Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Ver- fahren zur Herstellung von l-trans-Cinnamyl-4-diphenyl- methylpiperazin der Formel (8)
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Diese Verbindung besitzt die Eigentümlichkeit ihrer antihistaminischen Wirkung, einer Eigenschaft, deretwegen sie ein Produkt grosser fundamentaler Nützlichkeit bei allergischen Zuständen darstellt.
In dieser Erfindung wird als ursprünglicher Faktor die geometrische Isomerie in Betracht gezogen, die die zuvor genannte Verbindung besitzt, sowie die Tatsache, dass nur eine ihrer Formen pharmakologisch wirksam ist, nämlich die trans-Form. Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung der gewünschten Verbindung, im Gegensatz zu dem im argentinischen Patent 111 287 vom 24.1.1958 beschriebenen Verfahren, bei dem diese Art von Problemen nicht erwähnt wird.
Das erfindungsgemässe Verfahren bringt ausserdem eine bessere Ausbeute als das Verfahren des genannten Patents, das leicht zahlreiche Nebenprodukte ergibt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Gemisch aus Piperazinhexahydrat, Piperazindichlorhydrat und Diphenylchlormethan in einem polaren Medium in der Wärme zu Diphenylmethylpiperazin umsetzt, die freie zyklische Aminofunktion der Piperazingruppe mit trans-Zimtsäurechlorid in der Wärme in alkalischem Medium und in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels acyliert, worauf man das gebildete 1 -trans-Cinnamoyl4-diphenylmethylpiperazin in der Wärme in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels mit einem Reduktionsmittel reduziert, um die Carbonylgruppe des Zimtsäurerestes in die Methylengruppe zu überführen.
Die Umsetzung kann durch das folgende Reaktionsschema in beispielhafter Weise erläutert werden:
Ein Gemisch aus Piperazin-hexahydrat (1), Piperazindichlorhydrat (2) und Diphenylchlormethan (3) wird in einem polaren Medium erhitzt und so das Produkt (4) erhalten:
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Darauf kann das erhaltene Produkt (4) mit äthanolischer Salzsäure behandelt werden, wobei das Produkt (5) erhalten wird; dieses Chlorhydrat (5) kann dann alkalisch gemacht und so das Diphenylmethylpiperazin (6) in guten Ausbeuten erhalten werden.
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Die Verbindung (6) wird dann mit trans-Zimtsäurechlorid in der Wärme in alkalischem Medium acyliert und das Amid (7) erhalten,
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Diese Verbindung kann dann mit Lithiumaluminiumhydrid zu 1 -trans-Cinnamfl-4diphenylmethylpiperazin reduziert werden.
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Das folgende Beispiel dient zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel
Eine Lösung aus 0,5 Mol Piperazinhexahydrat in 200 cms Äthanol wurde unter Rühren auf 65"C erwärmt; dann wurden 0,5 Mol Piperazindichlorhydrat zugegeben und das Gemisch 10 Minuten bei dieser Temperatur gehalten; dann wurden 0,5 Mol Diphenylchlormethan zugegeben und darauf eine Stunde gerührt. Ein Produkt begann auszufallen, das abfiltriert wurde und sich als Piperazindichlorhydrat erwies. Die Mutterlaugen wurden mit äthanolischer Salzsäure behandelt und ergaben ein kristallines Produkt, das filtriert und mit Äther gewaschen wurde.
Der vorherige Niederschlag wurde in Wasser suspendiert und mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht; diese Lösung wurde mit Äther extrahiert, der Auszug getrocknet und eingedampft. Es wurde so das Diphenylmethylpiperazin erhalten.
Zu 1 Mol Diphenylmethylpiperazin gelöst in wasserfreiem Benzol und 1 Mol wasserfreiem Kaliumcarbonat wurde tropfenweise 1 Mol trans-Zimtsäurechlorid gegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluss 1 Stunde erwärmt und darauf das Benzol im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan aufgenommen, die Lösung mit angesäuertem Wasser, darauf mit Bicarbonatlösung und schliesslich mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wurde aus n-Hexan umkristallisiert; man erhielt 1 4rans-Cinnamoyl-4-diphenylmethylpiperazin mit Schmelzpunkt 165 bis 167"C.
0,1 Mol 1 -trans-Cinnamoyl-4-diphenylmethylpiperazin wurden in 30 cm3 Tetrahydrofuran gelöst, mit 0,08 g Lithium alusniniumhydrid versetzt und 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt. Das Hydrid wurde abfiltriert und die Lösung eingeengt.
Erhalten wurde das rohe 1-trans-Cinnamyl-4-diphenylmethylpiperazin, das aus Äthanol umkristallisiert wurde; Schmelzpunkt 119 bis 121"C.
The present invention relates to a new process for the preparation of l-trans-cinnamyl-4-diphenylmethylpiperazine of the formula (8)
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This compound has the peculiarity of its antihistamine activity, a property because of which it is a product of great fundamental utility in allergic conditions.
In this invention, the geometrical isomerism possessed by the aforesaid compound and the fact that only one of its forms is pharmacologically active, namely the trans form, is considered as the original factor. The invention therefore relates to a process for producing the desired compound, in contrast to the process described in the Argentine patent 111 287 of January 24, 1958, in which this type of problem is not mentioned.
The process of the present invention also has a better yield than the process of the cited patent, which easily gives numerous by-products.
The process according to the invention is characterized in that a mixture of piperazine hexahydrate, piperazine dichlorohydrate and diphenylchloromethane is converted to diphenylmethylpiperazine in a polar medium under heat, and the free cyclic amino function of the piperazine group with trans-cinnamic acid chloride under heat in an alkaline medium and in the presence of an organic solvent acylated, whereupon the 1-trans-cinnamoyl4-diphenylmethylpiperazine formed is reduced with a reducing agent in the presence of an organic solvent in order to convert the carbonyl group of the cinnamic acid residue into the methylene group.
The reaction can be illustrated by way of example using the following reaction scheme:
A mixture of piperazine hexahydrate (1), piperazine dichlorohydrate (2) and diphenylchloromethane (3) is heated in a polar medium to obtain the product (4):
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The product (4) obtained can then be treated with ethanolic hydrochloric acid, the product (5) being obtained; this chlorohydrate (5) can then be made alkaline and so diphenylmethylpiperazine (6) can be obtained in good yields.
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The compound (6) is then acylated with trans-cinnamic acid chloride in the heat in an alkaline medium and the amide (7) is obtained,
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This compound can then be reduced to 1-trans-cinnamfl-4diphenylmethylpiperazine with lithium aluminum hydride.
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The following example serves to explain the invention in more detail.
example
A solution of 0.5 mol of piperazine hexahydrate in 200 cms of ethanol was heated to 65 ° C. with stirring; then 0.5 mol of piperazine dichlorohydrate was added and the mixture was kept at this temperature for 10 minutes; then 0.5 mol of diphenylchloromethane was added and then a A product began to precipitate, which was filtered off and found to be piperazine dichlorohydrate The mother liquors were treated with ethanolic hydrochloric acid to give a crystalline product which was filtered and washed with ether.
The previous precipitate was suspended in water and made alkaline with concentrated ammonia; this solution was extracted with ether, the extract dried and evaporated. Diphenylmethylpiperazine was obtained in this way.
To 1 mol of diphenylmethylpiperazine dissolved in anhydrous benzene and 1 mol of anhydrous potassium carbonate, 1 mol of trans-cinnamic acid chloride was added dropwise. The mixture was heated to reflux for 1 hour and then the benzene was removed in vacuo. The residue was taken up with dichloromethane, the solution was washed with acidified water, then with bicarbonate solution and finally with water, dried over sodium sulfate and evaporated.
The residue was recrystallized from n-hexane; 14 trans-cinnamoyl-4-diphenylmethylpiperazine with a melting point of 165 to 167 ° C. was obtained.
0.1 mol of 1-trans-cinnamoyl-4-diphenylmethylpiperazine were dissolved in 30 cm3 of tetrahydrofuran, 0.08 g of lithium aluminum hydride was added and the mixture was heated under reflux for 1 hour. The hydride was filtered off and the solution was concentrated.
The crude 1-trans-cinnamyl-4-diphenylmethylpiperazine was obtained, which was recrystallized from ethanol; Melting point 119 to 121 "C.