CH668361A5

CH668361A5 - PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF OF SALTS AND ESTERS OF PEROXYDIPHOSPHORIC ACID.

Info

Publication number: CH668361A5
Application number: CH2758/85A
Authority: CH
Inventors: Abdul Gaffar
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1984-06-27
Filing date: 1985-06-27
Publication date: 1988-12-30
Also published as: PT80707B; FI852504L; NZ212301A; DK168191B1; WO1986000225A1; FR2566665A1; SE468501B; ES544565A0; ES8801122A1; JPS6140217A; FR2566665B1; MA20467A1; SE8502876D0; FI84697C; IE58434B1; KR860000070A; IT8548226A0; DK248085A; FI852504A0; DE3523263A1

Description

BESCHREIBUNG DESCRIPTION

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung als Mittel zur Hemmung der Bildung von 35 malignen Tumorzellen. Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer derartigen pharmazeutischen Zusammensetzung. Mit Hilfe der erfin-dungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzung kann die Entwicklung von Tumorzellen in vitro verhindert werden 40 und es kann auch die Tumorentwicklung bei Warmblütern in vivo verhindert werden. The present invention relates to a pharmaceutical composition as an agent for inhibiting the formation of 35 malignant tumor cells. The present invention further relates to a method for producing such a pharmaceutical composition. With the aid of the pharmaceutical composition according to the invention, the development of tumor cells can be prevented in vitro 40 and the tumor development in warm-blooded animals can also be prevented in vivo.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von nicht-toxischen wasserlöslichen, pharmazeutisch annehmbaren Salzen und Estern der Peroxydi-45 phosphorsäure zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen als Mittel zur Krebsbekämpfung. Another object of the present invention is the use of non-toxic water-soluble, pharmaceutically acceptable salts and esters of peroxydi-45 phosphoric acid for the production of pharmaceutical compositions as anti-cancer agents.

Die Krebskrankheit erfolgt durch die Entwicklung bösartiger Tumore. Die medizinische Forschung hat sich in gewaltigem Ausmass der Minderung und Überwindung der so Geissei Krebs gewidmet. Bis heute ist kein Heilverfahren für Krebs gefunden worden. Es wurde jedoch viel über die Mechanismen in Erfahrung gebracht, die bei Warmblütern die Erkrankung an Krebs verhindern. The cancer occurs through the development of malignant tumors. Medical research has devoted tremendous attention to reducing and overcoming the so-called goat cancer. To date, no cure for cancer has been found. However, much has been learned about the mechanisms that prevent cancer in warm-blooded animals.

Ziel der vorliegenden Erfindung war es, pharmazeutische 55 Zusammensetzungen zur Verfügung zu stellen, mit deren Hilfe die Tumorentwicklung gehemmt werden kann. The aim of the present invention was to provide pharmaceutical compositions which can be used to inhibit tumor development.

Unter den Zellen, die in Säugetier-Körperflüssigkeiten enthalten sind, befinden sich Lymphocyten, Monocyten, Macrophagen und polymorphonukleare Zellen. Diese Zellen 60 wirken als ein natürliches Überwachungssystem gegen Tumorentwicklung bei den niederen Säugetieren, wie den Nagetieren, bis hin zu den Menschen. In den vergangenen Jahren ist beobachtet worden, dass eine bestimmte Unterpopulation der Lymphocyten oder lymphoiden Zellen, die «natür-65 liehe Killer» oder «NK-»Zellen genannt wurde, Tumorzellen zerstört und so die Entwicklung von Krebs verhindert. Es liegen Hinweise dafür vor, dass die NK-Zellen cytolytische Aktivität besitzen, die mit der Erzeugung einer Aktivsauer Among the cells contained in mammalian body fluids are lymphocytes, monocytes, macrophages, and polymorphonuclear cells. These cells 60 act as a natural monitoring system against tumor development in the lower mammals, such as rodents, right up to humans. In recent years, it has been observed that a certain subpopulation of lymphocytes or lymphoid cells, called "natural killer" or "NK" cells, destroys tumor cells and thus prevents the development of cancer. There are indications that the NK cells have cytolytic activity with the generation of an active acid

stoffspezies wie Wasserstoffperoxid (H2O2) oder sauerstoffhaltiger Radikale, z.B. Hydroxylradikalen (.OH) und Superoxidradikalen (O2.) verbunden ist. Die NK-Zellen und die Aktivsauerstoffphänomene sind beschrieben bei Herberman et al, Science, Band 214,2. Oktober 1981, Seiten 24 bis 30; Roder et al, Nature, Band 298, 5. August 1982, Seiten 569 bis 572; Nathan et al, Journal of Immunology, Band 129, Nr. 5, November 1982, Seiten 2164 bis 2171; und Mavier et al, Journal of Immunology, Band 132, Nr. 4, April 1984, Seiten 1980 bis 1986. species such as hydrogen peroxide (H2O2) or oxygen-containing radicals, e.g. Hydroxyl radicals (.OH) and superoxide radicals (O2.) Is connected. The NK cells and the active oxygen phenomena are described in Herberman et al, Science, volume 214.2. October 1981, pages 24 to 30; Roder et al, Nature, vol. 298, August 5, 1982, pages 569 to 572; Nathan et al, Journal of Immunology, Vol. 129, No. 5, November 1982, pages 2164 to 2171; and Mavier et al, Journal of Immunology, Volume 132, No. 4, April 1984, pages 1980 to 1986.

Natürlich gibt es viele Verbindungen, die Aktivsauerstoffspezies freisetzen. Diese Tatsache allein hat jedoch nicht bedeutet, dass diese Verbindungen in einen Körper eingeführt werden könnten, um die Funktion der NK-Zellen zu unterstützen oder falls die Tumorbildung nicht in ausreichendem Mass stattfindet, um die Funktion der NK-Zellen hervorzurufen und die Tumorentwicklung zu hemmen. Verbindungen, die Aktivsauerstoffspezies freisetzen, tun das im allgemeinen rasch, während die Wirksamkeit gegen Tumorentwicklung in Warmblütern wie Menschen anscheinend eine zumindest langsamere und beständigere Freisetzungsgeschwindigkeit erfordert. Bis zur voliegenden Erfindung ist dies nicht in wirksamer Weise erreicht worden. Falls die Sauerstofffreisetzung zu rasch ist, werden sowohl Tumor- als auch normale Zellen angegriffen. Of course, there are many compounds that release active oxygen species. However, this fact alone did not mean that these compounds could be introduced into a body to support the function of the NK cells or if the tumor formation does not take place to a sufficient extent to cause the function of the NK cells and to inhibit tumor development . Compounds that release active oxygen species generally do so rapidly, whereas the effectiveness against tumor development in warm-blooded animals, like humans, apparently requires an at least slower and more constant rate of release. Until the full invention, this has not been effectively accomplished. If the oxygen release is too rapid, both tumor and normal cells are attacked.

In der US-PS 4 041 149 ist eine Zusammensetzung in verschiedenen Formen, einschliesslich einer Zahntablette, beschrieben, die die Bildung von Mundgeruch verhindert, bei der der aktive Bestandteil ein Peroxydiphosphat ist. Die Per-oxydiphosphatverbindung unterscheidet sich von den meisten sauerstoffliefernden Verbindungen dadurch, dass sie nicht einen anfänglichen Überschuss an Sauerstoffperoxid liefert. Statt dessen setzt sie Wasserstoffperoxid langsam frei, so dass, wenn äquivalente Konzentrationen mit Wasserstoffperoxid verglichen werden, die von dem Peroxydiphosphat freigesetzte Menge Sauerstoff '/io der Menge des verfügbaren Sauerstoffs ist, die durch Wasserstoffperoxid freigesetzt wird. Darüber hinaus werden nur etwa 50% des aktiven Sauerstoffs während 20 Stunden bei 25 °C in Gegenwart von alkalischer Phosphatase oder saurer Phosphatase freigesetzt, die beide in den Körpern von Warmblütern wie Mäusen, Ratten, Menschen usw., vorhanden sind. US Pat. No. 4,041,149 describes a composition in various forms, including a dental tablet, which prevents the formation of bad breath, in which the active ingredient is a peroxydiphosphate. The per-oxydiphosphate compound differs from most oxygen-providing compounds in that it does not provide an initial excess of oxygen peroxide. Instead, it releases hydrogen peroxide slowly, so that when comparing equivalent concentrations with hydrogen peroxide, the amount of oxygen released from the peroxydiphosphate is equal to the amount of available oxygen released by hydrogen peroxide. In addition, only about 50% of the active oxygen is released for 20 hours at 25 ° C in the presence of alkaline phosphatase or acid phosphatase, both of which are present in the bodies of warm-blooded animals such as mice, rats, humans, etc.

Ziel der vorliegenden Erfindung war es, pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung zu stellen, die zur Hemmung der Bildung von malignen Tumorzellen bei warmblütigen Tieren geeignet sind. Überraschenderweise zeigte es sich, dass das angestrebte Ziel durch pharmazeutische Zusammensetzungen erreicht werden kann, die als pharmazeutisch wirksamen Bestandteil mindestens ein nicht-toxisches wasserlösliches pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen entsprechenden Ester der Peroxydiphosphorsäure enthalten. The aim of the present invention was to provide pharmaceutical compositions which are suitable for inhibiting the formation of malignant tumor cells in warm-blooded animals. Surprisingly, it was found that the desired goal can be achieved by pharmaceutical compositions which contain at least one non-toxic water-soluble pharmaceutically acceptable salt or a corresponding ester of peroxydiphosphoric acid as the pharmaceutically active ingredient.

Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine pharmazeutische Zusammensetzung als Mittel zur Hemmung der Bildung von malignen Tumorzellen bei warmblütigen Tieren, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie als pharmazeutisch wirksamen Bestandteil mindestens ein nicht-toxisches wasserlösliches pharmazeutisch annehmbares Derivat der Peroxydiphosphorsäure enthält, wobei das Derivat der Peroxydiphosphorsäure ein entsprechendes Salz oder ein Ester dieser Säure ist. An object of the present invention is therefore a pharmaceutical composition as an agent for inhibiting the formation of malignant tumor cells in warm-blooded animals, which is characterized in that it contains as a pharmaceutically active ingredient at least one non-toxic water-soluble pharmaceutically acceptable derivative of peroxydiphosphoric acid, the derivative the peroxydiphosphoric acid is a corresponding salt or an ester of this acid.

Bevorzugte erfindungsgemässe pharmazeutische Zusammensetzungen enthalten 0,1 — 10 Gew.-% des Salzes oder Esters der Peroxydiphosphorsäure und ausserdem ein pharmazeutisch annehmbares Trägermaterial. Preferred pharmaceutical compositions according to the invention contain 0.1-10% by weight of the salt or ester of peroxydiphosphoric acid and also a pharmaceutically acceptable carrier material.

Vorzugsweise werden die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen bei der Hemmung der Tumorbildung aus bösartigen Tumorzellen in einer solchen Menge verabreicht, dass der Warmblüter etwa 0,1—6 When inhibiting tumor formation from malignant tumor cells, the pharmaceutical compositions according to the invention are preferably administered in such an amount that the warm-blooded animal about 0.1-6

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Gramm des Salzes und/oder Esters der Peroxydiphosphorsäure pro kg. Körpergewicht erhält. Beispielsweise kann eine entsprechende pharmazeutische Zusammensetzung, die als weitere Komponente ein pharmazeutisch annehmbares Trägermaterial enthält, dann dem Warmblüter oral in der entsprechenden Menge verabreicht werden. Vorzugsweise wird die pharmazeutische Zusammensetzung in einer solchen Dosierung verabreicht, dass der Warmblüter 0,1—6 Gramm des Salzes, bzw. Esters der Peroxydiphosphorsäure pro kg. Körpergewicht pro Tag enthält. Grams of the salt and / or ester of peroxydiphosphoric acid per kg. Maintains body weight. For example, a corresponding pharmaceutical composition which contains a pharmaceutically acceptable carrier material as a further component can then be administered orally to the warm-blooded animal in the appropriate amount. The pharmaceutical composition is preferably administered in a dosage such that the warm-blooded animal 0.1-6 grams of the salt or ester of peroxydiphosphoric acid per kg. Contains body weight per day.

Speziell bevorzugt werden die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen in solchen Mengen verabreicht, dass der Warmblüter 0,1—2 Gramm des Salzes, bzw. Esters der Peroxydiphosphorsäure pro kg. Körpergewicht erhält, beispielsweise 0,1—2 Gramm des Salzes oder Esters der Peroxydiphosphorsäure pro kg. Körpergewicht pro Tag. The pharmaceutical compositions according to the invention are particularly preferably administered in amounts such that the warm-blooded animal 0.1-2 grams of the salt or ester of peroxydiphosphoric acid per kg. Body weight, for example 0.1-2 grams of the salt or ester of peroxydiphosphoric acid per kg. Body weight per day.

Wenn die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen als Wirkstoff ein wasserlösliches pharmazeutisch annehmbares Salz der Peroxydiphosphorsäure enthalten, dann sind bevorzugte Salze die entsprechenden Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze, Zinksalze und Zinnsalze. Organische Salze der Peroxydiphosphorsäure sind als Wirkstoff der erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen geeignet. If the pharmaceutical compositions according to the invention contain a water-soluble pharmaceutically acceptable salt of peroxydiphosphoric acid as the active ingredient, preferred salts are the corresponding alkali metal salts, alkaline earth metal salts, zinc salts and tin salts. Organic salts of peroxydiphosphoric acid are suitable as an active ingredient in the pharmaceutical compositions according to the invention.

Als Beispiele für Alkalimetallsalze seien die Lithium, Natrium und Kaliumsalze genannt und als Beispiele für Erdalkalimetallsalze die Magnesiumsalze, Calciumsalze und Strontiumsalze. Zu diesem Zweck sind auch die Salze der Peroxydiphosphorsäure geeignet, die in den Zahntabletten der USA Patentschrift Nr. 4 041 149 zur Verhinderung der Bildung von Mundgeruch eingesetzt werden. Examples of alkali metal salts are lithium, sodium and potassium salts, and examples of alkaline earth metal salts are magnesium salts, calcium salts and strontium salts. Also suitable for this purpose are the salts of peroxydiphosphoric acid which are used in the dental tablets of US Pat. No. 4,041,149 to prevent the formation of bad breath.

Des weiteren können in den erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen als Salze der Peroxydiphosphorsäure auch die entsprechenden quaternären Ammoniumsalze eingesetzt werden., Furthermore, the corresponding quaternary ammonium salts can also be used as salts of peroxydiphosphoric acid in the pharmaceutical compositions according to the invention.

Als nicht-toxische wasserlösliche pharmazeutisch annehmbare Ester der Peroxydiphosphorsäure, die in den erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen als Wirkstoff enthalten sein können, sind diejenigen speziell bevorzugt, die hydrophobe Eigenschaften aufweisen, durch welche die rasche Aufnahme der Peroxydiphosphateinheit durch die Zellen erleichtert wird. Bevorzugt eingesetzte Ester der Peroxydiphosphorsäure sind dementsprechend die Alkylester mit 1 — 12 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Adenylylester, Guanylyl-ester, Cytosylyl-ester und Thymy-lyl-ester. As non-toxic, water-soluble, pharmaceutically acceptable esters of peroxydiphosphoric acid, which may be present as active ingredients in the pharmaceutical compositions according to the invention, those are particularly preferred which have hydrophobic properties which facilitate the rapid absorption of the peroxydiphosphate unit by the cells. Accordingly, esters of peroxydiphosphoric acid which are preferably used are the alkyl esters having 1-12 carbon atoms in the alkyl group, adenylyl esters, guanylyl esters, cytosylyl esters and thymyl lyl esters.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von nicht-toxischen wasserlöslichen, pharmazeutisch annehmbaren Salzen oder Estern der Peroxydiphosphorsäure zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen als Mittel zur Krebsbekämpfung. Another object of the present invention is the use of non-toxic, water-soluble, pharmaceutically acceptable salts or esters of peroxydiphosphoric acid for the production of pharmaceutical compositions as agents for combating cancer.

Speziell bevorzugt ist es, Alkalimetallsalze der Peroxydiphosphorsäure als Wirkstoff in den erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen zu verwenden und von den Alkalimetallsalzen ist das Kaliumsalz speziell bevorzugt. Das Tetrakaliumperoxydiphosphat ist ein stabiler, geruchloser, fein zerkleinerter, freifliessender, weisser, nicht hygroskopischer kristalliner Feststoff mit einem Molekulargewicht von 346,35 und einem Gehalt an Aktivsauerstoff von 4,6%. Tetrakaliumperoxydiphosphat ist 47 bis 51% wasserlöslich bei 0° bis 61 °C, aber unlöslich in gewöhnlichen Lösungsmitteln wie Acetonitril, Alkoholen, Ethern, Keto-nen, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen. Eine 2%ige wässrige Lösung hat einen pH-Wert von etwa 9,6 und eine gesättigte Lösung desselben einen pH-Wert von 10,9. Eine 10%ige Lösung in Wasser zeigte bei 25 °C keinen Aktivsauerstoffverlust nach 4 Monaten; und bei 50 °C zeigte It is particularly preferred to use alkali metal salts of peroxydiphosphoric acid as an active ingredient in the pharmaceutical compositions according to the invention, and of the alkali metal salts, the potassium salt is particularly preferred. The tetrapotassium peroxydiphosphate is a stable, odorless, finely comminuted, free-flowing, white, non-hygroscopic crystalline solid with a molecular weight of 346.35 and an active oxygen content of 4.6%. Tetra potassium peroxydiphosphate is 47 to 51% water soluble at 0 ° to 61 ° C, but insoluble in common solvents such as acetonitrile, alcohols, ethers, ketones, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like. A 2% aqueous solution has a pH of about 9.6 and a saturated solution of the same has a pH of 10.9. A 10% solution in water at 25 ° C showed no loss of active oxygen after 4 months; and showed at 50 ° C

3 3rd

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

668 361 668 361

4 4th

eine 10%ige Lösung einen Aktivsauerstoffverlust von 3% in 6 Monaten. a 10% solution an active oxygen loss of 3% in 6 months.

Für die orale Verabreichung geeignete pharmazeutische Träger sind umhüllte Tabletten, die aus einem Material zusammengesetzt sind, welches der Zersetzung durch Magensäuren bei dem pH-Wert des Magens (etwa 1 bis 3) widerstehen, weil das Peroxydiphosphat durch diese Magensäuren inaktiviert werden würde. Statt dessen werden die Träger bei Tablettenkörnern, in denen sich als festes Material das Per-oxydiphosphorsäuresalz befindet, in den Darmflüssigkeiten aufgelöst, die einen höheren pH-Wert (etwa 5,5 bis 10) haben und die das Peroxydiphosphat nicht inaktivieren, sondern es der enzymatischen Wirkung durch Phosphatase überlassen, die in Menschen und anderen Warmblütern vorhanden ist. Eine erwünschte Tablettenumhüllungslösung ist zusammengesetzt aus einem Fettsäureester wie N-Butylstea-rat (typischerweise etwa 40 bis 50, vorzugsweise etwa 45 Gewichtsteile), einem Wachs wie Carnaubawachs (typischerweise etwa 15 bis 25, vorzugsweise etwa 20 Gewichtsteile), einer Fettsäure wie Stearinsäure (typischerweise etwa 20 bis 30 Teile, vorzugsweise 25 Gewichtsteile) und einen Zelluloseester wie Zelluloseacetatphthalat (typischerweise etwa 5 bis 15, vorzugsweise 10 Gewichtsteile) und einem organischen Lösungsmittel (typischerweise etwa 400 bis 900 Teile). Andere erwünschte Umhüllungsmaterialien umfassen Schellack und Copolymere aus Maleinsäureanhydrid und olefinische Verbindungen wie Polyvinylmethylether. Diese Umhüllungen unterscheiden sich von Tabletten, die in der Mundhöhle zersetzt werden, bei denen das Tablettenmaterial typischerweise etwa 80 bis 90 Gewichtsteile Mannitol und etwa 30 bis 40 Gewichtsteile Magnesiumstearat enthält. Pharmaceutical carriers suitable for oral administration are coated tablets which are composed of a material which resists gastric acid decomposition at the gastric pH (about 1 to 3) because the peroxydiphosphate would be inactivated by these gastric acids. Instead, the carriers in tablet grains, in which the peroxydiphosphoric acid salt is a solid material, are dissolved in the intestinal fluids, which have a higher pH value (about 5.5 to 10) and which do not inactivate the peroxydiphosphate, but rather it left to enzymatic action by phosphatase, which is present in humans and other warm-blooded animals. A desirable tablet coating solution is composed of a fatty acid ester such as N-butyl stearate (typically about 40 to 50, preferably about 45 parts by weight), a wax such as carnauba wax (typically about 15 to 25, preferably about 20 parts by weight), a fatty acid such as stearic acid (typically about 20 to 30 parts, preferably 25 parts by weight) and a cellulose ester such as cellulose acetate phthalate (typically about 5 to 15, preferably 10 parts by weight) and an organic solvent (typically about 400 to 900 parts). Other desirable wrapping materials include shellac and maleic anhydride copolymers and olefinic compounds such as polyvinyl methyl ether. These coatings differ from tablets that are disintegrated in the oral cavity, in which the tablet material typically contains about 80 to 90 parts by weight of mannitol and about 30 to 40 parts by weight of magnesium stearate.

Die Tablettenkörner aus dem Peroxydiphosphatsalz werden hergestellt, indem man etwa 30 bis 50 Gewichtsteile des Peroxydiphosphatsalzes mit etwa 45 bis 65 Gewichtsteilen eines festen Polyhydroxyzuckers wie Mannitol vermischt und mit etwa 20 bis 35 Gewichtsteilen einer Lösung einer Polyhydroxyzuckerverbindung wie Sorbitol anfeuchtet, grössenmässig siebt, mit etwa 20 bis 35 Gewichtsteilen eines Bindemittels wie Magnesiumstearat vermischt und die Körnchen zu Tabletten mit einer Tablettenpressmaschine zusam- The tablet grains of the peroxydiphosphate salt are prepared by mixing about 30 to 50 parts by weight of the peroxydiphosphate salt with about 45 to 65 parts by weight of a solid polyhydroxy sugar such as mannitol and moistened with about 20 to 35 parts by weight of a solution of a polyhydroxy sugar compound such as sorbitol, sieving in volume, about 20 up to 35 parts by weight of a binder such as magnesium stearate are mixed and the granules are combined into tablets using a tablet press machine.

frei, in der X ein nichttoxisches pharmazeutisch geeignetes Kation ist oder eine organische Estereinheit vervollständigt. Die Phosphatase zur Zersetzung des Peroxydiphosphates ist im Speichel sowie im Plasma, den Darmflüssigkeiten und den weissen Blutzellen vorhanden. Die langsame Sauerstofffreisetzung ist besonders wirksam zur Unterstützung der Wirksamkeit der NK-Zellen gegen bösartige Tumorzellen, die auf Peroxydiphosphattherapie reagieren. Wenn Warmblüter mit PDP behandelt werden, ist es erwünscht, eine Verabreichungsweise zu gewährleisten, bei der die Behandlung mindestens solange dauert, bis die Tumoren zurückgebildet sind. free, in which X is a non-toxic pharmaceutically acceptable cation or completes an organic ester unit. The phosphatase for the decomposition of the peroxydiphosphate is present in saliva as well as in plasma, intestinal fluids and white blood cells. The slow release of oxygen is particularly effective in supporting the effectiveness of NK cells against malignant tumor cells that respond to peroxydiphosphate therapy. When warm-blooded animals are treated with PDP, it is desirable to ensure a mode of administration in which the treatment lasts at least until the tumors have regressed.

Die folgenden Vergleichsbeispiele erläutern die Erfindung. Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich alle Mengen auf das Gewicht. The following comparative examples illustrate the invention. Unless otherwise stated, all amounts are by weight.

Beispiele Beispiel I Examples Example I

In Vitro-Untersuchung der PDP-Tumorcytotoxizität In vitro investigation of PDP tumor cytotoxicity

In dieser Studie wurden die Wirkungen von PDP bei verschiedenen Konzentrationen auf das Wachstum von murinen Myelomzellen (SP2-Linie) untersucht (Tabelle 1). In this study, the effects of PDP at various concentrations on the growth of murine myeloma cells (SP2 line) were examined (Table 1).

menpresst. Die Tablettenkörner werden umhüllt durch Aufsprühen eines Schaums aus einer Lösung des Umhüllungsmaterials und zur Entfernung des Lösungsmittels getrocknet. Diese Tabletten unterscheiden sich von Zahntabletten, s die typischerweise gepresste Körner ohne eine besondere Schutzumhüllung sind. pressed. The tablet grains are coated by spraying a foam from a solution of the coating material and drying to remove the solvent. These tablets differ from dental tablets, which are typically pressed grains without a special protective coating.

Eine effektive Dosierung zur Verabreichung des Peroxy-diphosphats nach einer vorgeschriebenen Verabreichungsweise beträgt, wenn die Verabreichung oral erfolgt, etwa 0,1 io bis 6 g je kg Körpergewicht täglich; wenn die Verabreichung systemisch erfolgt, etwa durch intramuskuläre, intraperitoneale oder intravenöse Injektion, dann beträgt die Dosierung etwa 0,1 bis 2 g je kg Körpergewicht täglich. An effective dosage for the administration of the peroxydiphosphate according to a prescribed route of administration, when administered orally, is approximately 0.1 to 6 g per kg of body weight per day; if administered systemically, such as by intramuscular, intraperitoneal or intravenous injection, then the dosage is about 0.1 to 2 g per kg body weight daily.

Physiologisch geeignete pyrogenfreie Lösungsmittel sind i5 geeignete Träger zur Verwendung auf die dem Fachmann bekannte Weise zur systemischen Verabreichung. Eine Salzlösung, die mit Phosphat auf einen physiologischen pH-Wert von etwa 7 bis 7,4 gepuffert ist, ist der bevorzugte Träger für die systemische Verabreichung. Diese Lösungsmittel unter-20 scheiden sich von den wässrig feuchten Trägern, die typischerweise in Zahnpasten verwendet werden. Diese Lösung wird typischerweise hergestellt, indem man deionisiertes destilliertes Wasser sterilisiert, dieses auf Nichtpyrogenität unter Verwendung des Limulus-Amebocyt-Lysattests (LAL) 25 prüft, der in «Pharmaceutical Manufacturing», Oktober 1984, Seiten 35 bis 41 beschrieben ist, und dann einen Phosphatpuffer (pH-Wert z.B. etwa 8,5 bis 10), der in pyrogen-freiem sterilen Wasser hergestellt worden ist, und etwa 1 bis 100 ml des Peroxydiphosphatderivates und Natriumchlorid 30 in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 1,5 Gew.% hinzufügt. Die Lösung kann in Ampullen zur Verwendung abgepackt werden, nachdem sie durch Hindurchleiten durch einen Mikroporenfilter wieder sterilisiert worden ist. Alternativ können andere Lösungen wie Ringer's-Lösung verwendet 35 werden, die 0,86 Gew.% Natriumchlorid, 0,03 Gew.% Kaliumchlorid und 0,033 Gew.% Calciumchlorid enthält. Physiologically suitable pyrogen-free solvents are suitable carriers for use in the manner known to the person skilled in the art for systemic administration. A saline solution buffered with phosphate to a physiological pH of about 7 to 7.4 is the preferred vehicle for systemic administration. These solvents differ from the aqueous moist carriers that are typically used in toothpastes. This solution is typically prepared by sterilizing deionized distilled water, testing for non-pyrogenicity using the Limulus Amebocyte Lysate Test (LAL) 25 described in "Pharmaceutical Manufacturing", October 1984, pages 35-41, and then one Phosphate buffer (pH value, for example, about 8.5 to 10), which has been prepared in pyrogen-free sterile water, and about 1 to 100 ml of the peroxydiphosphate derivative and sodium chloride 30 in a concentration of about 0.5 to 1.5% by weight. % adds. The solution can be packaged in ampoules for use after being resterilized by passage through a micropore filter. Alternatively, other solutions such as Ringer's solution can be used 35 which contains 0.86% by weight sodium chloride, 0.03% by weight potassium chloride and 0.033% by weight calcium chloride.

Die Peroxydiphosphatverbindung (PDP) setzt Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Phosphataseenzymen langsam gemäss der folgenden Gleichung The peroxydiphosphate compound (PDP) slowly sets hydrogen peroxide in the presence of phosphatase enzymes according to the following equation

-O-oi-o- Î21-*. H2°2+P°4"3' -O-oi-o- Î21- *. H2 ° 2 + P ° 4 "3 '

I I.

0— 0—

Menschliche gingivale Fibroblasten wurden zum Vergleich als normale Zellen verwendet (Tabelle 2). Die Zellen wurden so in einem nach Dulbecco modifizierten Medium nach Eagles gezüchtet, das mit 10% fetalem Rinderserum, 1 X MEM Vitaminen, 1XL-Glutamin, IX NEAA3 und IX Gentamycin angereichert war. Sie wurden bei 37 °C in einer befeuchteten C02-Atmosphäre inkubiert. Ungefähr 1 bis 3 x 105 Zellen 55 wurden in jede Vertiefung einer Mikrotiterplatte mit 24 Vertiefungen gegeben, die 2 ml des Mediums enthielten. PDP (Kaliumsalz) wurde in verschiedenen Konzentrationen zugegeben. Human gingival fibroblasts were used as normal cells for comparison (Table 2). The cells were grown in a Dulbecco-modified Eagles medium enriched with 10% fetal bovine serum, 1X MEM vitamins, 1XL-glutamine, IX NEAA3 and IX gentamycin. They were incubated at 37 ° C in a humidified CO2 atmosphere. Approximately 1 to 3 x 105 cells 55 were placed in each well of a 24-well microtiter plate containing 2 ml of the medium. PDP (potassium salt) was added in various concentrations.

Nach der Inkubation wurde die Lebensfähigkeit der Zel-60 len bestimmt, indem man während der in der Tabelle 1 angegebenen Zeit aliquote Teile aus den Vertiefungen entfernte. Die Lebensfähigkeit wurde mit dem Trypanblau-Ausschluss-test abgeschätzt. Täglich wurde frisches Medium in jede Vertiefung zugegeben, um die notwendigen Wachstumsbedin-65 gungen aufrechtzuerhalten. Die Hemmung wurde berechnet als Vergleich der Prozentsätze der lebenden Zellen in einer Phosphatpuffersalzlösung (PBS) einerseits und in PDP anderseits. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst. After the incubation, the viability of the cells was determined by removing aliquots from the wells during the time shown in Table 1. Viability was assessed using the trypan blue exclusion test. Fresh medium was added to each well daily to maintain the necessary growth conditions. The inhibition was calculated by comparing the percentages of living cells in a phosphate buffer saline solution (PBS) on the one hand and in PDP on the other hand. The results are summarized in Table 1.

0 0 0 0

[) |( phosphatases [) | (phosphatases

X-O-P-O-O-P-O ■ X-O-P-O-O-P-O ■

1 \ 1 \

0 0 0 0

668 361 668 361

Tabelle 1 Table 1

Wirkung von PDP auf murine Myelomzellen (SP2- Linie) Effect of PDP on murine myeloma cells (SP2 line)

Behandlung treatment

N Anzahl Zellen % lebens-x 105 fähige Zellen N number of cells% viable x 105 capable cells

(nach 72 Std.) (after 72 hours)

Zum Vergleich. (PBS) PDP pH 7,0 100 |xg/ml 500 ng/ml 1000 ng/ml 2500 |ig/ml For comparison. (PBS) PDP pH 7.0 100 | xg / ml 500 ng / ml 1000 ng / ml 2500 | ig / ml

4 8,98 ± 0,14 100% 4 8.98 ± 0.14 100%

4 4 4 4 4 4 4 4

1,86 + 0,14 1,33 + 0,03 1,07 ± 0,17 0,48 ±0,15 1.86 + 0.14 1.33 + 0.03 1.07 ± 0.17 0.48 ± 0.15

47 33 29 12 47 33 29 12

Diese Ergebnisse zeigen, dass das Kaliumsalz von PDP im Vergleich zu dem Kontrollpuffer hochgradig cytotoxisch und hemmend für die murinen Myelom-(Krebs-)Zellen ist. These results show that the potassium salt of PDP is highly cytotoxic and inhibitory to murine myeloma (cancer) cells compared to the control buffer.

In der Tabelle 2 sind die Wirkungen auf normale Zellen (menschliche gingivale Fibroblasten) beschrieben. Table 2 describes the effects on normal cells (human gingival fibroblasts).

Tabelle 2 Table 2

Wirkung von PDP auf menschliche gingivale Fibroblasten Effect of PDP on human gingival fibroblasts

Behandlung treatment

N Anzahl Zellen % lebens-x 10^ fähige Zellen N number of cells% viable x 10 ^ capable cells

(nach 72 Std.) (after 72 hours)

Zum Vergleich (PBS) PDP pH 7,0 100 (ig/ml 500 |Ag/ml 1000 jig/ml 2500 (xg/ml For comparison (PBS) PDP pH 7.0 100 (ig / ml 500 | Ag / ml 1000 jig / ml 2500 (xg / ml

4 2,67 ± 0,17 4 2.67 ± 0.17

4 4 4 4 4 4 4 4

2,61 + 0,16 2,58 ± 0,13 2,12 ± 0,15 1,97 ± 0,11 2.61 + 0.16 2.58 ± 0.13 2.12 ± 0.15 1.97 ± 0.11

100 100

98 97 79 74 98 97 79 74

Stunden nach der dritten Injektion wurde jedes Tier mit 2 bis 3 x 106 Zellen von SP2 (Mäusetumorzellen, murines Myelom) inokuliert (I.P.). Danach wurde den Tieren ihr jeweiliges Material einmal täglich an 5 Tagen/Woche gegeben, d.h. 5 (a) PBS, (b) PDP oder (c) KPP. Die Tiere wurden in jeder Woche hinsichtlich Tumorentwicklung und Tod bewertet. Die Daten wurden unter Verwendung des Mantel-Haenszel-Verfahrens analysiert (Statistical Aspects of the Analysis of Data from Rétrospective Studies of Disease, J. National 10 Cancer Institute, Band 3,719—748,1959). Die Daten in den Tabellen 3,4 und 5 zeigen an, dass PDP nachhaltig wirksam zur Regelung der Tumorentwicklung bei Mäusen im Vergleich zu PBS oder KPP ist, wobei deutlich wird, dass die Wirkungen zur Hemmung der Tumorentwicklung auf der 15 Abgabe von aktiven Sauerstoffspecies und nicht auf dem Phosphat beruhen. Hours after the third injection, each animal was inoculated with 2 to 3 x 106 cells from SP2 (mouse tumor cells, murine myeloma) (I.P.). The animals were then given their respective material once a day for 5 days / week, i.e. 5 (a) PBS, (b) PDP or (c) KPP. The animals were evaluated for tumor development and death each week. The data was analyzed using the Mantel-Haenszel method (Statistical Aspects of the Analysis of Data from Rétrospective Studies of Disease, J. National 10 Cancer Institute, Vol. 3.719-748, 1959). The data in Tables 3, 4 and 5 indicate that PDP is effective for regulating tumor development in mice compared to PBS or KPP, whereby it becomes clear that the effects for inhibiting tumor development on the release of active oxygen species and not based on the phosphate.

Tabelle 3 PBS* VS. KPP** ZehnwöchigeTumorentwicklungs-Studie Table 3 PBS * VS. KPP ** Ten-week tumor development study

20. 20th

25 25th

30 30th

Aus den Angaben in Tabelle 2 geht hervor, dass bei 100 bis 500 [xg/ml PDP keine wesentlichen Wirkungen auf das Zellwachstum auftreten, während bei 1000 bis 2500 Hg/ml selbst bei normalen Zellen die Lebensfähigkeit vermindert ist. Es ist beachtenswert, dass die Wirkung auf die Myelom-tumorzellen (Tabelle 1) selbst bei hohen Konzentrationen stärker ausgeprägt ist als die Wirkung auf die normalen Zellen (Tabelle 2). The information in Table 2 shows that at 100 to 500 [xg / ml PDP there are no significant effects on cell growth, while at 1000 to 2500 Hg / ml the viability is reduced even in normal cells. It is noteworthy that the effect on the myeloma tumor cells (Table 1) is more pronounced even at high concentrations than the effect on the normal cells (Table 2).

Ähnliche Ergebnisse wurden mit den Lithium-, Natrium-, Magnesium-, Calcium-, Strontium-, Zink- und Zinnsalzen von PDP, organischen Peroxydiphosphaten sowie Ci_i2-Alkyl-, Adenylyl-, Guanylyl-, Cytosylyl-, Thymylyl-estern und Tetramethylammoniumsalzen von PDP erhalten. Similar results were obtained with the lithium, sodium, magnesium, calcium, strontium, zinc and tin salts of PDP, organic peroxydiphosphates and Ci_i2-alkyl, adenylyl, guanylyl, cytosylyl, thymylyl esters and tetramethylammonium salts from Get PDP.

Beispiel 2 Example 2

Die Wirkungen von PDP, Kaliumpyrophosphat (KPP) und PBS (Phosphatpuffersalzlösung auf die Tumorentwicklung in Vivo 75 genetisch identische Balb/C Mäuse mit einem durchschnittlichen Gewicht von 20 g ± 3 g wurden in Gruppen von jeweils 25 Tieren (a) einer Vergleichsbehandlung mit Phos-phatpuffersalzlösung (PBS) unterworfen, (b) mit Kaliumper-oxydiphosphat (PDP) und PBS, pH = 7,0 behandelt, und (c) mit Kaliumpyrophosphat (KPP) und PBS als Phosphatvergleichssubstanz behandelt. Jedes Tier erhielt intraperitoneal (I.P.) 0,2 ml Pristan, um die Tiere für die Einpflanzung bösartiger SP2-Zellen (murine Myelom-Carcinom-Tumorzel-len) vorzubereiten. Nach 3 Wochen wurden die Tiere auf eine orale Einnahmebehandlung nach folgender Verabreichungsweise gesetzt: Gruppe (a) erhielt intraperitoneal 0,2 ml PBS; Gruppe (b) erhielt 2,0 mg PDP suspendiert in 0,2 ml PBS; und Gruppe (c) erhielt 2,0 mg KPP in 0,2 ml PBS, und zwar während 3 aufeinander folgenden Tagen. 48 The effects of PDP, potassium pyrophosphate (KPP) and PBS (phosphate buffer saline on tumor development in Vivo 75 genetically identical Balb / C mice with an average weight of 20 g ± 3 g were evaluated in groups of 25 animals each (a) of a comparative treatment with phosphorus subjected to phosphate buffer saline (PBS), (b) treated with potassium peroxidiphosphate (PDP) and PBS, pH = 7.0, and (c) treated with potassium pyrophosphate (KPP) and PBS as comparison phosphate. Each animal received intraperitoneal (IP) 0, 2 ml of pristane to prepare the animals for the implantation of malignant SP2 cells (murine myeloma carcinoma tumor cells) After 3 weeks, the animals were put on oral ingestion treatment according to the following route of administration: Group (a) received 0.2 intraperitoneally ml PBS, group (b) received 2.0 mg PDP suspended in 0.2 ml PBS, and group (c) received 2.0 mg KPP in 0.2 ml PBS, for 3 consecutive days

Woche week

Behandlung treatment

Tumor und Tod ohne Tumor gefährdet Tumor and death at risk without tumor

1-4 1-4

PBS PBS

11 11

14 14

25 25th

KPP KPP

10 10th

15 15

25 25th

5 5

PBS PBS

4 4th

10 10th

14 14

KPP KPP

4 4th

11 11

15 15

6 6

PBS PBS

5 5

10 10th

KPP KPP

2 2nd

9 9

11 11

7 7

PBS PBS

2 2nd

3 3rd

5 5

KPP KPP

4 4th

5 5

9 9

8 8th

PBS PBS

0 0

3 3rd

KPP KPP

1 1

4 4th

5 5

9 9

PBS PBS

2 2nd

1 1

3 . 3rd

KPP KPP

3 3rd

1 1

4 4th

10 10th

PBS PBS

1 1

0 0

1 1

KPP KPP

0 0

1 1

Mantel-Haenszel chi-quadrat = 0,36 zu 1, Freiheitsgrad, P = 0,55, Wahrscheinlichkeitsverhältnis = 1,34. Mantel-Haenszel chi-quadrat = 0.36 to 1, degree of freedom, P = 0.55, probability ratio = 1.34.

40 Diese Ergebnisse sind nicht signifikant und weisen keinen wesentlichen Unterschied zwischen PBS und KPP zur Verminderung der Tu-morentwicklung in den Tieren nach. * PBS = Phosphatpuffersalzlösung ** KPP = Kaliumpyrophosphat. 40 These results are not significant and show no significant difference between PBS and KPP to reduce tumor development in the animals. * PBS = phosphate buffer saline ** KPP = potassium pyrophosphate.

.- 45 .- 45

Tabelle 4 Zehnwöchige Tumor-Studie PBS* VS. PDP** Table 4 Ten-week tumor study PBS * VS. PDP **

50 Woche Behandlung Tumor und Tod ohne Tumor gefährdet 50 week treatment tumor and death without tumor at risk

1-4 1-4

PBS PBS

11 11

14 14

25 25th

PDP PDP

2 2nd

23 23

25 25th

55 5 55 5

PBS PBS

4 4th

10 10th

14 14

PDP PDP

4 4th

19 19th

23 23

6 6

PBS PBS

5 5

10 - 10 -

PDP PDP

5 5

14 14

19 19th

7 7

PBS PBS

2 2nd

5 5

60 60

PDP PDP

2 2nd

13 13

14 14

Mantel-Haenszel chi-quadrat ■■ P = 0,01. Mantel-Haenszel chi-square ■■ P = 0.01.

10,40 zu 1, Freiheitsgrad, 10.40 to 1, degree of freedom,

Wahrscheinlichkeitsverhältnis = 3,66. Probability ratio = 3.66.

Diese Daten zeigen, dass die PBS-Vergleichsgruppe wesentlich eher Tumoren entwickelte als die mit PDP behandelten Tiere (P = 0,001). These data show that the PBS comparison group developed tumors much earlier than the animals treated with PDP (P = 0.001).

* PBS = Phosphatpuffersalzlösung **.PDP = Kaliumperoxydiphosphat. * PBS = phosphate buffer saline **. PDP = potassium peroxydiphosphate.

668 361 668 361

6 6

Tabelle 4 (Fortsetzung) Table 4 (continued)

Woche Behandlung Tumor ohne Tumor gefährdet und Tod Week treatment tumor without tumor at risk and death

8 PBS 0 PDP 2 8 PBS 0 PDP 2

9 PBS 2 PDP 3 9 PBS 2 PDP 3

10 PBS 1 PDP 1 10 PBS 1 PDP 1

Tabelle 5 Zehnwöchige Tumor-Studie KPP* VS. PDP** Table 5 Ten-week KPP * VS tumor study. PDP **

1-4 1-4

KPP KPP

10 10th

15 15

25 25th

PDP PDP

2 2nd

23 23

25 25th

5 5

KPP KPP

4 4th

11 11

15 15

PDP PDP

4 4th

19 19th

23 23

6 6

KPP KPP

2 2nd

9 9

11 11

PDP PDP

5 5

14 14

19 19th

7 7

KPP KPP

4 4th

5 5

9 9

PDP PDP

2 2nd

14 14

8 8th

KPP KPP

1 1

4 4th

5 5

PDP PDP

2 2nd

10 10th

12 12

9 9

KPP KPP

3 3rd

1 1

4 4th

PDP PDP

3 3rd

7 7

10 10th

KPP KPP

0 0

1 1

PDP PDP

1 1

6 6

7 7

Mantel-Haenszel chi-quadrat = 5,86 zu 1, Freiheitsgrad, Mantel-Haenszel chi-quadrat = 5.86 to 1, degree of freedom,

P = 0,02. P = 0.02.

Wahrscheinlichkeitsverhältnis = 2,60. Probability ratio = 2.60.

Diese Daten zeigen, dass die KPP-Gruppe wesentlich eher Tumoren entwickelte als die mit PDP behandelten Tiere (P = 0,02). * KPP = Kaliumpyrophosphat ** PDP = Kaliumperoxydiphosphat. These data show that the KPP group developed tumors much earlier than the animals treated with PDP (P = 0.02). * KPP = potassium pyrophosphate ** PDP = potassium peroxydiphosphate.

Ahnliche Ergebnisse wurden beobachtet, wenn PBS, KPP und PDP jeweils intramuskulär und intravenös in denselben Konzentrationen an PBS oder oral in einer Konzentration von 1 mg/ml (0,1%) in einem stabilen Träger aus 45 Teilen N-Butylstearat, 20 Teilen Carnaubawachs, 25 Teilen Stearinsäure und 10 Teilen Zelluloseacetatphthalat verabreicht wurden. Similar results were observed when PBS, KPP and PDP were both intramuscular and intravenous at the same concentrations of PBS or orally at 1 mg / ml (0.1%) in a stable vehicle made from 45 parts of N-butyl stearate and 20 parts of carnauba wax , 25 parts of stearic acid and 10 parts of cellulose acetate phthalate were administered.

Ähnliche Ergebnisse wurden mit anderen anorganischen Salzen von PDP erhalten, insbesondere mit den Lithium-, Natrium-, Magnesium-, Calcium-, Strontium-, Zink- und Zinnsalzen. Organische Verbindungen von PDP, insbeson-5 dere die Ci-n-Alkyl-, Adenylyl-, Guanylyl-, Cytosylyl-, Thymylylester und Tetramethylammoniumsalze waren auch wirksam zur Bekämpfung des Wachstums von bösartigen Tumorzellen des murinen Myeloms. Similar results have been obtained with other inorganic salts of PDP, particularly with the lithium, sodium, magnesium, calcium, strontium, zinc and tin salts. Organic compounds of PDP, particularly the Ci-n-alkyl, adenylyl, guanylyl, cytosylyl, thymylyl esters and tetramethylammonium salts were also effective in combating the growth of malignant tumor cells of murine myeloma.

io Beispiel 3 Example 3

500 Teile Kaliumperoxydiphosphat und 641 Teile Mannitol wurden vermischt und mit 32,5 Teilen einer 10%igen Sorbitlösung angefeuchtet, um ein feuchtes Granulat zu bilden, das bei 49 °C getrocknet und durch ein Sieb mit 15 1,68 mm lichter Maschenweite (12 mesh) gesiebt wurde. 35 Teile Magnesiumstearat wurden dann als Binder zugegeben und Tablettenkörner wurden durch Pressen der Zusammensetzungen in einer Tablettenpressmaschine geformt. 500 parts of potassium peroxydiphosphate and 641 parts of mannitol were mixed and moistened with 32.5 parts of a 10% sorbitol solution to form moist granules, which were dried at 49 ° C. and passed through a sieve with a mesh size of 15 1.68 mm (12 mesh ) was screened. 35 parts of magnesium stearate was then added as a binder and tablet grains were molded by pressing the compositions in a tablet press machine.

Die Tabletten wurden mit einer enterischen Umhüllungs-2o lösung der folgenden Zusammensetzung umhüllt: Zelluloseacetatphthalat 120 Teile The tablets were coated with an enteric coating solution of the following composition: cellulose acetate phthalate 120 parts

Carnaubawachs 30 Teile Carnauba wax 30 parts

Stearinsäure 10 Teile Stearic acid 10 parts

95%iges Ethanol 450 Teile 95% ethanol 450 parts

25 Aceton Q. S. auf 1000 Teile 25 acetone Q. S. per 1000 parts

Die Umhüllung wurde durch ein Giessverfahren in einer üblichen Umhüllungspfanne ausgeführt. The coating was carried out by a casting process in a conventional coating pan.

Wenn die so hergestellten Tabletten eingenommen wurden, dann passierten sie den Magen ohne Zersetzung, und 3o die Umhüllung wurde dann durch die Darmflüssigkeit aufgelöst. When the tablets thus made were taken, they passed through the stomach without decomposition, and the casing was then dissolved by the intestinal fluid.

Beispiel 4 Example 4

Deionisiertes destilliertes Wasser wurde bei Atmosphärendruck 20 Minuten lang in einem Autoklaven stabilisiert. 35 Nach dem Abkühlen wurde es auf Nichtpyrogenität unter Verwendung des Limulus Amebocyt Lysates (LAL) getestet, das in «Pharmaceutical Manufacturing», Oktober 1984, Seiten 35 bis 41 beschrieben ist. 50 Teile Kaliumperoxydiphosphat, Natriumchlorid in einer Menge, die 0,9% der Lösung 40 entsprach, und 0,1 M Phosphatpuffer, der KH2PO4 und Na2HP04 enthielt und einen pH-Wert von 9,4 aufwies, wurden zu dem pyrogenfreien sterilen Wasser gegeben. Die Lösung wurde dann sterilisiert, in dem man sie durch einen 0,5 Mikrometer Mikroporenfilter leitete, und dann wurde sie in 45 sterile Ampullen abgepackt. Deionized distilled water was stabilized in an autoclave at atmospheric pressure for 20 minutes. 35 After cooling, it was tested for non-pyrogenicity using the Limulus Amebocyte Lysate (LAL) described in "Pharmaceutical Manufacturing", October 1984, pages 35 to 41. 50 parts of potassium peroxydiphosphate, sodium chloride in an amount corresponding to 0.9% of solution 40 and 0.1 M phosphate buffer containing KH2PO4 and Na2HP04 and having a pH of 9.4 were added to the pyrogen-free sterile water. The solution was then sterilized by passing it through a 0.5 micron micropore filter and then it was packaged in 45 sterile ampoules.

Obwohl die Erfindung anhand spezifischer Beispiele erläutert wurde, ist es für den Fachmann offensichtlich, dass verschiedene Änderungen an ihr vorgenommen werden können, die in ihren Bereich fallen. Although the invention has been illustrated by specific examples, it will be apparent to those skilled in the art that various changes can be made therein that fall within its scope.

3 3rd

10 10th

12 12

1 1

3 3rd

7 7

10 10th

0 0

1 1

6 6

7 7

55 55

60 60

65 65

Claims

668 361 PATENT CLAIMS

1. Pharmaceutical composition as an agent for inhibiting the formation of malignant tumor cells in warm-blooded animals, characterized in that it contains as a pharmaceutically active ingredient at least one non-toxic water-soluble pharmaceutically acceptable derivative of peroxydiphosphoric acid, the derivative of peroxydiphosphoric acid being a corresponding salt or an ester of this acid is.

2. Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it contains 0.1 - 10 wt .-% of the salt or ester of peroxydiphosphoric acid and also a pharmaceutically acceptable carrier.

3. Pharmaceutical composition according to claim 2, characterized in that it contains the salt or the ester of peroxydiphosphoric acid dissolved or dispersed in a pharmaceutical carrier, the pharmaceutical carrier being a buffered solution with a pH of 7.0-7.4 or is coated tablet material which resists decomposition by gastric acid but is decomposed by the intestinal fluid at a pH of 5.5-10.

4. Pharmaceutical composition according to claim 3, characterized in that the pharmaceutical carrier is a buffered phosphate salt solution with a pH of 7.0-7.4.

5. Pharmaceutical composition according to one of claims 1-4, characterized in that it is a tablet in which the coating of the tablet 40-50 parts by weight of a fatty acid ester, 15-25 parts by weight of a wax, 20-30 Contains parts by weight of a fatty acid and 5-15 parts by weight of a cellulose ester.

6: Pharmaceutical composition according to claim 5, characterized in that the fatty acid ester is n-butyl stearate, the wax is carnauba wax, the fatty acid is stearic acid and the cellulose ester is a cellulose acetate phthalate.

7. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1-6, characterized in that the pharmaceutically acceptable salt of peroxydiphosphoric acid is a salt selected from the group consisting of alkali metal salts, alkaline earth metal salts, zinc salts and tin salts and quaternary ammonium salts.

8. Pharmaceutical composition according to one of claims 1-5, characterized in that the non-toxic water-soluble pharmaceutically acceptable ester of peroxydiphosphoric acid is selected from the group consisting of alkyl esters with 1 to 12 carbon atoms in the alkyl group, adenylyl esters, guanylyl esters, cytosylyl esters and thymyl esters.

9. Pharmaceutical composition according to claim 7, characterized in that it contains potassium peroxydiphosphate as the active ingredient.

10. Pharmaceutical composition according to claim 8, characterized in that it contains as the active ingredient an alkyl ester of peroxydiphosphoric acid which has 1 to 12 carbon atoms in the alkyl group.

11. Pharmaceutical composition according to claim 8, characterized in that it contains as an active ingredient the adenylyl ester, the guanylyl ester, the cytosylyl ester or the thymylyl ester of peroxydiphosphoric acid.

12. A process for the preparation of the pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that at least one non-toxic water-soluble pharmaceutically acceptable salt or a non-toxic water-soluble pharmaceutically acceptable ester of peroxydiphosphoric acid is incorporated into the pharmaceutical composition as an active ingredient.

13. The method according to claim 12, characterized in that tablet grains are produced which have an envelope which is not destroyed when passing through the stomach, but which is separated from the intestinal fluids which have a pH of 5.5-10. is destroyed, in order to produce these tablet grains, the ester or the salt of peroxydiphosphoric acid is mixed with a solid poly-io hydroxy sugar and the mixture is moistened with a solution of a polyhydroxy sugar compound, sieved to size and a binder is mixed with it, the material is pressed together to form tablet grains and these tablet granules are coated by spraying on a film of the coating solution which is not inactivated by gastric acid but is dissolved by pH 5.5-10 of intestinal fluid.

14. The method according to claim 12, characterized in that one produces a pharmaceutical composition which is suitable for administration via the stomach by sterilizing deionized distilled water so that it is not pyrogenic and then this a phosphate buffer, the salt or add the ester of peroxydiphosphoric acid 25 and sodium chloride.

15. Use of non-toxic water-soluble pharmaceutically acceptable salts or esters of peroxydiphosphoric acid for the production of pharmaceutical compositions according to claim 1.