CH642851A5

CH642851A5 - Medicinal compositions for the treatment of cellulite

Info

Publication number: CH642851A5
Application number: CH116880A
Authority: CH
Inventors: Sergio Curri
Original assignee: Berema Sa
Priority date: 1980-02-13
Filing date: 1980-02-13
Publication date: 1984-05-15

Description


  
 

**ATTENTION** debut du champ DESC peut contenir fin de CLMS **.

 



   REVENDICATIONS
 1. Composition médicamenteuse pour le traitement percutané de la cellulite, caractérisée par le fait qu'elle contient des liposomes complexes d'acide 3,5,3'-triiodothyroacétique ou de ses sels et des précurseurs des glucosamine-glycanes consistant en un mélange de disaccharides et d'oligosaccharides, ou un mélange de liposomes d'acide 3,5,3'-triiodothyroacétique ou de ses sels et de liposomes de précurseurs des glucosamine-glycanes.



   2. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que les sels de l'acide   triiodothyroacétique    sont ceux du sodium, de potassium ou de morpholine.



   3. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que les liposomes d'acide 3,5,3'-triiodothyroacétique contiennent de 0,05 à 0,5% en poids dudit acide et les liposomes des précurseurs des glucosamine-glycanes contiennent de 2 à 10% en poids desdits précurseurs.



   4. Composition selon l'une des revendications 1 ou 3, caractérisée par le fait que ledit mélange comprend une proportion de liposomes des précurseurs des glucosamine-glycanes par rapport aux liposomes d'acide 3,5,3'-triiodothyroacétique variant de 1/1 à   3/1    en poids.



   5. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que les liposomes complexes comprennent une proportion de précurseurs des glucosamine-glycanes par rapport à l'acide 3,5,3'-triiodothyroacétique variant de 1/1 à 3/1 en poids.



   La présente invention concerne de nouvelles compositions médicamenteuses pour le traitement de la cellulite, plus précisément pour le traitement local percutané de la dermohypodermose cellulitique, qui utilisent comme vecteurs des liposomes et sont à base d'acide 3,5,3'-triiodothyroacétique ou de ses sels.



   De nombreuses expérimentations ont montré que les liposomes pouvaient être utilisés comme vecteurs de médicaments. En effet, la paroi du liposome présente de nombreuses analogies avec la membrane cellulaire, de sorte que le passage de molécules de faible poids moléculaire à travers la paroi du liposome ou celle de la cellule se fait d'une façon similaire. Les liposomes sont en outre dépourvus de toxicité et biodégradables. Leur aptitude à jouer le rôle de vecteurs est liée à leur composition et à leur structure. Ils peuvent se préparer de la façon suivante: on soumet des phospholipides (lécithine, par exemple) à une vive agitation en solution aqueuse, ce qui conduit à la formation d'assemblages sphériques formés de couches concentriques bimoléculaires de phospholipides.

  Une partie du milieu de dispersion se trouve emprisonnée à l'intérieur de la sphére du liposome ainsi qu'entre chacune des lamelles de la sphère, pendant son processus d'élaboration. La séparation du liposome du milieu aqueux se fait généralement par filtration sur gel et/ou ultracentrifugation; on obtient alors une préparation constituée uniquement de liposomes.



   L'inclusion de substances actives dans les liposomes ainsi préparés se fait par simple adjonction desdites substances dans la phase aqueuse au cours de la préparation de liposome. La substance active se trouve ainsi emprisonnée à l'intérieur de la sphère du liposome.



   Le but de cette invention consiste donc à fournir une composition à base de liposomes pour le traitement percutané de la cellulite qui soit efficace, c'est-à-dire qu'elle présente une capacité élevée à pénétrer à travers la peau du patient ainsi qu'une haute efficacité pour le traitement même de la cellulite, et qui ne soit ni toxique ni susceptible de causer chez le patient des désagréments d'aucune sorte.



   La composition médicamenteuse objet de cette invention vise donc à atteindre le but précité et est caractérisée par le fait qu'elle contient des liposomes complexes d'acide 3,5,3'-triiodothyroacétique ou de ses sels et des précurseurs des glucosamine-glycanes consistant en un mélange de disaccharides et d'oligosaccharides, ou un mélange de liposomes d'acide 3,5,3'-triiodothyroacétique ou de ses sels et de liposomes de précurseurs des glucosamine-glycanes.



   On sait   qfle    les précurseurs des glucosamine-glycanes sont dénués de toxicité, ont des propriétés d'hydratation cutanée et surtout favorisent la biosynthèse des mucopolysaccharides et la régulation physiologique de l'activité du mésenchyme. Dans le cas de la cellulite, les précurseurs des glucosamine-glycanes sont doués d'un activité remarquable avec deux points d'attaque spécifiques: a) le tissu conjonctif scléro-hyalin qui encapsule sous forme de micronodules les cellules adipeuses; b) la motilité microvasculaire. Les précurseurs des glucosamine-glycanes peuvent se préparer par hydrolyse enzymatique ou au moyen d'un acide fort de l'acide mucopolysaccharidique, ce qui donne un mélange plus ou moins homogène de disaccharides et d'oligosaccharides.

  Les disaccharides ont une structure de 3   0-ss-glucopyrannosyle-D-glucopyrannose:   
EMI1.1     

 Le groupe aminé présent en R pourra être acylé pour donner l'acide N-acétylhyaluronique avec une liaison glucosamine en   ss-l    à   ss-4.    Les précurseurs des glucosamine-glycanes se présentent sous la forme d'une poudre blanc grisâtre, amorphe, très soluble dans l'eau, insoluble dans les huiles et les lipides organiques. Ils ont un poids moléculaire moyen d'environ 400, un point de fusion à   143"C    et de décomposition-fusion   à 162 C.   



   En ce qui concerne l'acide 3,5,3'-triiodothyroacétique, dont l'ac   tivité    anticellulitique a déjà été relevée dans le brevet CH No 622703 de la même titulaire, il peut être préparé par exemple comme suit:   a)    formation du composé:    - - -   
EMI1.2     
 par réaction du chlorodinitrobenzaldéhyde et du p-méthoxyphénol en présence de   CH3 -H2    ou d'un réducteur tel que du bisulfite; b) remplacement des deux groupes nitro par deux   groupes -NH2    par réduction (Ni Raney) en milieu alcoolique; puis diazotation de la diamine non isolée et réaction de Sandmeyer en présence d'une solution iodo-iodurée en milieu acide sulfurique, afin de remplacer les deux   groupes -NH2    par des groupes iodo;

   c) formation de l'acide correspondant par traitement au moyen de   PCI5    et obtention du dérivé chloré, puis traitement de celui-ci par
KCN et transformation en nitrile, et hydrolyse par HI en présence de phosphore rouge, et d) ioduration ménagée par I2 en milieu ammoniacal pour fournir le dérivé triiodé désiré.

 

   Cet acide existe aussi à l'état naturel dans le sang humain, étant un produit du métabolisme de l'une des hormones thyroïdiennes, la 3,5,3'-triiodothyronine. On sait que l'acide 3,5,3'-triiodothyroacétique a un remarquable pouvoir lipolytique, qui s'exerce notamment sur les surcharges adipeuses localisées que   l'on    rencontre dans la cellulite.



   On a donc trouvé de façon inattendue que l'association, sous forme de liposomes, de l'acide 3,5,3'-triiodothyroacétique et des précurseurs des glucosamine-glycanes présentait une activité tout à fait exceptionnelle dans le traitement local percutané de la cellulite, les propriétés spécifiques de chacun des constituants se trouvant en effet renforcées au-delà du simple cumul pour conduire à une véritable synergie. Les expérimentations relatées ci-après démontrent l'exis  



  tence de cette synergie. La présence des précurseurs des glucosamine-glycanes sous forme de liposomes modifie profondément la structure des nodules cellulitiques en dissociant la trame conjonctive scléreuse permettant un apport d'eau interstitielle et simultanément en favorisant la   vasculation.    A cette action désagrégante des nodules cellulitiques vient s'ajouter une action lipolytique sur les cellules adipeuses ainsi libérées des nodules, par la présence de l'acide 3,5,3'triiodothyroacétique. L'activité de la nouvelle association peut s'expliquer du fait de la présence simultanée au site même de la cellulite des deux produits actifs grâce à la pénétration remarquable du vecteur commun liposome.



   Pour réaliser les expérimentations cliniques de la composition selon l'invention, on a préparé des liposomes d'acide 3,5,3'-triiodothyroacétique et/ou ses sels de sodium, de potassium et de morpho
 line, des liposomes de précurseurs des glucosamine-glycanes et des liposomes contenant simultanément les deux produits actifs précités.



   Comme excipients, on a choisi les deux préparations suivantes:
Constituants du mélange:
Excipient No   1:    Cétomacrogol autoémulsionable, hexylester d'acide laurique, huile de parafine, eau.



  Excipient No 2: Esters polyglycoliques d'acides gras, monoglycérides, alcools gras supérieurs, squalène.



   Une troisième présentation a également été prévue, dans laquelle les liposomes des précurseurs des glycosamine-glycanes sont placés dans un bouchon operculable permettant de les mettre en contact avec une solution physiologique (par exemple NaCI 0,9%) au moment de l'emploi.



   On peut également ajouter aux compositions selon l'invention des antioxydants et/ou des conservateurs, par exemple du type acétate de tocophérol.



   De préférence, les liposomes des précurseurs des glucosamineglycanes contiennent de 2 à 10% en poids de ceux-ci, alors que les liposomes d'acide 3,5,3'-triiodothyroacétique contiennent avantageusement de 0,05 à 0,5% en poids dudit acide.



   Quant à la quantité de liposomes placée dans le bouchon selon la troisième présentation ci-dessus, elle peut varier de 50 à 500 mg pour une application.



   Les compositions selon l'invention peuvent contenir soit des liposomes contenant un mélange de précurseurs de glycosamineglycanes et d'acide 3,5,3'-triiodothyroacétique, en une proportion comprise de préférence entre 1/1 et 3/1 en poids, soit un mélange de liposomes des précurseurs des glucoame-glycanes et de liposomes d'acide 3,5,3'-triiodothyroacétique également en une position en poids variant de préférence de 1/1 à 3/1.



   Les tableaux I à III montrent les résultats obtenus dans des expérimentations conduites sur trois groupes de sept patientes, âgées de 25 à 31 ans, d'un poids moyen de   80    kg environ, atteintes de cellulite type, en forme de culotte de cheval. Ces trois groupes de patientes ont fait l'objet d'une application percutanée journalière pendant un mois de l'une des trois préparations suivantes:
A) LGG = liposomes de précurseurs des glycosamine-glycanes à 5%, avec l'excipient 2;
B) LT = liposomes d'acide 3,5,3'-triiodothyroacétique à 2%, avec l'excipient 2, et
C) LGG   +    LT = association selon l'invention des deux groupes de liposomes LGG 5% + LT 0,2%, avec l'excipient 2.



   Dans les tableaux I   â    III, les signes indiqués définissent les carac   tères    suivants, respectivement en ce qui concerne la souplesse cutanée, le phénomène de la peau d'orange et la sensibilité cutanée: + + + = très diminuée, très important, très sensible
 + + = diminuée, important, sensible
 + = améliorée, diminué, diminuée
 0 = normale, disparu, disparue.



   Tableau I
Traitement avec la préparation A
EMI2.1     


<tb>  <SEP> Phénomène <SEP> Sensibilité
<tb>  <SEP> Souplesse <SEP>    Sensibilité    <SEP> 
<tb>  <SEP> cutanée <SEP> de <SEP> la <SEP> peau <SEP> cutanée
<tb> Patiente <SEP> d'orange
<tb>  <SEP> Avant <SEP> Après <SEP> Avant <SEP> Après <SEP> Avant <SEP> Après
<tb>  <SEP> 1 <SEP> +++ <SEP> ++ <SEP> +++ <SEP> +++ <SEP> +++ <SEP> +
<tb>  <SEP> 2 <SEP> ++ <SEP> + <SEP> +++ <SEP> +++ <SEP> +++ <SEP> +
<tb>  <SEP> 3 <SEP> +++ <SEP> ++ <SEP> +++ <SEP> +++ <SEP> +++ <SEP> ++
<tb>  <SEP> 4 <SEP> +++ <SEP> ++ <SEP> +++ <SEP> +++ <SEP> +++ <SEP> +
<tb>  <SEP> 5 <SEP> +++ <SEP> ++ <SEP> +++ <SEP> +++ <SEP> +++ <SEP> +
<tb>  <SEP> 6 <SEP> +++ <SEP> ++ <SEP> +++ <SEP> +++ <SEP> +++ <SEP> +
<tb>  <SEP> 7 <SEP> +++ <SEP> + <SEP> +++ <SEP> +++ <SEP> +++ <SEP> +
<tb> 
 Tableau   II   
Traitement avec la 

   préparation B
EMI2.2     


<tb>  <SEP> Phénomène <SEP> Sensibilité
<tb>  <SEP> Souplesse <SEP>    de <SEP> la <SEP> peau    <SEP> 
<tb> Patiente <SEP> cutanée <SEP> d'orange <SEP> cutanée
<tb>  <SEP> Avant <SEP> Après <SEP> Avant <SEP> Après <SEP> Avant <SEP> Après
<tb>  <SEP> 1 <SEP> +++ <SEP> + <SEP> +++ <SEP> ++ <SEP> +++ <SEP> ++
<tb>  <SEP> 2 <SEP> +++ <SEP> ++ <SEP> +++ <SEP> + <SEP> +++ <SEP> +
<tb>  <SEP> 3 <SEP> +++ <SEP> ++ <SEP> +++ <SEP> ++ <SEP> ++ <SEP> +
<tb>  <SEP> 4 <SEP> ++ <SEP> + <SEP> +++ <SEP> + <SEP> ++ <SEP> +
<tb>  <SEP> 5 <SEP> +++ <SEP> ++ <SEP> +++ <SEP> + <SEP> ++ <SEP> +
<tb>  <SEP> 6 <SEP> +++ <SEP> + <SEP> +++ <SEP> ++ <SEP> +++ <SEP> +
<tb>  <SEP> 7 <SEP> ++ <SEP> + <SEP> +++ <SEP> +++ <SEP> ++ <SEP> +
<tb> 
 Tableau III
Traitement avec la préparation C (composition selon l'invention)
EMI2.3     


<tb>  <SEP> Phénomène
<tb>  <SEP> 

      Souplesse <SEP> Senslblllte    <SEP> 
<tb>  <SEP>    cutanée    <SEP>    cutanée    <SEP> 
<tb> Patiente <SEP>    cutanée <SEP>     <SEP> d'orange <SEP>     <SEP> cutanée    <SEP> 
<tb>  <SEP> Avant <SEP> Après <SEP> Avant <SEP> Après <SEP> Avant <SEP> Après
<tb>  <SEP> I <SEP> +++ <SEP> 0 <SEP>     <SEP> +++ <SEP> O <SEP> +++ <SEP> O    <SEP> 
<tb>  <SEP> 2 <SEP> +++ <SEP> 0 <SEP> +++ <SEP> ++ <SEP> +++ <SEP> +
<tb>  <SEP> 3 <SEP> +++ <SEP> 0 <SEP> ++ <SEP> + <SEP> +++ <SEP> 0
<tb>  <SEP> 4 <SEP> +++ <SEP> 0 <SEP> +++ <SEP> 0 <SEP> +++ <SEP> 0
<tb>  <SEP> 5 <SEP> ++ <SEP> 0 <SEP> +++ <SEP> 0 <SEP> +++ <SEP> 0
<tb>  <SEP> 6 <SEP> +++ <SEP> + <SEP> +++ <SEP> 0 <SEP> +++ <SEP> 0
<tb>  <SEP> 7 <SEP> ++ <SEP> 0 <SEP> +++ <SEP> 0 <SEP> +++ <SEP> 0
<tb> 
 Chaque  

   groupe de patientes a été soumis à un essai placebo préalable pour évaluer l'effet du massage seul. Aucun effet significatif n'a été relevé.



   Les trois critères évalués sont ceux caractéristiques de la cellulite, et   l'on    peut constater la supériorité nette de la composition C selon l'invention qui conduit à l'amélioration considérable de tous les signes de la cellulite, alors que les compositions A et B n'y parvenaient pas. Dans tous les cas, les améliorations ont été accompa   gnées    de pertes de poids, très légères et à la limite de la signification pour les compositions A et B, mais au contraire très significatives avec la composition C selon l'invention, ce qui témoigne d'une activité plus complète de celle-ci (voir tableau IV).  

 

   Tableau IV
Variations du poids moyen des patientes traitées
EMI3.1     


<tb> Composition <SEP>    Poids <SEP> moyen <SEP> (kg)    <SEP> 
<tb>   dutraitement <SEP> '    <SEP> 
<tb>  <SEP> Avant <SEP> Après
<tb>  <SEP> A <SEP> 77,5+7,1 <SEP> 75,6+6,9
<tb>  <SEP> B <SEP> 81,2+7,6 <SEP>    79,3+4,5    <SEP> 
<tb>  <SEP> C <SEP> 79,0+7,1 <SEP> 74,54,1 <SEP> 
<tb> 
 Enfin, il convient de relever que la tolérance constatée aux compositions selon l'invention est excellente, aucun prurit, aucun érythème, aucune réaction allergique n'ayant été relevés chez les patientes soumises au traitement avec ces compositions.

Claims

REVENDICATIONS 1. Composition médicamenteuse pour le traitement percutané de la cellulite, caractérisée par le fait qu'elle contient des liposomes complexes d'acide 3,5,3'-triiodothyroacétique ou de ses sels et des précurseurs des glucosamine-glycanes consistant en un mélange de disaccharides et d'oligosaccharides, ou un mélange de liposomes d'acide 3,5,3'-triiodothyroacétique ou de ses sels et de liposomes de précurseurs des glucosamine-glycanes.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que les sels de l'acide triiodothyroacétique sont ceux du sodium, de potassium ou de morpholine.
3. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que les liposomes d'acide 3,5,3'-triiodothyroacétique contiennent de 0,05 à 0,5% en poids dudit acide et les liposomes des précurseurs des glucosamine-glycanes contiennent de 2 à 10% en poids desdits précurseurs.
4. Composition selon l'une des revendications 1 ou 3, caractérisée par le fait que ledit mélange comprend une proportion de liposomes des précurseurs des glucosamine-glycanes par rapport aux liposomes d'acide 3,5,3'-triiodothyroacétique variant de 1/1 à 3/1 en poids.
5. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que les liposomes complexes comprennent une proportion de précurseurs des glucosamine-glycanes par rapport à l'acide 3,5,3'-triiodothyroacétique variant de 1/1 à 3/1 en poids.

La présente invention concerne de nouvelles compositions médicamenteuses pour le traitement de la cellulite, plus précisément pour le traitement local percutané de la dermohypodermose cellulitique, qui utilisent comme vecteurs des liposomes et sont à base d'acide 3,5,3'-triiodothyroacétique ou de ses sels.

De nombreuses expérimentations ont montré que les liposomes pouvaient être utilisés comme vecteurs de médicaments. En effet, la paroi du liposome présente de nombreuses analogies avec la membrane cellulaire, de sorte que le passage de molécules de faible poids moléculaire à travers la paroi du liposome ou celle de la cellule se fait d'une façon similaire. Les liposomes sont en outre dépourvus de toxicité et biodégradables. Leur aptitude à jouer le rôle de vecteurs est liée à leur composition et à leur structure. Ils peuvent se préparer de la façon suivante: on soumet des phospholipides (lécithine, par exemple) à une vive agitation en solution aqueuse, ce qui conduit à la formation d'assemblages sphériques formés de couches concentriques bimoléculaires de phospholipides.

Une partie du milieu de dispersion se trouve emprisonnée à l'intérieur de la sphére du liposome ainsi qu'entre chacune des lamelles de la sphère, pendant son processus d'élaboration. La séparation du liposome du milieu aqueux se fait généralement par filtration sur gel et/ou ultracentrifugation; on obtient alors une préparation constituée uniquement de liposomes.

L'inclusion de substances actives dans les liposomes ainsi préparés se fait par simple adjonction desdites substances dans la phase aqueuse au cours de la préparation de liposome. La substance active se trouve ainsi emprisonnée à l'intérieur de la sphère du liposome.

Le but de cette invention consiste donc à fournir une composition à base de liposomes pour le traitement percutané de la cellulite qui soit efficace, c'est-à-dire qu'elle présente une capacité élevée à pénétrer à travers la peau du patient ainsi qu'une haute efficacité pour le traitement même de la cellulite, et qui ne soit ni toxique ni susceptible de causer chez le patient des désagréments d'aucune sorte.

La composition médicamenteuse objet de cette invention vise donc à atteindre le but précité et est caractérisée par le fait qu'elle contient des liposomes complexes d'acide 3,5,3'-triiodothyroacétique ou de ses sels et des précurseurs des glucosamine-glycanes consistant en un mélange de disaccharides et d'oligosaccharides, ou un mélange de liposomes d'acide 3,5,3'-triiodothyroacétique ou de ses sels et de liposomes de précurseurs des glucosamine-glycanes.

On sait qfle les précurseurs des glucosamine-glycanes sont dénués de toxicité, ont des propriétés d'hydratation cutanée et surtout favorisent la biosynthèse des mucopolysaccharides et la régulation physiologique de l'activité du mésenchyme. Dans le cas de la cellulite, les précurseurs des glucosamine-glycanes sont doués d'un activité remarquable avec deux points d'attaque spécifiques: a) le tissu conjonctif scléro-hyalin qui encapsule sous forme de micronodules les cellules adipeuses; b) la motilité microvasculaire. Les précurseurs des glucosamine-glycanes peuvent se préparer par hydrolyse enzymatique ou au moyen d'un acide fort de l'acide mucopolysaccharidique, ce qui donne un mélange plus ou moins homogène de disaccharides et d'oligosaccharides.

Les disaccharides ont une structure de 3 0-ss-glucopyrannosyle-D-glucopyrannose: EMI1.1 Le groupe aminé présent en R pourra être acylé pour donner l'acide N-acétylhyaluronique avec une liaison glucosamine en ss-l à ss-4. Les précurseurs des glucosamine-glycanes se présentent sous la forme d'une poudre blanc grisâtre, amorphe, très soluble dans l'eau, insoluble dans les huiles et les lipides organiques. Ils ont un poids moléculaire moyen d'environ 400, un point de fusion à 143"C et de décomposition-fusion à 162 C.

En ce qui concerne l'acide 3,5,3'-triiodothyroacétique, dont l'ac tivité anticellulitique a déjà été relevée dans le brevet CH No 622703 de la même titulaire, il peut être préparé par exemple comme suit: a) formation du composé: - - - EMI1.2 par réaction du chlorodinitrobenzaldéhyde et du p-méthoxyphénol en présence de CH3 -H2 ou d'un réducteur tel que du bisulfite; b) remplacement des deux groupes nitro par deux groupes -NH2 par réduction (Ni Raney) en milieu alcoolique; puis diazotation de la diamine non isolée et réaction de Sandmeyer en présence d'une solution iodo-iodurée en milieu acide sulfurique, afin de remplacer les deux groupes -NH2 par des groupes iodo;

c) formation de l'acide correspondant par traitement au moyen de PCI5 et obtention du dérivé chloré, puis traitement de celui-ci par KCN et transformation en nitrile, et hydrolyse par HI en présence de phosphore rouge, et d) ioduration ménagée par I2 en milieu ammoniacal pour fournir le dérivé triiodé désiré.

Cet acide existe aussi à l'état naturel dans le sang humain, étant un produit du métabolisme de l'une des hormones thyroïdiennes, la 3,5,3'-triiodothyronine. On sait que l'acide 3,5,3'-triiodothyroacétique a un remarquable pouvoir lipolytique, qui s'exerce notamment sur les surcharges adipeuses localisées que l'on rencontre dans la cellulite.

On a donc trouvé de façon inattendue que l'association, sous forme de liposomes, de l'acide 3,5,3'-triiodothyroacétique et des précurseurs des glucosamine-glycanes présentait une activité tout à fait exceptionnelle dans le traitement local percutané de la cellulite, les propriétés spécifiques de chacun des constituants se trouvant en effet renforcées au-delà du simple cumul pour conduire à une véritable synergie. Les expérimentations relatées ci-après démontrent l'exis **ATTENTION** fin du champ CLMS peut contenir debut de DESC **.