösungsmittel-Wassergemisch sich formierenden Poylacrylatpartikeln mindestens teilweise ausgefällt wird, worauf man den so erhaltenen Pseudolatex durch Abtrennen der flüssigen Phase, vorzugsweise durch Sprüh- oder Gefriertrocknung in ein trockenes Pulver überführt.
Unter einem Latex versteht man eine wässrige Emulsion oder anderweitige Dispersion polymerer Stoffe, wobei entsprechend der Herkunft des Begriffes aus der Kautschukgewinnung die Vorstellung im Vordergrund stand, es handle sich um eine Dispersion, deren innere, disperse Phase gewissermassen in situ entstanden ist durch Polymerisation von in der wässrigen, kontinuierlichen Phase gelöstem mono- oder oligomerem Material. Nach allmählicher Ausweitung und Unscharfwerden dieses Ausdruckes hat sich dann der Begriff "Pseudolatex" eingebürgert zur eindeutigen Kennzeichnung von Polymerdispersionen, deren disperse Phase aus in das flüssige Medium eingebrachtem polymerem Material besteht.
Unter "Polyacrylat" sollen im Sinne der nachfolgenden Definitionen physiologisch verträgliche Polymerisate und Copolymerisate auf der Basis von Monomeren der Formel CH2=C(R<1>)COOR<2> zu verstehen sein, in welcher R<1> Wasserstoff oder ein organischer Rest, vorzugsweise eine Methyl- oder auch eine Cyanogruppe ist, und R<2> Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe mit bis zu etwa 4 C-Atomen bedeutet, die im Falle eines Copolymers auch substituiert sein kann, insbesondere mit einer tert. Amino- oder einer quartären Ammoniumgruppe. Erfindungsgemäss verwendbare Polyacrylate sind somit beispielsweise Polymethacrylsäure-methylester und Polycyanoacrylsäure-butylester oder auch Copolymere, die aus Acryl- oder Methycrylsäure-methyl- oder -ethylester und Acryl- bzw. Methacrylsäure-(2-trimethylammonio-ethyl)-ester-chlorid in molarem Verhältnis von etwa 20:1 bis 40:1 gebildet sind.
Das mittlere Molekulargewicht kann dabei je nach Polyacrylat-Typ zwischen etwa 5000 und und 400 000 variieren (mit bevorzugtem Bereich etwa von 100 000 bis 150 000) und im Fall etwa von Poylcyanoacrylaten sogar unterhalb von 1000 liegen.
Unter "coronaraktiven 1,4-Dihydropyridinen" sollen nachfolgend 1,4-Dihydro-2,6-niederalkyl-4-phenyl-3,5-pyridindicarbonsäure-Derivate verstanden werden, deren Carboxylgruppen mit gegebenenfalls substituierten Niederalkylresten verestert sind, wobei der Phenylrest vorzugsweise eine Nitroguppe trägt und mindestens einer der in 2- und 6-Stellung befindlichen Niederalkylreste einen zusätzlichen Substituenten aufweisen kann. Eine ziemlich umfassende Generalformel für diese Substanzklasse ist in DE-OS 3 419 128 wiedergegeben. Unter den Verbindungen dieses Typs hat der 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2'-nitrophenyl-3,5-pyridindicarbonsäure-dimethylester (international anerkannte Kurzbezeichnung: Nifedipin) bis dahin die grösste therapeutische Bedeutung erlangt. Weitere Arzneistoffe aus dieser Substanzklasse sind beispielsweise Nicardipin, Nimodipin und Nitrendipin.
Das seit langem unvermindert anhaltende Interesse an der Verwendung von 1,4-Dihydropyridinen und insbesondere von Nifedipin zur Behandlung von Herz- und Kreislaufstörungen sowie Hypertonie hat zu einer Reihe verschiedener Entwicklungsarbeiten geführt, mit denen eine verbesserte Bioverfügbarkeit dieser in Wasser sehr wenig löslichen und wenig stabilen Wirksubstanz durch spezielle Formulierungen, d.h. Arznei- oder Darreichungsformen angestrebt wurde. In einem frühen Stadium solcher Entwicklungen wurde in DE-OS 2 209 526 eine Darreichungsform beschrieben, welche Nifedipin in gelöster Form als Inhalt einer Weichgelatinekapsel enthielt und so einen besonders raschen Wirkungseintritt gewährleisten sollte.
Spätere Entwicklungen wie beispielsweise diejenige gemäss DE-OS 2 822 882 richteten sich auf Darreichungsformen geringer äusserer Abmessungen, wobei durch Überführung des Nifedipins in eine amorphe Form eine Bioverfügbarkeit erzielt werden sollte, die derjenigen der mit Nifedipinlösung gefüllten Kapseln ebenbürtig wäre. Schon früh sind für Nifedipin enthaltende Arzneimittel auch spezielle slow release- oder Retardformen beschrieben worden, mit denen also die Wirksubstanz-Freigabe und -Resorption zeitlich ausgedehnt werden sollte; in EP 47 899 wird beispielsweise angegeben, dass sich dieser Effekt durch geeignete Wahl der Partikelgrösse des verwendeten Nifedipins erzielen lasse.
In der Galenik sind an sich zahlreiche Techniken bekannt, um ein Arzneimittel entweder für eine möglichst rasch eintretende oder aber für eine möglichst lang anhaltende Wirkstoff-Freigabe zu formulieren. Bei Coronarmitteln ergibt sich jedoch in besonders ausgeprägtem Masse eine Art Zielkonflikt aus dem Umstand, dass etwa für den Fall einer akuten Herzdurchblutungsstörung ein möglichst rascher Anstieg der Wirksubstanz-Konzentration im Blutplasma auf ein hohes Niveau, anderseits aber für eine erfolgreiche Therapie eine möglichst lange Beibehaltung einer ausreichend hohen Konzentration erforderlich iat. Als Mass für die Annäherung an dieses doppelte Ziel wird üblicherweise der sog. AUC-Wert ("area under the curve") benützt, d.h. die integrierte Fläche zwischen der Abszissenachse und der Kurve, die sich aus der als Ordinate aufgezeichneten Plasmakonzentration als Funktion der Zeit ergibt.
Überraschenderweise hat sich nun gezeigt, dass sich mit einem Depotpräparat, bei dessen Herstellung ein 1,4-Dihydropyridin, insbesondere Nifedipin, in ganz bestimmter Weise auf Polyacrylatpartikeln fixiert worden ist, eine unerwartet vorteilhafte Änderung des Verlaufs der vorerwähnten Kurve herbeiführen lässt, indem bei ausgeprägt steilem anfänglichem Anstieg der Plasmakonzentration einerseits der initiale Peak in seiner Höhe reduziert und anderseits das Niveau auch nach 24 Stunden im Vergleich mit herkömmlichen Formulierungen noch markant erhöht bleibt. Im Tierversuch am Hund konnte dabei ein AUC-Wert festgestellt werden, der im Vergleich mit der immer noch als Standard zu betrachtenden Weichgelantinekapsel nach DE-OS 2 209 526 um mindestens 50% erhöht und in gewissen Fällen praktisch verdoppelt war.
Beim genannten Depotpräparat werden m.a.W. als Träger der Wirksubstanz Polyacrylatpartikel benützt. Auf diesen wird die Wirksubstanz in der Weise fixiert, dass einer Wirkstofflösung ein Polyacrylat, vorzugsweise als Pulver oder Granulat, zugegeben und dadurch eine Quellung oder Lösung des Polymers erzielt wird, worauf man eine bestimmte Menge Wasser zusetzt. Im so entstehen den Gemisch von Lösungsmittel und Wasser wird dabei die Löslichkeit des 1,4-Dihydropyridins drastisch herabgesetzt, und eine allfällige echte Lösung des Polyacrylats wird gleichzeitig in ein disperses System, also einen Pseudolatex aus wirksubstanzbeladenen Polyacrylatpartikeln umgewandelt, aus dem man durch Entfernen der flüssigen Phase ein für die Formulierung von Arzneimitteln verwendbares trockenes Pulver erhält.
Eine für den Erfolg nicht unwesentliche Rolle spielen dabei hinreichend geringe Abmessungen der resultierenden wirkstoffbeladenen Polyacrylatpartikel bzw. eine entsprechend grosse Gesamtoberfläche derselben. Die Partikelgrösse lässt sich im erfindungsgemässen Verfahren in sehr weitgehendem Masse beeinflussen durch geeignete Verfahrensbedingungen. Durch allenfalls in Vorversuchen zu ermittelnde Wahl von optimalen Konzentrationen, Zugabegeschwindigkeiten, Auflösungs- und Ausfällungszeiten sowie Art und Intensität der Rührung lassen sich nach dem Verfahren der Erfindung wirkstoffbeladene Partikel mit Abmessungen bis hinunter in die Grössenordnung von 10<2> nm erzielen.
Ein vorteilhafter Weg zur Erreichung dieses Ziels besteht darin, dass man der 1,4-Dihydropyridinlösung das Polyacrylat in Form eines feindispersen Pulvers zufügt, wie es beispielsweise durch auf minimale Teilchengrösse ausgerichtete Polymerisation von in Wasser gelöstem Monomer und Abtrennen und Trocknen des Polymerisates unter schonenden Bedingungen erhältlich ist. Derartige Polymerisationsverfahren gehören zum Stand der Technik und er folgen üblicherweise in Gegenwart eines Katalysators bei erhöhter Temperatur unter intensivem mechanischem Rühren. Eine zweckdienliche Art der Durchführung eines solchen Verfahrens soll nachfolgend anhand eines Beispiels veranschaulicht werden:
Beispiel einer Methode zur Herstellung von feindispersem Polymethylmethacrylat-Pulver
1.2 g Methylmethacrylat, gereinigt von Polymerisationsinhibitoren, werden in 100 ml destilliertem Wasser gelöst, Die Lösung wird mit einer Geschwindigkeit von etwa 2-5 DEG C pro Minute unter Rühren (ca. 100 UpM) aufgeheizt. Bei ca. 50 DEG C werden 27 mg Kaliumperoxodisulfat, gelöst in 1,1 ml aq. dest., zugegeben. Das Gemisch wird unter Rühren weiter aufgeheizt und, bei fortgesetztem Rühren, zunächst 2 Stunden auf 80 DEG C und eine weitere Stunde auf 90 DEG C gehalten. Das entstandene Polymethylmethacrylat wird dann durch Abtrennen der flüssigen Phase mittels bekannter Methoden, vorzugsweise durch Sprüh- oder Gefriertrocknung als Pulver isoliert.
Pseudolatices mit wirkstoffbeladenen Polyacrylatpartikeln entsprechend geringer Abmessungen lassen sich nach dem Verfahren der Erfindung jedoch auch unter Verwendung von im Handel erhältlichen Polyacrylatpulvern oder -granulaten erzielen.
Als mit Wasser mischbares Lösungsmittel für das 1,4-Dihydropyridin wird vorzugsweise ein niederes Alkanol mit bis etwa 4 C-Atomen verwendet. Als besonders zweckmässig hat sich Ethanol erwiesen, welches nicht völlig wasserfrei zu sein braucht.
Um einem unerwünschten Aggregieren der Polyacrylpartikel beim Zusammenbringen mit der 1,4-Dihydropyridinlösung entgegenzuwirken, soll das Polyacrylatpulver langsam in kleinen Portionen unter intensivem Rühren in die Lösung eingetragen werden, wobei die Dispergierung durch Fortsetzung des Rührvorganges nach abgeschlossener Polyacrylatzugabe und nötigenfalls auch durch Einwirkung von Ultraschall unterstützt werden kann. Auch nach der wiederum sehr langsam und unter Rühren erfolgenden Wasserzugabe soll das Rühren noch so lange fortgesetzt werden, bis mit einer weitestgehenden Ausfällung des 1,4-Dihydropyridins gerechnet werden kann.
Angesichts der bekannten Lichtempfindlichkeit von 1,4-Dihydropyridinen und insbesondere von Nifedipin ist es angezeigt, alle beschriebenen Verfahrensschritte, welche in Gegenwart dieser Wirksubstanzen erfolgen, unter möglichstem Lichtausschluss bzw. unter Benützung von Licht mit unschädlichen Wellenlängen durchzuführen.
Erfindungsgemässe, bezüglich Resorbierbarkeit noch verbesserte Produkte lassen sich erhalten durch Zugabe eines Lipids. Unter Lipiden sollen dabei insbesondere höhere Fettsäuren und ihre Glyceride und Ester mit andern mehrwertigen Alkoholen, Fett- und Wachsalkohole und dgl. verstanden werden. Als geeignet erwiesen hat sich insbesondere die \lsäure. Solche Lipide werden zweckmässig der 1,4-Dihydropyridinlösung vor dem Eintragen des Polyacrylatpulvers zugesetzt. Sie bewirken eine Lipophilierung der mit dem 1,4-Dihydropyridin beladenen Polyacrylatpartikel und können in diesem Sinne als Resorptionspromotoren dienen.
Die Mengenverhältnisse der im Verfahren einzusetzenden Stoffe können innerhalb breiter Bereiche variieren. Ein begrenzender Faktor, der zu beachten ist, besteht natürlich in der Löslichkeit des jeweiligen 1,4-Dihydropyridins. Diese liegt im Falle von Nifedipin und Ethanol bei Raumtemperatur in der Grössenordnung von etwa 2,7%, und das Verhältnis zwischen Nifedipin-Gewicht und Ethanol-Volumen kann demnach variieren in einem Bereich von etwa 1:50 bis 1:1000. Als besonders geeignet erwies sich ein Verhältnis von etwa 1:60 bis 1:250. Das Volumen-Verhältnis zwischen Ethanol und zugegebenem Wasser soll zweckmässig im Bereich von 5:1 bis 1:20 und vorzugsweise von etwa 1:1 bis 1:7 und das Gewichtsverhältnis zwischen 1,4-Dihydropyridin und Polyacrylat zwischen 1:1 und 1:100, vorzugsweise jedoch in der Grössenordnung von 1:10 liegen.
Ein Lipid soll zweckmässig in einer Menge bis zu etwa 20% des Polyacrylatge wichts zugegeben werden und zweckmässig etwa 40 bis 60% des Gesamtvolumens ausmachen.
Die auf vorstehend beschriebene Weise, mit oder ohne Lipidzusatz, erhaltenen Pseudolatices werden zur Entfernung des Dispersionsmittels, d.h. des Lösungsmittelgemisches nach bekannten Methoden unter schonenden Bedingungen, insbesondere unter Sprüh- oder Gefriertrocknung in trockene Pulver übergeführt, welche wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung coronaraktiver Arzneimittel darstellen.
So erhaltene Pulver können mit in der Galenik bekannten und üblichen Techniken beispielsweise in Speiseölen, \lsäure oder andern geeigneten lipophilen Flüssigkeiten suspendiert und durch Abfüllen der Suspension in Gelatinekapseln in eine gebrauchsfertige Arznei-Darreichungsform übergeführt oder direkt zur Verabreichung in Tropfenform eingesetzt werden. Die Pulver können jedoch auch unter Verwendung üblicher Hilfsstoffe wie Avicel, Lactose, Sprengmitteln etc. zu festen Darreichungsformen wie Filmtabletten und dgl. verarbeitet werden.
Die Erfindung umfasst dementsprechend auch die Verwendung der auf vorstehende Weise erhaltenen Pulver zur Herstellung von Arzneimitteln sowie auch die Arzneimittel, welche ein 1,4-Dihydropyridin in auf Polyacrylatpartikeln adsorbierter und/oder darin sorbierter Form enthalten.
Die Herstellung von ein 1,4-Dihydropyridin in auf Polyacrylatpartikeln sorbierter Form enthaltenden und durch konventionelle Lösungsmittel-Abtrennung in Pulver überführbaren Pseudolatices soll im folgenden noch anhand von Beispielen veranschaulicht werden.
Beispiel 1
100 mg Nifedipin werden unter Fernhaltung von Licht des Wellenlängenbereichs von etwa 250 bis 450 nm in 25 ml Ethanol 95% gelöst. Der Lösung wird langsam und unter Rühren (ca. 500 UpM) 1,0 g feindisperses Polymethylmethacrylatpulver, erhalten nach der weiter oben beschriebenen Methode, zugegeben. Die entstehende Suspension wird während 2 Stunden weitergerührt. Dann werden 25 ml aq. dest. langsam zugegeben, und das Rühren wird noch während einer weiteren Stunde fortgesetzt. Der so erhaltene Pseudolatex lässt sich durch Abtrennen der flüssigen Phase etwa mittels Sprüh- oder Gefriertrockung in ein trockenes Pulver überführen.
Beispiel 2
100 mg Nifedipin und anschliessend 75 mg \lsäure werden gemäss in Beispiel 1 beschriebenem Vorgehen in 25 ml Ethanol 95% gelöst, worauf wie dort ausgeführt 1,0 g Polymethylmethacrylatpulver zugesetzt und wie in Beispiel 1 weiterverfahren wird.
Beispiel 3
Das Vorgehen gemäss Beispiel 1 wird wiederholt mit der Abweichung, dass als Polyacrylat 1,0 g des im Handel unter der Bezeichnung EUDRAGIT<(R)> RS PM erhältlichen pulverförmigen Acryl-/Methacrylsäureester-Copolymerisates verwendet wird.
Beispiel 4
Das Vorgehen gemäss Beispiel 3 wird wiederholt mit der Abweichung, dass in Analogie zu Beispiel 2 zusätzlich 75 mg \lsäure eingesetzt werden.
Beispiel 5
Unter grundsätzlich gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1 werden 100 mg Nifedipin in 6,5 ml Ethanol 95% gelöst. In die Lösung wird 1,0 g feindisperses Polymethylmethacrylatpulver wie in Beispiel 1 langsam eingetragen. Nach zweistündigem Rühren werden 44,5 ml aq. dest. zugesetzt, und es wird wiederum während einer weiteren Stunde gerührt.
The invention relates to a process for the preparation of a corona-active 1,4-dihydropyridine in sorbed form containing polyacrylate powder, which can be used for the production of corona-active medicaments. The process according to the invention is carried out by dissolving or dispersing polyacrylate in a solution of 1,4-dihydropyridine in a water-miscible organic solvent and then adding enough water that the 1,4-dihydropyridine is added to and / or into the Polyacrylate particles dispersed or forming in the solvent-water mixture formed are at least partially precipitated, whereupon the pseudo-latex thus obtained is converted into a dry powder by separating the liquid phase, preferably by spray or freeze drying.
A latex is understood to be an aqueous emulsion or other dispersion of polymeric substances, whereby, depending on the origin of the term from the extraction of rubber, the focus was on the idea that it was a dispersion whose inner, disperse phase was created to a certain extent in situ by the polymerization of in the aqueous, continuous phase of dissolved mono- or oligomeric material. After the gradual expansion and blurring of this expression, the term "pseudolatex" has become common for the unambiguous identification of polymer dispersions, the disperse phase of which consists of polymeric material introduced into the liquid medium.
“Polyacrylate” is to be understood in the sense of the following definitions as meaning physiologically compatible polymers and copolymers based on monomers of the formula CH2 = C (R <1>) COOR <2>, in which R <1> is hydrogen or an organic radical , is preferably a methyl or also a cyano group, and R 2 is hydrogen or a lower alkyl group with up to about 4 carbon atoms, which in the case of a copolymer can also be substituted, in particular with a tert. Amino or a quaternary ammonium group. Polyacrylates which can be used according to the invention are thus, for example, methyl polymethacrylic acid and butyl polycyanoacrylic acid or also copolymers which consist of methyl or ethyl acrylate or methyl methacrylate and (2-trimethylammonioethyl) acrylic or methacrylic acid ester chloride in a molar ratio are formed from about 20: 1 to 40: 1.
Depending on the type of polyacrylate, the average molecular weight can vary between about 5000 and 400,000 (with a preferred range of about 100,000 to 150,000) and, in the case of polycyanoacrylates, can even be less than 1000.
“Corona-active 1,4-dihydropyridines” are to be understood below as meaning 1,4-dihydro-2,6-lower alkyl-4-phenyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid derivatives whose carboxyl groups are esterified with optionally substituted lower alkyl radicals, the phenyl radical preferably carries a nitro group and at least one of the 2- and 6-position lower alkyl radicals can have an additional substituent. A fairly comprehensive general formula for this class of substance is given in DE-OS 3 419 128. Among the compounds of this type, the 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2'-nitrophenyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid dimethyl ester (internationally recognized short name: nifedipine) has attained the greatest therapeutic importance until then Drugs from this class of substances are, for example, nicardipine, nimodipine and nitrendipine.
The long-standing unabated interest in the use of 1,4-dihydropyridines and especially nifedipine for the treatment of cardiac and circulatory disorders and hypertension has led to a number of different development work with which an improved bioavailability of these very little soluble and less stable in water Active substance through special formulations, ie Drug or pharmaceutical forms were sought. In an early stage of such developments, a dosage form was described in DE-OS 2 209 526, which contained nifedipine in dissolved form as the content of a soft gelatin capsule and should thus ensure a particularly rapid onset of action.
Later developments, such as that according to DE-OS 2 822 882, were directed to dosage forms of small external dimensions, whereby by converting the nifedipine into an amorphous form, bioavailability should be achieved that would be equal to that of the capsules filled with nifedipine solution. Special slow-release or slow-release forms were also described early for nifedipine-containing medicinal products, with which the active substance release and absorption should therefore be extended over time; EP 47 899, for example, states that this effect can be achieved by a suitable choice of the particle size of the nifedipine used.
In galenics, numerous techniques are known per se to formulate a drug either for the fastest possible or for the longest possible release of active ingredient. In the case of coronary agents, however, there is a particularly pronounced conflict of objectives from the fact that, for example, in the case of an acute cardiac circulatory disorder, the active substance concentration in the blood plasma rises as quickly as possible to a high level, but on the other hand, as long as possible, for successful therapy sufficient concentration required iat. The so-called AUC value ("area under the curve") is usually used as a measure for the approximation to this double target, i.e. the integrated area between the axis of abscissa and the curve, which results from the plasma concentration recorded as ordinate as a function of time.
Surprisingly, it has now been shown that a depot preparation, in the production of which a 1,4-dihydropyridine, in particular nifedipine, has been fixed in a certain way on polyacrylate particles, can bring about an unexpectedly advantageous change in the course of the curve mentioned above, by pronouncing at steep initial increase in the plasma concentration on the one hand the initial peak is reduced in height and on the other hand the level remains markedly increased even after 24 hours in comparison with conventional formulations. In animal experiments on dogs, an AUC value was found which, compared to the soft gelatin capsule according to DE-OS 2 209 526, which is still to be regarded as the standard, was increased by at least 50% and in certain cases practically doubled.
With the depot preparation mentioned, m.a.W. used as carrier of the active substance polyacrylate particles. The active substance is fixed thereon in such a way that a polyacrylate, preferably in the form of a powder or granulate, is added to an active ingredient solution and swelling or solution of the polymer is achieved, after which a certain amount of water is added. In this way the mixture of solvent and water is formed, the solubility of 1,4-dihydropyridine is drastically reduced, and any real solution of the polyacrylate is simultaneously converted into a disperse system, i.e. a pseudo-latex made of active substance-loaded polyacrylate particles, from which one removes the liquid phase receives a dry powder which can be used for the formulation of medicaments.
Sufficiently small dimensions of the resulting drug-laden polyacrylate particles or a correspondingly large total surface area play a role that is not insignificant for success. The particle size in the process according to the invention can be influenced to a very large extent by suitable process conditions. By selecting the optimum concentrations, addition rates, dissolution and precipitation times, and the type and intensity of stirring, which can be determined in preliminary experiments, particles with dimensions down to the order of magnitude of 10 2 nm can be obtained by the process of the invention.
An advantageous way of achieving this aim is to add the polyacrylate to the 1,4-dihydropyridine solution in the form of a finely dispersed powder, as is the case, for example, by polymerizing monomer dissolved in water and separating and drying the polymer under gentle conditions is available. Such polymerization processes belong to the prior art and they usually follow in the presence of a catalyst at elevated temperature with intensive mechanical stirring. An example of an expedient way of carrying out such a method is illustrated below:
Example of a method for the production of finely dispersed polymethyl methacrylate powder
1.2 g of methyl methacrylate, purified from polymerization inhibitors, are dissolved in 100 ml of distilled water. The solution is heated at a rate of about 2-5 ° C. per minute with stirring (about 100 rpm). At about 50 ° C., 27 mg of potassium peroxodisulfate, dissolved in 1.1 ml of aq. Dest., Are added. The mixture is heated further with stirring and, with continued stirring, is first kept at 80 ° C. for 2 hours and at 90 ° C. for a further hour. The resulting polymethyl methacrylate is then isolated as a powder by separating the liquid phase using known methods, preferably by spray or freeze drying.
However, pseudolatices with active ingredient-loaded polyacrylate particles of correspondingly small dimensions can also be obtained by the process of the invention using commercially available polyacrylate powders or granules.
A lower alkanol having up to about 4 carbon atoms is preferably used as the water-miscible solvent for the 1,4-dihydropyridine. Ethanol, which does not have to be completely anhydrous, has proven to be particularly useful.
In order to counteract an undesired aggregation of the polyacrylic particles when they are brought together with the 1,4-dihydropyridine solution, the polyacrylate powder should be slowly introduced into the solution in small portions with vigorous stirring, the dispersion being continued by continuing the stirring process after the addition of polyacrylate has been completed and, if necessary, by the action of ultrasound can be supported. Even after the addition of water, which is again very slow and with stirring, the stirring should continue until the 1,4-dihydropyridine can be expected to precipitate to the greatest possible extent.
In view of the known photosensitivity of 1,4-dihydropyridines and in particular of nifedipine, it is advisable to carry out all the process steps described, which take place in the presence of these active substances, with the greatest possible exclusion of light or with the use of light with harmless wavelengths.
Products according to the invention which are still more absorbable can be obtained by adding a lipid. Lipids are to be understood in particular to mean higher fatty acids and their glycerides and esters with other polyhydric alcohols, fatty and wax alcohols and the like. In particular, oleic acid has proven to be suitable. Such lipids are expediently added to the 1,4-dihydropyridine solution before the polyacrylate powder is introduced. They effect lipophilization of the polyacrylate particles loaded with the 1,4-dihydropyridine and can serve in this sense as absorption promoters.
The proportions of the substances to be used in the process can vary within wide ranges. A limiting factor that has to be considered is of course the solubility of the respective 1,4-dihydropyridine. In the case of nifedipine and ethanol at room temperature, this is of the order of magnitude of approximately 2.7%, and the ratio between the nifedipine weight and the ethanol volume can therefore vary in a range from approximately 1:50 to 1: 1000. A ratio of about 1:60 to 1: 250 turned out to be particularly suitable. The volume ratio between ethanol and added water should suitably be in the range from 5: 1 to 1:20 and preferably from about 1: 1 to 1: 7 and the weight ratio between 1,4-dihydropyridine and polyacrylate between 1: 1 and 1: 100, but preferably in the order of 1:10.
A lipid should expediently be added in an amount up to about 20% of the polyacrylate weight and expediently make up about 40 to 60% of the total volume.
The pseudolatices obtained in the manner described above, with or without the addition of lipids, are used to remove the dispersing agent, i.e. the solvent mixture is converted into dry powders according to known methods under gentle conditions, in particular under spray or freeze drying, which are valuable intermediates for the production of corona-active medicaments.
Powders thus obtained can be suspended, for example, in edible oils, oleic acid or other suitable lipophilic liquids using techniques which are known and customary in galenics and converted into a ready-to-use pharmaceutical dosage form by filling the suspension in gelatin capsules or used directly for administration in drop form. However, the powders can also be processed into solid dosage forms such as film tablets and the like using customary auxiliaries such as Avicel, lactose, disintegrants, etc.
The invention accordingly also encompasses the use of the powders obtained in the above manner for the production of medicaments, and also the medicaments which contain a 1,4-dihydropyridine in the form adsorbed on and / or sorbed on polyacrylate particles.
The preparation of pseudolatices containing 1,4-dihydropyridine in the form sorbed on polyacrylate particles and convertible into powder by conventional solvent separation is to be illustrated below with the aid of examples.
example 1
100 mg of nifedipine are dissolved in 25 ml of 95% ethanol while keeping out light in the wavelength range from about 250 to 450 nm. 1.0 g of finely dispersed polymethyl methacrylate powder, obtained by the method described above, is added slowly and with stirring (approx. 500 rpm). The resulting suspension is stirred for a further 2 hours. Then 25 ml aq. Dest. slowly added and stirring continued for an additional hour. The pseudolatex obtained in this way can be converted into a dry powder by separating the liquid phase, for example by means of spray or freeze drying.
Example 2
100 mg of nifedipine and then 75 mg of acid are dissolved in 25 ml of 95% ethanol according to the procedure described in Example 1, after which 1.0 g of polymethyl methacrylate powder is added and the procedure is continued as in Example 1.
Example 3
The procedure according to Example 1 is repeated with the difference that 1.0 g of the powdery acrylic / methacrylic acid ester copolymer available commercially under the name EUDRAGIT <(R)> RS PM is used as the polyacrylate.
Example 4
The procedure according to Example 3 is repeated with the difference that, in analogy to Example 2, 75 mg / l acid are additionally used.
Example 5
Using the same procedure as in Example 1, 100 mg of nifedipine are dissolved in 6.5 ml of 95% ethanol. 1.0 g of finely dispersed polymethyl methacrylate powder as in Example 1 is slowly introduced into the solution. After stirring for two hours, 44.5 ml of aq. added and stirring is continued for another hour.