CH643229A5

CH643229A5 - Derivati di acidi 2-idrossibenzoici metil- o metossi-sostituiti, procedimento per la loro preparazione e formulazioni farmaceutiche che li contengono.

Info

Publication number: CH643229A5
Application number: CH184980A
Authority: CH
Inventors: Leonardo De Vincentiis
Original assignee: Ausonia Farma Srl
Priority date: 1979-05-17
Filing date: 1980-03-10
Publication date: 1984-05-30
Also published as: FR2456725A1; AU517073B2; IT7922739A0; DE3018885C2; ES8104783A1; IT1165062B; US4317917A; AU5843280A; JPS55157538A; DE3018885A1; AR224266A1; PT71239A; BE883329A; PH16006A; GB2049690B; ZA802914B; FR2456725B1; NL8002861A; ES491556A0; GB2049690A

Description

La presente invenzione riguarda derivati di acidi 2-idros-25 sìbenzoici metil- o metossi-sostituiti di formula generale (I)

35 nella quale:

R rappresenta idrogeno, nel qual caso R' rappresenta il residuo cinnamoile (3-fenil-2-propepoile); oppure

R rappresenta cinnamile (3-fenil-2-propenile), nel qual caso R' rappresenta idrogeno; mentre R" rappresenta CHS 40 oppure OCHs.

I composti (I) sono dotati di una spiccata attività anti-infiammatoria, analgesica e antibatterica, accompagnata da una bassissima tossicità, da un'ottima tollerabilità locale e da un'azione ulcerogena netatmente inferiore a quella di 45 farmaci noti. Pertanto, costituiscono oggetto dell'invenzione anche formulazioni farmaceutiche ad attività antiinfiam-matoria, analgesica e antibatterica, contenenti come principio attivo uno o più composti di formula (I).

Infine, l'invenzione ha per oggetto anche un procedi-50 mento per la preparazione dei composti di formula (I), caratterizzato dal fatto che a) si fanno reagire acidi metil- o metossi-2-idrossibenzoici con alcool cinnamilico (3-fenil-2--propen-l-olo) in presenza di catalizzatori acidi, oppure b) si fa reagire un derivato attivato dell'acido cinnamico (3-55 -feniI-2-propenoico) con un acido metil- o metossi-2-idros-sibenzoico, secondo lo schema:

60

3

643229

a)

COOH

HOCH„-CH=OH

\

COOR

cd b)

COOH

XOC-CH=CH

dove R, R' e R" hanno i significati sopra precisati, mentre X rappresenta un atomo di alogeno, oppure un residuo alcossilico, oppure un residuo tale da formare un'anidride mista con il gruppo 3-fenil-2-propenoile. Di preferenza la reazione a) viene catalizzata con acido fosforico anidro, mentre nella reazione b) si impiega cloruro di 3-fenil-2--propenoile.

Gli esempi che seguono illustrano, senza limitarlo, il procedimento secondo l'invenzione. La struttura dei composti descritti è stata confermata dai dati analitici e spettroscopici.

Esempio 1

2-ldrossi-5-metilbenzoato di 3-fenil-2-propenile

A 15,24 g di acido 2-idrossi-5-metilbenzoico (0,1 moli) vengono aggiunti 40,251 g di 3-fenil-2-propen-l-olo (0,3 moli) e 4,9 g di acido fosforico anidro (0,05 moli). Si scalda a 95-100°C sotto agitazione per 24 ore; quindi si raffredda e si scioglie in 200 mi di etere.

La soluzione eterea viene estratta con acqua fino a rimuovere l'acido fosforico, quindi con 50 mi di soluzione al 10% di carbonato di potassio. La soluzione acquosa alcalina si acidifica con HCl 2N. Il precipitato solido viene isolato per filtrazione e lavato con acqua riscaldata a 60-70°C.

Il prodotto grezzo viene cristallizzato da metanolo al 60%. Si ottengono 24 g (89,4% di resa) di 2-idrossi-5-me-tilbenzoato di 3-fenil-2-propenile, p.f. 178,5-179°C.

Esempio 2

2-ldrossi-4-metilbenzoato di 3-fenil-2-propenile

Da 15,24 g di acido 2-idrossi-4-metilbenzoico (0,1 moli), 40,251 g di 3-fenil-2-propen-l-olo (0,3 moli) e 4,9 g di acido fosforico anidro (0,05 moli), con la tecnica descritta nell'esempio 1, si ottengono 23,9 g (89% di resa) di 2-idros-si-4-metilbenzoato di 3-fenil-2-propenile, p.f. 196-196,5°C.

Esempio 3

2-Idrossi-3-metilbenzoato di 3-fenil-2-propenile

35 Da 15,24 g di acido 2-idrossi-3-metilbenzoico (0,1 moli), 40,251 g di 3-fenil-2-propen-l-olo (0,3 moli) e 4,9 g di acido fosforico anidro (0,05 moli), operando come nell'esempio 1, si ottengono 23,9 g (89% di resa) di 2-idrossi--3-metilbenzoato di 3-fenil-2-propenile, p.f. 154-154,5°C.

40

Esempio 4

Acido 2-(3-fenil-2-propenoilossi)-5-metilbenzoico

A 14,815 g (0,1 moli) di acido 3-fenil-2-propenoico si 45 aggiungono g 20,82 di SOCl2 (0,175 moli) e si scalda a riflusso per 8 ore. Si distilla poi l'eccesso di SOCI2 a pressione ridotta. Il residuo si riprende con 250 mi di benzene anidro, e si aggiunge una sospensione di 15,24 g di acido 2-idrossi-5-metilbenzoico (0,1 moli) in 250 mi di benzene 50 anidro.

Si scalda a ricadere per circa 35 ore, quindi si raffredda e si estrae con soluzione acquosa di carbonato di potassio al 5%. La soluzione alcalina separata si acidifica con HCl 2N. Il precipitato solido viene isolato per filtrazione 55 e lavato con acqua riscaldata a 60-70°C. Il prodotto grezzo viene cristallizzato una prima volta con acido acetico glaciale, quindi con metanolo al 60%. Si ottengono g 23 di acido 2-(3-fenil-2-propenoilossi)-5-metilbenzoico (81,47% di resa) con p.f. 161,5-162°C. » Esempio 5

Acido 2-(3-fenil-2-propenoilossi)-4-metilbenzoico

Da 14,815 g (0,1 moli) di acido 3-fenil-2-propenoico, g 20,82 di SOCl2 (0,175 moli) e, successivamente, 15,24 g «s di acido 2-idrossi-4-metilbenzoico (0,1 moli), operando come nell'esempio 4, si ottengono 22,4 g di acido 2-(3-fenil--2-propenoilossi)-4-metilbenzoico (resa 81,1%), p.f. 156,5-157°C.

643229

4

Esempio 6

Acido 2-(3-fenil-2-propenoilossi)-3-metilbenzoico

Da 14,815 g (0,1 moli) di acido 3-fenil-2-propenoico, g 20,82 di SOCl2 (0,175 moli) e, successivamente, 15,24 g di acido 2-idrossi-3-metilbenzoico (0,1 moli), operando come nell'esempio 4, si ottengono 23,1 g di acido 2-(3-fenil--2-propenoilossi)-3-metilbenzoico (resa 81,8%), p.f. 141-141,5°C.

Esempio 7

2-ldrossi-3-metossibenzoato di 3-fenil-2-propenile

Da 16,814 g (0,1 moli) di acido 4-idrossi-3-metossiben-zoico, 40,251 g di 3 -fenil-2-prop en-1 -olo (0,3 moli) e 4,9 g di acido fosforico anidro (0,05 moli), operando come nell'esempio 1, si ottengono 26,838 g (90% di resa) di 2-idros-si-3-metossibenzoato di 3-fenil-2-propenile, con p.f. 187-188°C.

Le caratteristiche di elevata attività e di pratica assenza di effetti secondari dei prodotti secondo l'invenzione sono qui appresso illustrate — a titolo di esempio — nel caso dell'acido 2-(3-fenil-2-propenoilossi)-5-metilbenzoico (vedi esempio 4), indicato per brevità con la sigla (AFI).

1. Tossicità acuta

La tossicità acuta del prodotto è stata studiata nel topo Swiss e nel ratto Wistar per via orale ed intraperitoneale. La sostanza è stata veicolata in gomma arabica al 5 % per entrambe le vie di somministrazione. I volumi di inoculo, per entrambe le vie di somministrazione erano di 20 ml/kg di peso corporeo per il topo e di 5 ml/kg per il ratto.

I valori delle DL50 espresse in mg/kg sono stati calcolati al settimo giorno del trattamento con il metodo della analisi probitale.

I risultati sono riportati nella tabella 1.

TABELLA 1

Valori delle DLS0 in mg/kg e loro limiti fiduciali al 95% (riportati tra parentesi)

Animale

Via di somministrazione

AFI

topo

OS

901,8 (877,4-926,8)

i.p.

410,1 (373,9-451,1)

ratto

OS

> 2000

i.p.

733,8 (695,0-775,0)

2. Tossicità subacuta nel ratto per via intramuscolare

La prova è stata condotta per 25 giorni consecutivi con dosi di farmaco di 60 e 120 mg/kg/die; le condizioni dei ratti sono rimaste sempre ottime, né si sono avute significative variazioni nelle condizioni generali e di peso.

3. Controllo della tollerabilità locale L'instillazione di una soluzione allo 0,5% di AFI nel sacco conguintivale dell'occhio del coniglio, non ha provocato alcuna modificazione irritativa o comunque dannosa ai tessuti locali. Inoltre la somministrazione intramuscolare di prodotto alle dosi di 60-120 mg/kg/die per 25 giorni consecutivi, eseguita nel ratto per un trattamento subcronico, non ha portato variazioni macroscopiche ai tessuti dove veniva introdotto il farmaco, né si sono osservati altri fenomeni locali indesiderati.

4. Attività antinfiammatoria .4.1. Edema da carragenina

L'attività antinfiammatoria di AFI è stata valutata in confronto a quella esplicata da farmaco noto (Tanderil®) mediante l'inibizione dell'edema indotto nella zampa posteriore del ratto dalla carragenina. Il metodo usato è quello descritto da Winter.

Le sostanze in esame erano somministrate per via orale a ratti Wistar aventi peso corporeo di 165 + 15 g.

L'inibizione percentuale dell'edema relativo ai vari gruppi di animali, è stata calcolata ponendo uguale a 100 l'aumento percentuale medio del gruppo di controllo.

I risultati sono illustrati nell'allegata tabella 2.

TABELLA 2 Edema da carragenina

Animali Trattamento Inibizione percentua-

n. mg/kg/os le dell'edema rispetto ai controlli ai seguenti tempi dopo il trattamento edemi-geno (valori medi)

4 ore 6 ore

15 Tanderil 25 58 68

15 Tanderil 50 56 78

15 AFI 25 42 71

15 AFI 50 62 84

15 AFI 75 73 87

4.2. Edema da caolino

L'azione antiedematosa di AFI è stata condotta anche mediante il test di Conbon e coli. (Arch. Int. Pharmaco-dyn. 99; 474,1954), consistente nel misurare il diametro dell'articolazione tibio-tarsica in ambedue le zampe posteriori del ratto. Si sono usati gruppi di 5 animali; controlli e trattati, per due sperimentazioni distinte.

A ciascun animale è stato iniettato nelle due zampe posteriori direttamente nell'articolazione 0,2 mi di una sospensione sterile di caolino al 10%.

La misura del diametro dell'articolazione viene ripetuta un'ora dopo l'iniezione di caolino e quindi dopo ogni 24 ore per 5 giorni consecutivi.

Il composto AFI è stato somministrato un'ora dopo l'iniezione di caolino per via intraperitoneale in ragione di 100 mg/kg ed alla stessa ora nei giorni seguenti durante tutto il periodo della prova.

I risultati sono illustrati nell'allegata tabella 3.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

«0

65

5

643229

TABELLA 3

Edema da caolino. Effetto di AFI sull'edema indotto con caolino

TABELLA 5 Azione ulcerogena s Prodotto

Dose mg/kg

Tempo dopo Media dei diametri (mm)

il trattameli- Valori medi to con cao- Controlli Trattati Inibizione %

lino. rispetto ai

Giorni controlli n. animali n. animali ulcerati trattati

0

5,9

5,8

—

0+1 ora

6,6

6,9

—

1

9,9

8,8

- 11,1

2

10,2

8,7

- 14,7

3

10,9

8,0

- 26,6

4

10,3

7,9

- 23,3

5

10,1

7,5

- 25,7

20 20

T 100 AFI 100

11 14 22 32

15 36

20 48

21 51

AFI

400

0

10

AFI

800

1

10

Naproxen

200

5

10

Fenilbutazone

200

4

10

5. Attività analgesica

L'attività analgesica del composto in esame è stata sperimentata nel topo con la tecnica di Ben Bassat e coli.

(Arch. Int. Pharmacodyn. 122, 434, 1954) ponendo a confronto il farmaco in questione con il Tanderil® (T).

I risultati relativi sono illustrati nell'allegata tabella 4.

TABELLA 4

Azione analgesica del nuovo farmaco Tanderil® nel topo

Animali Trattamento Aumento % del tempo di n. mg/kg/os reazione dolorosa rispetto ai controlli, ai seguenti minuti dopo la somministrazione 30' 60' 90' 120' 150'

Anche in topi trattati per 5 giorni consecutivi con 200 mg/kg/giorno di AFI non è stata individuata alcuna lesione gastrica o duodenale.

20 7. Attività antibatterica «in vitro»

Il potere antisettico della sostanza in esame è stato valutato ricercando la concentrazione minima inibente (C.M.I.) su una serie di germi Gram negativi e Gram positivi aventi inerenza con la patologia dell'albero respiratorio.

25 Come brodo di coltura è stato utilizzato il «Nutrient broth-Difco» usando 8 provette per ciascuna concentrazione sperimentata. Quale farmaco di confronto è stato usato il guaiacolo.

I risultati sono contenuti nell'allegata tabella 6.

30

TABELLA 6

6. Azione ulcerogena

È stata valutata l'azione ulcerogena del prodotto, in confronto a quelle esplicate da altri antiinfiammatori noti, nel ratto Wistar femmina.

Sono stati usati animali di peso compreso fra 150 e 180 g, a digiuno da 24 ore al momento del trattamento. I prodotti sono stati somministrati per via orale ad una dose corrispondente a circa due quinti della loro DL50.

Gli animali erano sacrificati 4 ore dopo il trattamento e gli stomaci esaminati per accertare l'eventuale presenza di ulcere.

I risultati sono riportati nella tabella 5.

Concentrazione minima inibente sui seguenti microorganismi - (mcg/ml)

Haemo-filus influen-tiae

Sarci- Micro-na coccus lutea catarr-halis

Micro-coccus pyo-genes

Micro-coccus tuberc. (bovis)

1

(Gram)

(-)

(+) (-)

(+)

Prodotto

Guaiacolo

33,000

33,000 16,600

33,000

AFI

16,000

9,150 4,300

16,600

3,150

I composti dell'invenzione possono essere impiegati in so terapia in diverse formulazioni farmaceutiche, che sono così esemplificabili, sempre con riferimento all'acido 2-(3-fenil--2-propenoilossi)-5-metilbenzoico (AFI).

Compresse da 100 mg 55 AFI lattosio amido di patata magnesio stearato mg 100

mg 150

mg 30

mg 2

60

mg

290

Confetti da 100 mg

AFI

mg

100

lattosio mg

100

65 amido di mais mg

30

magnesio stearato mg

2

mg 232

643229

6

Capsule da 200 mg

Ovuli vanigali da 300 mg

AFI

mg

200

AFI

mg

300

lattosio mg

150

base per ovuli

amido di mais mg

30

(gliceridi semisintetici) q.b. a mg

2700

magnesio stearato mg

2

5

Pomata dermatologica al 3%

mg

385

AFI

g

3

alcool etilico g

70

olio di vaselina g

100

Supposte da 150 mg

10

Spray da 50 cm3

AFI

mg

150

Ogni flacone da 50 cm3 contiene:

base per supposte

AFI micronizzato g

1,000

(gliceridi semisintetici)

mg

1550

stearato di calcio g

0,500

i5 miristrato di isopropile g

40,000

mg

1700

azoto compresso q.b. a cm3

50

v

Claims

643229
2. Come composto secondo la rivendicazione 1, il 2--idrossi-5-metilbenzoato di 3-fenil-2-propenile.

2

RIVENDICAZIONI 1. Derivati di acidi 2-idrossibenzoici metil- o metossi-sostituiti di formula generale (I)

r"

nella quale:

R rappresenta idrogeno, nel qual caso R' rappresenta il residuo cinnamoile (3-fenil-2-propenoile);

oppure

R rappresenta cinnamile (3-fenil-2-propenile), nel qual caso R' rappresenta idrogeno; mentre R" rappresenta CH3 oppure OCH3.
3. Come composto secondo la rivendicazione 1, il 2--idrossi-4-metilbenzoato di 3-fenil-2-propenile.
4. Come composto secondo la rivendicazione 1, il 2--idrossi-3-metilbenzoato di 3-fenil-2-propenile.
5. Come composto secondo la rivendicazione 1, l'acido 2-(3-fenil-2-propenoilossi)-5-metilbenzoico.
6. Come composto secondo la rivendicazione 1, l'acido 2-(3-fenil-2-propenoilossi)-4-metilbenzoico.
7. Come composto secondo la rivendicazione 1, l'acido 2-(3-fenil-2-propenoilossi)-3-metilbenzoico.
8. Come composto secondo la rivendicazione 1, il 2--idrossi-3-metossibenzoato di 3-fenil-2-propenile.
9. Composizioni farmaceutiche ad attività antiinfiam-matoria, analgesica e antibatterica, caratterizzate dal fatto che come principio attivo contengono uno o più composti secondo le rivendicazioni 1-8.
10. Procedimento per la preparazione dei composti di formula generale (I)

nella quale:

R rappresenta idrogeno, nel qual caso R' rappresenta il residuo cinnamoile (3-fenil-2-propenoile); oppure

R rappresenta cinnamile (3-fenil-2-propenile), nel qual caso R' rappresenta idrogeno; mentre R" rappresenta CH3 oppure OCH3, caratterizzato dal fatto che si fanno reagire acidi metil- o metossi-2-idrossiberizoici con alcool cinna-milico (3-fenil-2-propen-l-olo) in presenza di catalizzatori acidi.
11. Processo secondo la rivendicazione 10, caratterizzato dal fatto che come catalizzatore acido si usa acido fosforico anidro.
12. Procedimento per la preparazione dei composti di formula generale (I)

r"

io nella quale:

R rappresenta idrogeno, nel qual caso R' rappresenta il residuo cinnamoile(3-fenil-2-propenoile); oppure R rappresenta cinnammile(3-feniI-2-propenile), nel qual caso R' rappresenta idrogeno, mentre R" rappresenta CH3 oppure 15 OCH3, caratterizzato dal fatto che si fa reagire un derivato attivato dell'acido cinnammico (3-fenil-2-propenoico) con un acido metil- o metossi-2-idrossibenzoico.
13. Processo secondo la rivendicazione 12, caratterizzato dal fatto che nella reazione s'impiega cloruro di 3-fe-20 nil-2-propenoile.