BESCHREIBUNG
Diese Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-(6-Methoxy-2 -naphthyl)-butan-2-on und auf bei dieser Synthese brauchbare Ausgangsprodukte als Mittel zur Ausführung des Verfahrens.
Die US-Patentschrift 4 061 779 beschreibt 4-(6-Methoxy-2 -naphthyl)-butan-2-on (Nabumetone) und dessen Verwendung bei der Behandlung von rheumatischen und arthritischen Affektionen. Eine Anzahl von Verfahren zur Herstellung der Verbindung werden ebenfalls beschrieben. Die US Patentschriften 4 221 741 und 4 247 709 beschreiben weitere Verfahren zur Herstellung von Nabumetone.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Nabumetone wurde nun erfunden, welches Verfahren durch eine endständige Decarboxylierung gekennzeichnet ist.
Demzufolge bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von 4-(6-Methoxy-2 -naphthyl)-butan-2-on, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel (I):
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worin eines der Symbole R1 und R2 Hydroxycarbonyl oder ein Metallsalz davon ist und das andere Wasserstoff oder ebenfalls Hydroxycarbonyl oder ein Metallsalz davon ist, decarboxyliert.
Diese Decarboxylierung verläuft bei einer erhöhten Tem peratur, z.B. höher als 100 C, in einem Lösungsmittel, wie wässriges Dimethylsulfoxid, in befriedigender Weise. Höhere
Temperaturen sind erforderlich, wenn nur eines der Symbole
R1 und R2 Hydroxycarbonyl ist.
Verbindungen der Formel (I) können durch Hydrolyse des entsprechenden Säurederivates, wie des Halogenides,
Nitrils oder Esters, hergestellt werden. In der Tat wird es be vorzugt, die Verbindung der Formel (I) in situ aus dem Säu rederivat herzustellen. Am bevorzugtesten ist der Dialkylma lonsäureester mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkyl resten, der bei der Hydrolyse die Verbindung der Formel (I) ergibt, worin R1 und R2 beide Hydroxycarbonyl sind.
Ein Disäurederivat kann hergestellt werden, indem man
3-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionylchlorid mit einem Ma lonsäurederivat, wie Diethylmalonat, umsetzt.
Die folgenden Beschreibungen beziehen sich auf die Her stellung eines Disäurederivates, und das folgende Beispiel be zieht sich auf die Herstellung von Nabumetone.
Beschreibung I
Herstellung von Elliyl-2-carbeiloxy-5- (6'-methoxy-2'-naphtllyl) 3-oxo- pentrnzoat
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Ethanol (5 ml) und Tetrachlorkohlenstoff (1 ml) wurden zu trockenem Magnesium (16 g, 0,67 Grammatom) zugesetzt. Nachdem die exotherme Reaktion nachgelassen hatte, wurde vorsichtig Ether (100 ml) zugegeben. Diethylmalonat (105 g, 0,66 Mol), Ether (100 ml) und Ethanol (50 ml) wurden mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, dass der Rückfluss aufrechterhalten wurde. Nach der Zugabe wurde das Gemisch über Nacht zum Rückfluss erhitzt. 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionylchlorid (124 g, 0,5 Mol) in Ether (400 ml) wurde unter kräftigem Rühren mit einer solchen Geschwindigkeit tropfenweise zu der Lösung zugesetzt, dass der Rückfluss aufrechterhalten wurde.
Das Gemisch wurde eine Stunde lang zum Rückfluss erhitzt und dann mit 5-normaler HCl (170 ml) zersetzt. Die Etherphase wurde abgetrennt und mit 5-normaler HCI (200 ml) gewaschen, und die vereinigten Säureschichten wurden mit Ether (2 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (100 ml), 10%über Natriumcarbonatlösung (2 x 100 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen und getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab ein gelbes Öl, das nicht gereinigt wurde, sondern direkt weiter verwendet wurde.
Beispiell Herstellung von 4- (6'-Methoxy-2' -naphthyl)-butan-2-on
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Ethyl-2-carbethoxy-5 -(6'-methoxy-2'-naphthyl) -3-oxopentanoat (24 g) wurde mit DMSO (20 ml) und Wasser (3 ml) auf 130 "C erhitzt. Als die Entwicklung von C02 aufge hört hatte (3 Stunden), wurde das Gemisch in Kochsalzlösung (800 ml) gegossen und mit Ethylacetat (400 ml, 200 ml, 2 x 100 ml) extrahiert, und die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (2 x 100 ml) gewaschen getrocknet und eingedampft und ergaben ein gelbes Öl (14,4 g, 98%) das erstarrte. Die Kristallisation aus Ethanol-Wasser (100 ml-50 ml) ergab 4-(6'-Methoxy-2'- naphthyl)-butan-2-on vom Schmelzpunkt 81 C.
DESCRIPTION
This invention relates to a novel process for the preparation of 4- (6-methoxy-2-naphthyl) butan-2-one and to starting materials useful in this synthesis as a means of carrying out the process.
U.S. Patent 4,061,779 describes 4- (6-methoxy-2-naphthyl) butan-2-one (nabumetone) and its use in the treatment of rheumatic and arthritic disorders. A number of methods of making the compound are also described. U.S. Patents 4,221,741 and 4,247,709 describe other processes for making nabumetones.
Another process for the preparation of nabumetones has now been invented, which process is characterized by a terminal decarboxylation.
Accordingly, the present invention relates to a process for the preparation of 4- (6-methoxy-2-naphthyl) butan-2-one, which is characterized in that a compound of the formula (I):
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wherein one of the symbols R1 and R2 is hydroxycarbonyl or a metal salt thereof and the other is hydrogen or also hydroxycarbonyl or a metal salt thereof, decarboxylated.
This decarboxylation takes place at an elevated temperature, e.g. higher than 100 C, in a solvent such as aqueous dimethyl sulfoxide, satisfactorily. Higher
Temperatures are required if only one of the symbols
R1 and R2 is hydroxycarbonyl.
Compounds of the formula (I) can be obtained by hydrolysis of the corresponding acid derivative, such as the halide,
Nitrile or ester. In fact, it is preferred to prepare the compound of formula (I) in situ from the acid red derivative. The most preferred is the dialkylma lonic ester each having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl radicals, which gives the compound of formula (I) in the hydrolysis, wherein R1 and R2 are both hydroxycarbonyl.
A diacid derivative can be prepared by
3- (6-methoxy-2-naphthyl) propionyl chloride with a Ma lonic acid derivative such as diethyl malonate.
The following descriptions relate to the manufacture of a diacid derivative, and the following example relates to the manufacture of nabumetones.
Description I
Preparation of Elliyl-2-carbeiloxy-5- (6'-methoxy-2'-naphthlyl) 3-oxopentrnzoate
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Ethanol (5 ml) and carbon tetrachloride (1 ml) were added to dry magnesium (16 g, 0.67 gram atom). After the exothermic reaction subsided, ether (100 ml) was carefully added. Diethyl malonate (105 g, 0.66 mol), ether (100 ml) and ethanol (50 ml) were added at such a rate that reflux was maintained. After the addition, the mixture was heated to reflux overnight. 2- (6'-Methoxy-2'-naphthyl) propionyl chloride (124 g, 0.5 mol) in ether (400 ml) was added dropwise to the solution with vigorous stirring at such a rate that reflux was maintained.
The mixture was heated to reflux for one hour and then decomposed with 5N HCl (170 ml). The ether phase was separated and washed with 5 normal HCl (200 ml) and the combined acid layers were extracted with ether (2 x 200 ml). The combined organic layers were washed with water (100 ml), 10% over sodium carbonate solution (2 x 100 ml) and water (100 ml) and dried. Evaporation of the solvent gave a yellow oil which was not purified but was used directly.
Example preparation of 4- (6'-methoxy-2'-naphthyl) butan-2-one
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Ethyl 2-carbethoxy-5 - (6'-methoxy-2'-naphthyl) -3-oxopentanoate (24 g) was heated to 130 "C with DMSO (20 ml) and water (3 ml). As the development of C02 had ceased (3 hours), the mixture was poured into brine (800 ml) and extracted with ethyl acetate (400 ml, 200 ml, 2 x 100 ml) and the organic extracts were washed with brine (2 x 100 ml) dried and evaporated to give a yellow oil (14.4 g, 98%) which solidified, crystallization from ethanol-water (100 ml-50 ml) gave 4- (6'-methoxy-2'-naphthyl) butane 2-one from melting point 81 C.