CH638773A5 - Prostane derivatives and process for their preparation - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue Prostanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
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Aus dem sehr umfangreichen Stand der Technik der Prostaglandine und ihrer Analoge weiss man, dass diese Stoffklasse aufgrund ihrer biologischen und phamakologischen Eigenschaften zur Behandlung von Säugetieren, einschliesslich Mensch, geeignet ist. Ihre Verwendung als Arzneimittel stösst jedoch häufig auf Schwierigkeiten. Die meisten natürlichen Prostaglandine besitzen eine für therapeutische Zwek-ke zu kurze Wirkungsdauer, da sie zu rasch durch verschiedene enzymatische Prozesse metabolisch abgebaut werden. Die Herstellung von Derivaten der Prostansäure hat daher grosse Bedeutung gewonnen. Alle Strukturveränderungen haben das Ziel, die Wirkungsdauer sowie die Selektivität der Wirksamkeit zu steigern.
Die Erfindung betrifft deshalb Prostanderivate der allgemeinen Formel I
worin
Rj einen Acylrest einer organischen Säure oder Sulfon-säure mit 1-15 C-Atomen, den Rest einer anorganischen Säure oder eine
U
11 r4
—C—N d —Gruppe r5
bedeutet, wobei U ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R4 und R5 ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder Arylrest oder einen Säurerest oder R4 und Rs gemeinsam einen heterocy-clischen Ring mit 4-7 Ringgliedern darstellen können,
A eine -CH2-CH2-, cis-CH=CH-, trans-CH=CH- oder -C = C-Gruppe,
B eine -CH2-CH2-, trans-CH=CH- oder -C = C-Gruppe, W eine freie oder verätherte oder veresterte Hydroxy-methylengruppe,
eine freie oder ketalisierte Carbonylgruppe oder eine freie, veresterte oder verätherte ch3
I
—C—Gruppe,
I
OH
wobei die OH-Gruppe a- oder ß-ständig sein kann,
D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen oder eine -C = C-Gruppe,
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine direkte Bindung,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen,
R3 eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe, die durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert sein kann, eine Cycloalkyl-, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe, und
Z eine freie oder ketalisierte Carbonylgruppe oder eine freie oder verätherte oder veresterte Hydroxymethylengrup-pe bedeuten.
Als Säurerest Ri kommen insbesondere physiologisch verträgliche Säurereste in Frage. Bevorzugte Säuren sind organischer Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cyclo-aliphatischen, aro-5 matischen, aromatisch-aliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Ha-lo logenatome erwähnt.
Beispielsweise seien folgende Carbonsäure genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanth-säure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäu-15 re, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecyl-säure, Trimeihylessigsäure, Diäthylessigsäure, tert.-Butyles-sigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclo-hexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäure, Äthoxyessigsäure, Mono-, Di- und Tri-20 chloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen-, Trifluor-methyl-, Hydroxy- oder Carboxy-Gruppe substituierte Benzoesäuren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbon-25 säure, Cyclopentylpropionsäure. Als besonders bevorzugte Acylreste werden solche mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen betrachtet.
Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansulfon-säure, Äthansulfonsäure, Isopropansulfonsäure, ß-Chloräthan-30 sulfonsäure, Butansulfonsäure, Cyclopentansulfonsäure, Cy-clohexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, N,N-DimethyIaminosulfonsäure, N,N-DiäthyIaminosuIfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Pi-perazino-, N-Methylpiperazino- und Morpholinosulfonsäure 35 in Frage.
Ferner kommen die gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie zum Beispiel Schwefel- und Phosphorsäure, in Betracht.
Unter einer
U
40 ii r4
—C—N ^ —Gruppe r5
soll ein substituierter Carbamoyl- oder Thiocarbamoylrest 45 verstanden werden. Die Carbamidsäure oder die Thiocarb-amidsäure können am Stickstoffatom substituiert sein durch einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Säurerest. Bevorzugte
U
II R4
50 —C—Nc^ Gruppen r5
sind die Carbamoylgruppen.
Als Alkylgruppen R4 und R5 kommen vorzugsweise ge-55 rade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen in Betracht, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopro-pyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl, wobei solche mit 1-5 C-Atomen besonders bevorzugt sein sollen.
Die Alkylgruppen R4 und R5 können gegebenenfalls 1-60 bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, Alkoxy-gruppen, gegebenenfalls substituierte Arylgruppen, Dialkyl-amine und Trialkylammonium.
Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Phenyl, Dimethylamin, Diäthyl-65 amin, Methoxy, Äthoxy.
Cycloalkylgruppen R4 oder R5 sind gewöhnlich Reste mit 3-8 C-Atomen, wie beispielsweise Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, vorzugsweise Cyclopropyl.
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Stellen R4 und R5 Arylgruppen dar, so kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen und He-teroarylgruppen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxygruppe und Thienyl, Furyl, Pyridyl. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stel-lung am Phenylring, zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alk-oxy oder Trifluormethyl.
Säurereste organischer Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-15 C-Atomen sind insbesondere solche, die der aliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen, cyclo-ali-phatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt.
Als Beispiele seien folgende Carbonsäuren genannt: Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valerian-säure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Capryl-säure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, tert.-Butyles-sigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Phe-nylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylamino-essigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Benzoesäure, mit Halogen-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Hydroxy-oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesäuren, Furan-2--carbonsäure, Cyclopentylprcpionsäure. Als besonders bevorzugte Acylreste werden solche mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen betrachtet.
Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansulfon-säure, Äthansulfonsäure, Isopropylsulfonsäure, ß-Chloräthan-sulfonsäure, Butansulfonsäure, Cyclopentansulfonsäure, Cy-clohexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäu-re, p-Chlorbenzolsulfonsäure, p-Methoxybenzolsulfonsäure, N,N-Dimethylaminosulfonsäure, N,N-Diäthylaminosulfonsäu-re, N,N-Bis-(ß-Chloräthyl)-aminosulfonsäure, N,N-Diisobu-tylaminosulfonsäure, N,N-Dibutylaminosulfonsäure, Pyrro-lidino-, Piperidino-, Piperazino, N-Methylpiperadizino-, Thio-pheno- und Morpholinosulfonsäure in Frage.
Bilden R4 und R5 gemeinsam mit dem N-Atom einen Ring, so sind darunter z.B. folgende Ringe zu verstehen, Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Hexamethylenimin, Oxazo-lidin, Morpholin, Piperazin, N-Alkylpiperazin, wobei Alkyl 1-5 C-Atome enthalten kann, u.a. als Alkylgruppen R2 kommen gerad- und verzweigtkettige Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen in Betracht wie beispielsweise der Methyl-,
Äthyl, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und tert. Butyl-Rest. Bevorzugt sind die Methyl- und die Äthylgruppe.
Die Hydroxygruppen in W und in Z können funktionell abgewandelt sein, nämlich durch Verätherung oder Veresterung, wobei die freien oder abgewandelten Hydroxygruppen in W und in Z a- oder ß-ständig sein können.
Als Äther- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Ätherreste wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrcfuranyl-, a-Äthoxyäthyl-, Trimethylsilyl-, Dime-thyl- tert. butyl-silyl- und Tri-p-benzyl-silylrest. Als Acylreste kommen die in Frage, die bereits für Rx genannt wurden, namentlich genannt seien beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butylryl, Benzoyl.
Bedeutet W eine Carbonylgruppe, so kann diese nach den dem Fachmann bekannten Methoden durch Ketalisie-rung funktionell abgewandelt sein. Besonders geeignet ist die Herstellung von cyclischen Ketalen mit 1-3 C-Atomen im Ring, wie zum Beispiel mit Äthyleng'.ykol, Propandiol- (1,3),
2,2-Dimethylpropandiol-(l,3), Cyclopentandiol-(l,2) oder Glycerin.
Als Alkylgruppe R3 kommen gerad- und verzweigtkettige,' gesättigte und ungesättigte Alkylreste, vorzugsweise gesättig-5 te, insbesondere mit 1-10, vorzugsweise 1-6 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert sein können. Beispielsweise genannt seien Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, Pen-tyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Prope-io nyl-, Pentenyl-, Benzyl- und p-Chlorbenzyl.
Die Cycloalkylgruppe Rs kann im Ring insbesondere 4-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclo-15 pentyl-, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl und Adamantyl.
Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R3 kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, 1-Naphthyl und
2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit
20 jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Tri-fluormethyl-, Carboxyl-, Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy. Als heterocycli-25 sehe Gruppen R3 kommen vorzugsweise 5- und ôgliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1-Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl,
3-Pyridyl-, 4-Pyridyl u.a.
30 Gegenstand der Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Prostanderivate der allgemeinen Formel I.
Das erste erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Prostan-l-ole der allgemeinen For-
35 mei II
40
OH
OI^Xa/W
"•y
- ^3
(ii)
45
worin A, B, D, E, W, Z, R2 und Rs weiter oben definiert sind, und in denen freie Hydroxygruppen mit Ausnahme der 1-Hydroxygruppe gegebenenfalls intermediär geschützt sind, zur Einführung des Säurerestes entsprechend verestert.
50 Zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I, worin Rt den Rest
55
U
—C—N:
Ra
H
bedeutet, werden die genannten Verbindungen der Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
60 U = C = N - R4
umgesetzt.
Verbindungen der Formel I, worin Rj den Rest
65 O
II R4
c—nc:
r5
an)
9
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bedeutet, werden erfindungsgemäss erhalten, indem man die beschriebene Verbindung der allgemeinen Formel II mit Carbamoylchloriden der allgemeinen Formel IV
O
II R4
Cl—C—Ne; (IV)
r5
umsetzt.
Erfindungsgemäss erhaltene Verbindungen können in die Epimeren aufgetrennt werden.
Verbindungen der Formel I, in welchen W und Z Carbonylgruppen bedeuten, werden erfindungsgemäss aus Verbindungen der weiter oben angeführten Formel I, worin W und Z Hydroxymethylengruppen darstellen, erhalten, indem man die Hydroxymethylengruppen zu Carbonylgruppen oxydiert.
Verbindungen der Formel I, worin A und B -CH2-CH2--Gruppen sind, werden erfindungsgemäss aus Verbindungen der Formel I, worin A und/oder B eine cis-CH=CH- oder trans-CH = CH-Gruppe darstellen, hergestellt, indem man die Doppelbindungen in 5,6- und/oder 13,14-Stellung hydriert.
Falls in Verbindungen der Formel I W und Z Hydroxymethylengruppen sind, so werden diese Verbindungen erfindungsgemäss aus entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin W und Z Carbonylgruppen darstellen, erhalten, indem man die Carbonylgruppen zu Hydroxymethylengruppen reduziert.
Verbindungen der Formel I, worin W und Z veresterte Hydroxymethylengruppen sind, werden erfindungsgemäss aus Verbindungen der Formel I, worin W und Z Hydroxymethylengruppen darstellen, erhalten, indem man die Hydroxygruppen verestert.
Verbindungen der Formel I, worin W und Z Hydroxymethylengruppen bedeuten, werden erfindungsgemäss aus entsprechenden Verbindungen, worin W und Z veresterte Hydroxymethylengruppen darstellen, durch Verseifung erhalten.
Die erfindungsgemässe Veresterung der Alkohole der allgemeinen Formeln II kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Zum Beispiel erfolgt die Veresterung dadurch, dass man ein Säurederivat, vorzugsweise ein Säurehalogenid oder Säureanhydrid, in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Na-Hydrid, Pyridin, Triäthylamin, Tributylamin oder 4-Di-methylaminopyridin mit einem Alkohol der allgemeinen Formel II umsetzt. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, Acetonitril, Dimethylacetamid, DMSO bei Temperaturen über oder unter Raumtemperatur, zum Beispiel zwischen —80°C bis 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, vorgenommen werden.
Die Umsetzung der Alkohole der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel III und IV kann ebenfalls in an sich bekannter Weise erfolgen. Zum Beispiel kann man einen Alkohol der allgemeinen Formel II mit einem Isocyanat oder Thioisocyanat der allgemeinen Formel III bzw. einem Carbamoylchlòrid der allgemeinen Formel IV • gegebenenfalls unter Zusatz eines tertiären Amins, wie zum Beispiel Triäthylamin oder Pyridin zur Reaktion bringen. Die Reaktion kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, Acetonitril, Dimethylacetamid, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äther, Benzol, Toluol, DMSO bei Temperaturen über oder unter Raumtemperatur, zum Beispiel zwischen —80°C bis 100°C, vorzugsweise bei 0-30°C vorgenommen werden.
Enthält das Ausgangsprodukt neben der 1-ständigen OH-Gruppe noch zusätzliche OH-Gruppen im Prostanrest,
so werden diese OH-Gruppen nach dem erfindungsgemäs-sen Verfahren auch verestert. Werden letztlich Endprodukte gewünscht, deren zusätzliche Hydroxygruppen im Prostan-rest als freie Hydroxygruppen vorliegen, geht man zweckmäs-5 sigerweise von Ausgangsprodukten aus, in denen diese durch vorzugsweise leicht abspaltbare Ätherreste intermediär geschützt sind. Werden als Ausgangsprodukt Verbindungen eingesetzt, die im Prostanrest funktionell abgewandelte OH-Gruppen, beispielsweise durch Ätherbildung, haben, so kön-10 nen im Endprodukt, nach Freisetzung der funktionell abgewandelten OH-Gruppen, diese verestert werden, wobei man verschiedene Acylgruppen im Endprodukt einführen kann.
Die Freisetzung der verätherten oder veresterten Hydroxygruppen kann nach bekannten Methoden erfolgen. Bei-15 spielsweise wird die Abspaltung von Hydroxyschutzgruppen, wie beispielsweise des Tetrahydropyranylrestes, in einer wässrigen Lösung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure u.a. oder in einer wässrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie zum Beispiel Salz-20 säure oder Tetrabutylammoniumfluorid, durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmässigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und Äthanol, und Äther, wie 25 Dimethoxyäthan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C durchgeführt.
Die Ketalisierung kann in an sich bekannter Weise erfol-30 gen. Beispielsweise wird mit Äthylenglykol in Gegenwart eines sauren Katalysators unter Wasserabscheidung erhitzt. Als saure Katalysatoren sind p-Toluolsulfonsäure und Perchlorsäure besonders geeignet.
35 Die Oxydation anwesender Hydroxygruppen kann nach an sich bekannten Methoden mit den üblichen Oxydationsmitteln vorgenommen werden. Beispielsweise kann die Oxydation der 9-Hydroxygruppe zum Keton mit Jones-Reagenz (J. Chem. Soc. 1953, 2555) erfolgen. Man arbeitet vorzugs-40 weise mit einem Überschuss des Oxydationsmittels in einem geeigneten Verdünnungsmittel, wie Aceton, bei Temperaturen zwischen 0°C und —50°C, insbesondere bei —20°C. Die Reaktion ist allgemein nach 5 bis 30 Minuten beendet. Vorzugsweise erfolgt die Oxydation nach intermediärem 45 Schutz der 15-Hydroxygruppe, durch Silylierung (Chem. Comm. 1972, 1120). Die Silylierung wird beispielsweise mit N,N-Diäthyltrimethylsilylamin in Aceton bei — 70°C bis + 20°C, vorzugsweise bei —40° bis 0°C, vorgenommen. Als weitere bevorzugte Oxidationsmittel sind Silbercarbonat auf 50 «Celite» oder Gollins-Reagenz geeignet (Tetrahedron Letters 1968, 3363).
Die Reduktion der 9-Ketogruppe kann mit üblichen Reduktionsmitteln, mit Natriumborhydrid, Lithium-tri-tert.--butoxy-aluminiumhydrid, Zinkborhydrid oder Aluminiumiso-55 propylat, in Gegenwart eines Alkohols, oder Kalium-tri-sek.--butyl-borhydrid, vorzugsweise mit Natriumborhydrid bei Temperaturen zwischen —50°C und +50°C, vorzugsweise bei 0°C bis 20°C, durchgeführt werden. Als Lösungsmittel für diese Reaktion kommen bevorzugt je nach eingesetztem 60 Reduktionsmittel Methanol, Äthanol, Isopropanol, Diäthyl-äther, Dioxan, Tetrahydrofuran in Frage. Bei der Reduktion mit Natriumborhydrid wird vorzugsweise Methanol, Äthanol oder Isopropanol verwendet. Das entstehende a- und ß-OH-Epimerengemisch kann in üblicher Weise durch Säulen- oder 65 Schichtchromatographie getrennt werden.
Eine gegebenenfalls noch erforderliche Hydrierung von im Primärprodukt enthaltenen C = C-Doppelbindungen kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen.
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10
Die Hydrierung der 5,6-Doppelbindung wird vorzugsweise in an sich bekannter Weise bei tiefen Temperaturen, insbesondere bei —20°C, in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Edeimetallkatalysators durchgeführt. Als Katalysator ist zum Beispiel 10% Pd/Kohle geeignet.
Wird sowohl die 5,6 — als auch die 13, 14 — Doppelbindung hydriert, so arbeitet man in der Regel bei höherer Temperatur, vorzugsweise bei 20°C.
Der als Ausgangsmaterial für das obige Verfahren eingesetzte Alkohol der allgemeinen Formel II kann beispielsweise hergestellt werden, indem man einen Aldehyd der allgemeinen Formel V
0
worin B, D, E, W und R3 die obengegebenen Bedeutungen haben, welches gewöhnlich nach Wittig-Reaktion mit einem Ylen der allgemeinen Formel IX
(c6h5)3p = ch—(ch2)3—cooe
(IX)
Veresterung, z.B. mit CH2N2 und gegebenenfalls Schutz der freien Hydroxygruppe durch Silylierung zu Verbindungen der allgemeinen Formel X umgesetzt wird
10
15
OCH-
(X)
(V)
\/\CH0
[E. J. Corey et al., J. org. chem. 39, 256 (1974)] mit einem Phosphoran oder Phosphonat in einer Wittig-Reaktion zu einer a,ß-ungesättigten CarbonylVerbindung VI, worin B, D, E und Rj die obenangegebenen Bedeutungen aufweisen, umsetzt, deren Doppelbindung in 13,14-Stellung (Bezifferung nach PG-Numerierung) gewünschtenfalls hydriert werden kann. q
'D-E-R^
Die Reduktion der Ester X zu Alkoholen der allgemei-20 nen Formel II erfolgt bevorzugt mit LiAlH4.
Alkohole der allgemeinen Formel II lassen sich ausserdem aus den Prostaglandin-Derivaten der allgemeinen Formel XI,
0 o
AAA/V
25
A
-OR,
(XI)
30
"D-E-R-
(VI)
V
•D-E-R,
Nach Reduktion der 15-Ketogruppe mit Zinkborhydrid oder Versetzung mit Alkylmagnesiumbromid oder Alkylli-thium zu den epimeren 15a- und 15ß-AlkohoIen (PG-Nu-merierung), die gewünschtenfalls getrennt werden können, und gegebenenfalls Einführung einer Hydroxyschutzgruppe am 15-C-Atom, z.B. mit Dihydropyran, erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel VII
0
worin A, B, D, E, W und R3 die obenangegebene Bedeutung haben und Re ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-35 grappe bedeutet, herstellen, indem man gegebenenfalls freie Hydroxygruppen durch Veresterung oder Verätherung zunächst schützt und dann entweder die 10,11-Doppelbindung (R2=H) mit NaBH4 in einem Alkohol, wie beispielsweise Methanol oder Äthanol, hydriert und gegebenenfalls an-4o schliessend die 9-Hydroxygrappe mit Jones-Reagenz oxi-diert oder zur Sättigung der 10,11-Doppelbindung mit einem Dialkylkupferlithium-Reagenz in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther oder Tetrahydrofuran zu Verbindungen der allgemeinen Formel XII unter Einführung von 11-AlkyI-45 (R2 = Alkyl) umsetzt
M\A/\
(VII)
50
C00R/
(XII)
B-W-D-E-R-
'D-E-R,
worin B, D, E, W und R3 die obenangegebenen Bedeutungen haben.
Das so erhaltene Lacton kann mit Diisobutylaluminium-hydrid zum Iactol der allgemeinen Formel VIII reduziert werden' OH
55
B-W-D-E-R,
Nach Ketalisierang der 9-Ketogruppe oder Reduktion der Ketogruppe mit beispielsweise Natriumborhydrid oder K-Selectrid und gegebenenfalls Schutz der freien Hydroxygruppe durch Silylierung sowie anschliessender Reduktion mit 60 Lithiumaluminiumhydrid erhält man die Alkohole der allgemeinen Formel II.
Die neuen Prostanderivate der allgemeinen Formel I sind wertvolle Pharmaka, da sie bei vergleichbarem Wirkungsspek-(VIII) 4111111 e*ne wesent'i°b verbesserte (höhere Spezifität) und vor 65 allem wesentlich längere Wirkung aufweisen als die entsprechenden natürlichen Prostaglandine. Im Vergleich zu PGE-und PGA-Derivaten zeichnen sich die neuen 11-Desoxypro-staglandine darüber hinaus durch grössere Stabilität aus.
I
11
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Zusätzlich haben einige der neuen Verbindungen eine verbesserte antifertile Wirksamkeit. Zur Auslösung von Aborten sind daher wesentlich geringere Mengen der neuen Prostanderivate im Vergleich zu den natürlichen Prostaglandinen erforderlich.
Bei der Registrierung der isotonischen Uteruskontraktion an der narkotisierten Ratte und am isolierten Ratten- oder Meerschweinchenuterus zeigt sich, dass die erfindungsgemäs-sen Substanzen wesentlich wirksamer sind und ihre Wirkungen länger anhalten als bei den natürlichen Prostaglandinen. Einige der neuen Prostanderivate sind geeignet, nach einmaliger intrauteriner oder vaginaler Applikation eine Mentrua-tion zu induzieren oder eine Schwangerschaft zu unterbrechen. Darüber hinaus wirkt ein Teil der Verbindungen lu-teolytisch und eignet sich zur Synchronisation des Sexualzyklus bei weiblichen Säugetieren wie Affen, Pferden, Rindern, Schweinen usw.
Die gute Gewebsspezifität der erfindungsgemässen anti-fertil wirksamen bzw. blutdrucksenkenden Substanzen zeigt sich bei der Untersuchung an anderen glattmuskulären Organen, wie beispielsweise am Meerschweinchen-Ileum oder an der isolierten Kaninchen-Trachea, wo eine wesentlich geringere Stimulierung zu beobachten ist als durch die natürlichen Prostaglandine.
Manche der erfindungsgemässen Wirkstoffe zeigen an der isolierten Kaninchen-Trachea in vitro sogar eine bron-chodilatatorische Wirkung und hemmen stark die Magensäuresekretion. Die blutdrucksenkend und diuretisch wirksamen Verbindungen wirken zusätzlich regulierend bei Herz-rhytmusstörungen. Ihr Einfluss auf andere Organsysteme ist dagegen sehr gering.
Für die medizinische Anwendung können die Wirkstoffe in eine für die Inhalation, für orale, parenterale oder lokale (zum Beispiel vaginale) Applikation geeignete Form überführt werden.
Zur Inhalation werden zweckmässigerweise Aerosollösungen hergestellt.
Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragées oder Kapseln geeignet.
Für die parenterale Verabreichung werden bevorzugt sterile, injizierbare, wässrige oder ölige Lösungen benutzt.
Für die vaginale Applikation sind zum Beispiel Zäpfchen geeignet und üblich.
Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I, die übliche Hilfs- und Trägerstoffe enthalten können.
Die erfindungsgemässen Wirkstoffe können in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen, zum Beispiel zur Herstellung von Präparaten zur Auslösung eines Abortes, zur Zyklussteuerung, zur Einleitung einer Geburt oder zur Behandlung der Hypertonie dienen.
t
Beispiel 1
(5Z, 13E)-(15R)-l-(3-CarboxypropionyIoxy)-15-hydroxy-16--phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-9-on
Eine Mischung aus 1,3 g (5Z, 13E)-(9S, 15R)-9-Triben-zylsilyloxy-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-phenoxy-17,18,-19,20-tetranor-5,13-prostadien-l-ol, 0,19 g Bernsteinsäureanhydrid und 2,3 ml Pyridin rührte man 18 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Anschliessend dampfte man im Vakuum ein und reinigte das Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Pentan-Äther(6+4) und erhielt 1,59 g (5Z, 13E)-(9S, 15R)-l-(3-Carboxypropionyloxy)-9-tri-benzylsiIyIoxy-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-phenoxy-17,-18,19,20-tetranor-5,13-prostadien als farbloses Öl.
IR: 1730, 1600, 1493, 975 cm"1.
1,12 g des so erhaltenen Hemisuccinates in 32 ml Tetrahydrofuran versetzte man mit einer Lösung von 790 mg
Tetrabutylammoniumfluorid in 8 ml Tetrahydrofuran (THF) und rührte 5 Stunden bei Raumtemperatur. Anschliessend verdünnte man mit Wasser, säuerte mit 10%iger Zitronensäurelösung auf pH 4 an, extrahierte 3 X mit Äther, wusch die organische Phase mit Sole neutral, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel mit Äther erhielt man 513 mg (5Z, 13E)-(9S, 15R)-l-(3-Carboxypropionyloxy)-9--hy droxy-15-(tetrahy dropy ran-2-yIoxy)-16-phenoxy-17,18,19,-20-tetranor-5,13-prostadien als farbloses Öl.
IR: 3500, 2945, 1730,1600, 1495, 978/cm.
Das Produkt wurde in 10 ml Aceton gelöst. Zu dieser Lösung gab man bei —20°C 0,60 ml Jones-Reagenz. Nach 40 Minuten wurde der Reagenzüberschuss durch Zugabe von Isopropanol zerstört. Man verdünnte mit Äther, schüttelte mit Sole neutral, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Der Rückstand wurde in 15 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/THF/ (65/35/10) 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum eingedampft und an Kieselgel mit Chloroform/5% Methanol chromatographiert. Man erhielt 280 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3590, 3400, 2930, 2860, 1735 (br.), 1600, 1589,1496, 973/cm.
Das Ausgangsmaterial für die Titelverbindung wurde wie folgt hergestellt:
la) (5Z, 13E)-(9S, 15R)-9-Hydroxy-5-(tetrahydropyran-2-
-yloxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-
säuremethylester
Zu einer Lösung von 11,51 g 4-Carboxybutyltriphenyl-phosphoniumbromid in 60 ml abs. Dimethylsulfoxid (DMSO) tropfte man bei 15°C 48,2 ml einer Lösung von Methansul-finylmethylnatrium in DMSO (Herstellung: man löst 3 g 50%ige Natriumhydridsuspension m 60 ml abs. DMSO während einer Stunde bei 70°C) und rührte 15 Minuten bei Raumtemperatur. Zur roten Ylenlösung tropfte man eine Lösung von 2,35 g (2RS, 3aR, 4R, 6aS, 3'R)-4-[(E)-3-(Tetra-hydropyran-2-yloxy)-4-phenoxy-l-butenyl]-2-hydroxyperhy-drocyclopenta [b] furan (Deutsche Offenlegungsschrift 2629834.0) in 45 ml abs. DMSO und rührt 2,5 Stunden bei 50°C unter Argon. Das Reaktionsgemisch wurde mit 300 ml Eiswasser verdünnt und dreimal mit Äther extrahiert. Anschliessend säuerte man die wässrige Phase mit 10%iger Zitronensäurelösung auf pH 5 an, extrahierte viermal mit einer Mischung aus Essigester/Äther (1 +1), schüttelte den organischen Extrakt dreimal mit Sole, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Der Rückstand wurde durch Filtration über Kieselgel (Pentan/Esigester 3+7) gereinigt. Man erhielt 2,30 g der Prostadiensäure als hellgelbes Öl. Zur Überführung in den Methylester löste man in 50 ml Methylenchlorid und versetzte bei 0°C mit einem geringen Überschuss einer ätherischen Diazomethan-lösung. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 2,35 g des Methylesters als hellgelbes Öl.
IR: 3600, 3500, 2943,1728, 1598, 1585, 1493, 975/cm.
lb) (5Z, 13E)-(9S, 15R)-9-Tribenzylsilyloxy-15-(tetrahydro-
pyran-2-yloxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-
-prostadiensäuremethylester
2 g des nach Beispiel la hergestellten Methylesters, 2,4 g Tribenzylsilylchlorid und 36 ml Pyridin rührte man 6 Stunden bei 45° unter Argon, engte im Vakuum ein und filtrierte den Rückstand mit Äther/Pentan (1 +1) über Kieselgel. Man erhielt 3,35 g des Tribenzylsilyläthers als farbloses Öl. IR: 1732, 1600, 1495, 975/cm.
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le) (5Z, 13E)-(9S, 15R)-9-Tribenzylsilyloxy-15-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13--prostadien-l-ol
In einer Lösung von 3,3 g des nach Beispiel lb hergestellten Silyläthers in 140 ml Äther fügte man bei Raumtemperatur unter Rühren portionsweise 1 g Lithiumaluminiumhydrid, rührte 3 Stunden, zerstörte den Reagenzüberschuss durch vorsichtige Zugabe von Essigester, fügte 2,2 ml Wasser zu, rührte 60 Minuten bei Raumtemperatur, filtrierte und dampfte im Vakuum ein. Nach Filtration über Kieselgel mit Pentan/Äther (3+7) erhielt man 2,7 g des 1-Alkohols als farbloses Öl.
IR: 3600, 2460, 2943, 1600, 1588, 1495, 978/cm.
Beispiel 2
(5Z, 13EM9S, 15R)-l-(3-Carboxypropionyloxy)-9,15-dihy-droxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien
500 mg (5Z, 13E)-(9S, 15R)-l-(3-Carboxypropionyloxy)--9-tribenzylsilyloxy-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-phen-oxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien rührte man 16 Stunden in einer 10 ml Mischung aus Essigsäure/Wasser/THF (65/35/10) bei Raumtemperatur, dampfte im Vakuum ein und chromatographierte an Kieselgel. Mit Chloroform/Methanol (9+1) erhielt man 130 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3590, 3400, 2935, 1730, 1600, 1493, 977/cm.
Beispiel 3
(5Z, 13E)-(15R)-1 -(3-Carboxypropionyloxy)- 15-hydroxy-16,-16-dimethyl-5,13-prostadien-9-on
Eine Mischung aus 1,58 g (5Z, 13E)-(9S, 15R)-I6,16-Di-methyl-9-tribenzylsilyloxy-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)--5,13-prostadien-l-ol, 270 mg Bernsteinsäureanhydrid und 5 ml Pyridin rührte man 19 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Anschliessend dampfte man im Vakuum ein und reinigte das Produkt durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Äther erhielt man 1,44 g (5Z, 13E)-(9S, 15R)--1 -(3-Carboxypropionyloxy)-16,16-dimethyl-9-tribenzylsilyl-oxy-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadien als farbloses Öl.
IR: 2930, 1730, 1600, 1492, 980/cm.
1,42 g des so erhaltenen Hemisuccinates in 70 ml THF versetzte man mit einer Lösung von 884 mg Tetrabutylammoniumfluorid in 15 ml THF und rührte 5 Stunden bei Raumtemperatur. Anschliessend verdünnte man mit Wasser, extrahierte dreimal mit Äther, wusch die organische Phase mit Sole neutral, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel mit Äther erhielt man 788 mg (5Z, 13E)--(9S, 15R)-1 -(3-Carboxypropionyloxy)-16,16-dimethyl-9-hy-droxy-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadien als farbloses Öl.
500 mg dieses Produktes löste man in 15 ml Aceton und versetzte bei —30°C mit 0,7 ml Jones-Reagenz. Nach 30 Minuten wurde der Reagenzüberschuss durch Zugabe von Isopropanol zerstört, mit Äther verdünnt und mit Sole neutral gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat rührte man den Eindampfrückstand mit 12 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/THF (65/35/10) 16 Stünden bei Raumtemperatur. Man dampfte im Vakuum ein und chromatographierte den Rückstand an Kieselgel mit Methylenchlorid/ 5% Methanol und erhielt 153 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3500, 2930, 2858, 1732, 1600, 976/cm.
Das Ausgangsmaterial für die Titelverbindung wurde wie folgt hergestellt:
3a) (5Z, 13E)-(9S, 15R)-16,16-Dimethyl-9-hydroxy-15-(te-trahydropyran-2-yIoxy)-5,13-prostadiensäuremethylester Zu einer Lösung von 3,55 g 4-Carboxybutyltriphenyl-phosphoniumbromid in 18 ml DMSO tropfte man bei 15°C 15,3 ml einer Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in DMSO (Herstellung siehe Beispiel la) und rührte 15 Minuten bei Raumtemperatur. Zur roten Ylenlösung tropfte man eine Lösung von 0,73 g (2RS, 3aR, 4R, 6aS, 3'R)-4-[(E)-4,4--Dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l -octenyl-] -2-hydroxy--perhydrocyclopenta[b]furan (DOS 2629934.0) in 15 ml DMSO und rührte 2 Stunden bei 50° unter Argon. Das Reaktionsgemisch wurde mit 150 ml Eiswasser versetzt und dreimal mit einer Mischung aus Äther/Essigester (1:1) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 10%iger Zitronensäurelösung auf pH 5 angesäuert und dreimal mit einer Mischung aus Äther/Pentan (1:1) extrahiert. Man wusch die organische Phase mit Wasser neutral, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum zur Trockne. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit Äther/Pentan (8 + 2) erhielt man 480 mg der Prostadiensäure, die mit Diazome-than in den öligen Methylester überführt wurde.
IR: 3600, 3500, 2940, 1730, 976/cm.
3b) (5Z, 13E)-(9S, 15R)-16,16-Dimethyl-9-tribenzylsilyloxy--15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadiensäureme-thylester
950 mg der nach Beispiel 3a hergestellten Verbindung, 130 g Tribenzylsilylchlorid und 20 ml Pyridin rührte man 24 Stunden bei 50QC, engte im Vakuum ein und filtriert den Rückstand über Kieselgel mit Äther/Pentan (1:1). Man erhielt 1,50 g des Tribenzylsilyläthers als ein farbloses Ö1-. IR: 2958, 1731, 1600, 1495, 973/cm.
3c) (5Z, 13E)-(9S, 15R)-16,16-Dimethyl-9-tribenzylsilyloxy--15-(tetrahydropy ran-2-yloxy)-5,13 -prostadien-1 -ol Zu einer Lösung von 1,68 g des nach Beispiel 3b hergestellten Silyläthers in 50 ml Äther fügte man bei Raumtemperatur 310 mg Lithiumaluminiumhydrid, rührte 1 Stunde bei Raumtemperatur, versetzte tropfenweise mit 2 ml Wasser, rührte eine weitere Stunde, filtrierte und dampfte im Vakuum ein. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit Äther/Pentan (1:1) gereinigt. Man erhielt 1,59 g des 1-Alkohols als 01.
IR: 3600, 3450, 2940, 1600, 1494, 978/cm.
Beispiel 4
(5Z, 13E)-(9S, 15R)-l-(3-Carboxypropionyloxy)-16,16-Di-methyl-9,15-dihydroxy-5,13-prostàdien
600 mg (5Z, 13E)-(9S, 15R)-l-(3-Carboxypropionyloxy)--9-tribenzylsilyloxy-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16-dime-thyl-5,13-prostadien (hergestellt nach Beispiel 3) rührte man 16 Stunden in 13 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/ THF (65/35/10) bei Raumtemperatur, dampfte im Vakuum ein und chromatographierte an Kieselgel. Mit Chloroform/ Methanol (9+1) erhielt man 160 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3590, 3350, 2940, 1730- 978/óm. ' '
Beispiel 5 ■
(5Z, 13E)-(15S, Î6RS)-l-(3-Carboxyprôpîonyloxy)-15-hy-droxy-16-methyl-5,13-prostadien-9-on , ' • ■
Unter den Reaktionsbedingungen des-Beispiels 3- erhält man aus 1,35 g (5Z, 13E)-(9S, 15S', l6RS)-16-methyl-9-tri-benzylsilyloxy-15-(tetrahydropyrah-2-ylöxy)-5,13-prostadien--l-ol und 220 mg Bernsteinsäureänhydrid in 4 ml Pyridin 1,40 g (5Z, 13E)-(9S, 15S, 16RS)-l-(3-Carboxypropionyloxy)--16-metfiyl-9-triberizylsilyloxy-15-(te'trahydropyrän-2-yloxy)--5,13-prostadien als farbloses Öl. '
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1,31 g des so erhaltenen Hemisuccinates in 60 ml THF versetzte man mit einer Lösung von 860 mg Tetrabutylammoniumfluorid in 14 ml THF, rührte 5 Stunden bei Raumtemperatur, verdünnte mit Wasser und extrahierte dreimal mit Äther. Man wusch die organische Phase neutral, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel mit Äther erhielt man 710 mg (5Z, 13E)-(9S, 15S, 16RS)-1--(3-Carboxy-propionyloxy)-9-hydroxy-16-methyl-15-(tetrahy-dropyran-2-yloxy)-5,13-prostadien als farbloses öl.
400 mg dieses Produktes in 15 ml Aceton versetzte man bei —30°C mit 0,5 ml Jones-Reagenz. Nach 30 Minuten zerstörte man den Reagenzüberschuss durch Zugabe von Isopropanol, verdünnte mit Äther und wusch mit Sole neutral, trocknete über Magnesiumsulfat, dampfte ein und rührte den Rückstand mit 10 ml einer Mischung aus Essigsäure/THF/ Wasser (65/10/35) 16 Stunden bei Raumtemperatur, dampfte im Vakuum ein und chromatographierte den Rückstand an Kieselgel mit Methylenchlorid/5 % Methanol. Man erhielt 130 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3510, 2950, 1730, 1600, 970/cm.
Das Ausgangsmaterial für die Titelverbindung wurde wie folgt hergestellt:
5a) (5Z, 13E)-(9S, 15S, 16RS)-9-hvdroxy-16-methyl-15-(te-trahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadiensäuremethylester Zu einer Lösung von 4,25 g 4-Carboxybutyltriphenyl-phosphoniumbromid in 22 ml DMSO tropfte man bei 15°C 18,4 ml einer Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in DMSO (Herstellung siehe Beispiel la) und rührte 15 Minuten bei Raumtemperatur. Zur roten Ylenlösung tropfte man eine Lösung von 0,88 g (2RS, 3aR, 4R, 6aS, 3'S, 4'RS)-4--[(E)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l-octenyl]-2-hy-droxy-perhydrocyclopenta [b] furan (DOS 2629834.0) in 20 ml DMSO und rührte 2 Stunden bei 50° unter Argon. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml Eiswasser versetzt und dreimal mit einer Mischung aus Äther/Essigester (1:1) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 10%iger Zitronensäurelösung auf pH 5 angeseäuert und dreimal mit einer Mischung aus Äther/Pentan (1:1) extrahiert. Man wusch die organische Phase mit Wasser neutral, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit Äther/Pentan (8+2) erhielt man 585 mg der Prostadiensäure, die mit Diazomethan in den öligen Methylester überführt wurde. IR: 3600, 3500, 2942, 1732, 978/cm.
5b) (5Z, 15S, 16RS)-16-methyl-9-tribenzylsilyloxy-15-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadiensäuremethylester 930 mg der nach Beispiel 5a hergestellten Verbindung, 1,25 g Tribenzylsilylchlorid und 20 ml Pyridin rührte man 16 Stunden bei 50°C, engte im Vakuum ein und chromatographierte den Rückstand an Kieselgel mit Äther/Pentan (1:1). Man erhielt 1,4 g des Tribenzyläthers als farbloses Öl. IR: 2950, 1732, 1600, 1495, 975/cm.
5c) (5Z, 13E)-(9S, 16RS)-16-methyl-9-tribenzylsilyloxy-15--(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadien-l-ol Eine Lösung von 1,35 g des nach Beispiel 5b hergestellten Silyläthers in 45 ml Äther versetzte man mit 280 mg Li-thiumaluminuimhydrid, rührte 1 Stunde bei Raumtemperatur, versetzte tropfenweise mit 1,7 ml Wasser, rührte eine weitere Stunde, filtrierte und dampfte im Vakuum ein. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel mit Pentan/ Äther (1:1) erhielt man 1,21 g des 1-Alkohols als Öl. IR: 3600, 3450, 2950, 1600, 1495, 978/cm.
Beispiel 6
(5Z, 13E)-(9S, 15S, 16RS)-1 -(3-Carboxypropionyloxy)-9,15--dihydroxy-16-methyl-5,13-prostadien
500 mg (5Z, 13E)-(9S, 15S, 16RS)-l-(3-Carboxypropio-ny loxy)-16-methyl-9-tribenzylsilyloxy-15-(tetrahydropyran-2--yloxy)-5,13-prostadien (hergestellt nach Beispiel 5) rührte man 16 Stunden in 12 ml einer Mischung aus Essigsäure/ Wasser/THF (65/35/10) bei Raumtemperatur, dampfte im Vakuum ein und chromatographierte den Rückstand mit Chloroform/Methanol (9+1) an Kieselgel. Man erhielt 135 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3300, 2945, 1730, 978/cm.
Beispiel 7
(5Z, 13E)-(15S)-l-(3-Carboxypropionyloxy)-15-hydroxy-17--phenyl-18,19,20-trinor-5,13-prostadien-9-on
Eine Mischung aus 1,4 g (5Z, 13E)-(9S, 15S)-9-tribenzyl-silyloxy-15-(tetrahydropyran-2-yIoxy)-17-phenyl-18,19,20--trinor-5,13-prostadien-l-ol, 0,21 g Bernsteinsäureanhydrid und 2,5 ml Pyridin rührte man 18 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Anschliessend engte man im Vakuum ein und reinigte das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Pentan/Äther (1:1) erhielt man 1,65 g (5Z, 13E)-(9S, 15S)-l-(3-Carboxypropionyloxy)-9-tribenzyl-silyloxy-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)- 17-phenyl-18,19,20--trinor-5,13-prostadien als farbloses Öl.
IR: 1730, 1598,975/cm.
1,20 g des so erhaltenen Hemisuccinates in 35 ml Tetrahydrofuran versetzte man mit einer Lösung von 800 mg Tetrabutylammoniumfluorid in 9 ml THF und rührte 6 Stunden bei Raumtemperatur. Anschliessend verdünnte man mit Wasser, säuerte mit 10%iger Zitronensäurelösung auf pH 4 an, extrahierte mit Äther, wusch die organische Phase mit Sole, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel mit Pentan/Äther (1:1) lieferte 530 mg (5Z, 13E)-(9S, 15S)--l-(3-Carboxypropionyloxy)-9-hydroxy-15-(tetrahydropyran--2-lyoxy)-17-phenyl-18,19,20-trinor-5,13-prostadien als farbloses Öl.
IR: 3600, 3300, 2940, 1730, 1600, 977/cm.
Diese 9-Hydroxyverbindung wurde in 10 ml Aceton gelöst und bei — 20°C mit 0,6 ml Jones-Reagenz versetzt. Nach 40 Minuten wurde der Reagenzüberschuss durch Zugabe von Isopropanol zerstört, mit Äther verdünnt und mit Sole neutral gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat rührte man den Eindampfrückstand in 15 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/THF (65/35/10) 16 Stunden bei Raumtemperatur, dampfte im Vakuum ein und erhielt nach Chromatographie an Kieselgel mit Chloroform/Methanol (9 + 1) 250 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR. 3600, 3400, 2940, 2860, 1734 (breit), 1600, 975/cm.
Das Ausgangsmaterial für die Titelverbindung wurde wie folgt hergestellt:
7a) (5Z, 13E)-(9S, 15S)-9-Hydroxy-15-(tetrahydropyran-2--yloxy)-17-phenyl-18,19,20-trinor-5,13-prostadiensäure-methylester
Zu einer Lösung von 11,54 g 4-Carboxybutyltriphenyl-phosphoniumbromid in 60 ml abs. DMSO tropfte man bei 15°C 48 ml einer Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in DMSO (Herstellung siehe Beispiel la) und rührte 15 Minuten bei Raumtemperatur. Zur roten Ylenlösung tropfte man eine Lösung von 2,3 g (2RS, 3aR, 4R, 6aS, 3'S)-4-[(E)-3--(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-phenyl-l-pentenyl]-2-hydroxy--perhydrocyclopenta [b] furan (DOS 2 629 834.0) in 40 ml
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DMSO und rührte 3 Stunden bei 50°C unter Argon. Das Reaktionsgemisch wurde mit 300 ml Eiswasser verdünnt und dreimal mit einer Mischung aus Äther/Essigester (1:1) extrahiert. Anschliessend säuerte man die wässrige Phase mit 10%iger Zitronensäurelösung auf pH 4,5 an, extrahierte viermal mit einer Mischung aus Essigester/Äther (1:1), schüttelte diesen Extrakt dreimal mit Sole, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit Pentan/Es-sigester (3+7) erhielt man 2,25 g der Prostadiensäure, die man in üblicher Weise mit Diazomethan in den öligen Methylester überführte.
IR: 3600, 2945, 1730, 1600, 978/cm.
7b) (5Z, 13E)-(9S, 15S)-9-Tribenzylsilyloxy-15-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)- 17-phenyl-18,19,20-trinor-5,13-prostadien-säuremethylester
Aus 2 g des nach Beispiel 7a hergestellten Methylesters erhält man in Analogie zu Beispiel lb 3,4 g des 9-Tribenzyl-silyläthers als farbloses Öl.
IR: 1733, 1600, 978/cm.
7c) (5Z, 13E)(-9S, 15S)-9-Tribenzylsilyloxy-15-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-17-phenyl-18,19,20-trinor-5,13-prosta-dien-l-ol
In Analogie zu Beispiel lc erhält man aus 3,4 g der nach Beispiel 7b hergestellten Verbindung 2,73 g des 1-Alkohols als farbloses Öl.
IR: 3600, 3460, 2940, 1600, 978/cm.
Beispiel 8
(5Z, 13E)-(9S, 15S)-l-(3-Carboxypropionyloxy)-9,15-dihy-droxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-5,13-prostadien
Aus 600 mg (5Z, 13E)-(9S, 15S)-l-(3-Carboxypropionyl-oxy)-9-tribenzylsilyloxy-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-17-phe-nyl-18,19,20-trinor-5,13-prostadien (hergestellt in Beispiel 7) erhielt man in Analogie zu Beispiel 2 155 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3400, 2940, 1730, 1600, 975/cm.
Beispiel 9
(5Z, 13E)-( 15S)- l-(3-Carboxypropionyloxy)-15-hydroxy-15--methyl-5,13-prostadien-9-on
210 mg (5Z, 13E)-(15S)-9,9-Äthylendioxy-15-methyl-15--(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadien-l-ol, 55 mg Bern-steinsäureanhydrid und 0,75 ml Pyridin rührte man 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Anschliessend dampfte man im Vakuum ein und reinigte durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Äther/Pentan (1:1). Man erhielt 155 mg(5Z, 13E)-(15S)-l-(3-CarboxypropionyIoxy)--9,9-Äthylendioxy-15-methyl-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)--5,13-prostadien als farbloses Öl.
IR: 3630, 2950, 2920, 2855, 1725, 1600, 975/cm.
145 mg des so erhaltenen Hemisuccinates rührte man 16 Stunden in 10 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/ THF (65/35/10), dampfte anschliessend zur Trockne im Vakuum und reinigte den Rückstand durch Filtration über Kieselgel mit Äther. Man erhielt 65 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3590, 3300, 2928, 2858, 1728, 1600, 972/cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wurde wie folgt hergestellt:
9a) 1 l-Desoxy-15-Methyl-Prostaglandin E2
In einer Lösung von 800 mg 15-Methylprostaglandin-Aj,--methylester (E. W Yankee et al. JACS 96 (18), 5865 (1974)
in 15 ml Methanol tropfte man bei —20°C eine Lösung von 900 mg Natriumborhydrid in 14 ml Methanol und 1,5 ml Wasser, rührte 15 Minuten bei —20°C, neutralisierte mit verdünnter Essigsäure, engte im Vakuum ein, versetzte mit Wasser und extrahierte dreimal mit Methylenchlorid. Man schüttelte den organischen Extrakt mit Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Man erhielt 795 mg der 9-Hydroxy-10,ll-dihydro-Verbindung, die man in 18 ml Aceton löst und bei —30°C mit 0,8 ml Jones-Reagenz behandelt. Nach 30 Minuten bei —20°C zerstörte man den Reagenzüberschuss mit Isopropanol, versetzte mit 120 ml Äther, schüttelte dreimal mit je 10 ml Sole, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Chromatographie an Kieselgel erhielt man mit Äther 700 mg der 10,11-Dihydroverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 2940, 1730, 976/cm.
9b) (5Z, 13E)-(15S)-9,9-Äthylendioxy-15-hydroxy-15-methyl--5,13-prostadiensäuremethylester Eine Mischung aus 1,2 g der nach 9a hergestellten Verbindung, 7 ml Orthoameisensäuretriäthylester, 7 ml Äthylen-glykol und 7 mg p-ToluolsuIfonsäure rührte man 48 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon, verdünnte mit Äther, schüttelte mit 5%iger Natriumbikarbonatlösung und Sole, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Äther erhielt man 920 mg des 9-KetaIs als farbloses ÖL
9c) (5Z, 13E)-(15S)-9,9-ÄthyIendioxy-I5-methyl-15-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadiensäuremethylester Zu einer Lösung von 300 mg der nach Beispiel 9b erhaltenen Verbindungen in 7 ml Methylenchlorid fügte man 85 mg Dihydropyran und 1 mg p-Toluolsulfonsäure bei 0°C. Nach 15 Minuten wurde mit Äther verdüimt, mit Bikarbonatlösung und Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 350 mg des 15-Tetrahydropyranyläthers als farbloses ÖL IR: 2940, 1725, 1600, 970, 948/cm.
9d) (5Z, 13E)-(15S)-9,9-Äthylendioxy-15-methyl-15-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-5,13 -prostadien-1 -ol Zu einer Lösung von 320 mg der nach Beispiel 9c hergestellten Verbindung in 8 ml Äther fügte man 280 mg Lithiumaluminiumhydrid, rührte 30 Minuten bei 25°C, tropfte vorsichtig 1 ml Essigester zu, fügte 0,6 ml Wasser zu, rührte 60 Minuten, filtrierte und dampfte im Vakuum ein. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Äther erhielt man 250 mg des 1-Alkohols als farbloses ÖL IR: 3630, 3450, 2938, 1600, 875, 948/cm.
Beispiel 10
(5Z, 13E)-(15S)-l-(3-Carboxy-propionyloxy)-I5-hydroxy-5,13--prostadien-9-on
4,15 mg (5Z, 13E)-(15S)-9,9-Äthylendioxy-15-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-5,13-prostadien-l-ol, 120 mg Bernsteinsäureanhydrid und 2 ml Pyridin rührte man 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Anschliessend dampfte man im Vakuum ein und reinigte durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Äther/Pentan (1 + 1). Dabei erhielt man 375 mg (5Z, 13E)-15S)-l-(3-Carboxypropionyloxy)-9,9-Äthylendioxy--15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadien als farbloses 01.
IR: 3600, 2945, 1725, 1600, 975, 948/cm.
350 mg des so erhaltenen Hemisuccinats rührte man 16 Stunden in 16 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/ THF (65+35 +10), dampfte im Vakuum ein und reinigte den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel.
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Mit Äther erhielt man 195 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR. 3600, 3320, 2935, 1730, 1600, 975/cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wurde wie folgt hergestellt:
10a) (5Z, 13E)-(15S)-9,9-Äthylendioxy-15-hydroxy-5,13--prostadiensäuremethylester Eine Mischung aus 2,3 g ll-Desoxy-Prostaglandin-E2-me-thylester (hergestellt aus ll-Desoxy-Prostaglandin-E2 (W. P. Schneider et al., J. Org. Chem. 38, 951 (1973) mit Diazo-methan in üblicher Weise), 13 ml Orthoameisensäuretriäthyl-ester, 13 ml Äthylenglykol und 15 mg p-Toluolsulfonsäure rührte man 48 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon, verdünnte mit Äther, schüttelte mit 5%iger Natriumbicarbo-natlösung und Sole, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Chromatographie an Kieselgel erhielt man mit Äther 2,1 g des 9-Ketals als farbloses Öl.
10b) (5Z, 13E)-(15S)-9,9-ÄthyIendioxy-15-(tetrahydropyran--2-yloxy)-5,13-prostadiensäure-methylester Zu einer Lösung von 910 mg der nach Beispiel 10a erhaltenen Verbindung in 20 ml Methylenchlorid fügte man 270 mg Dihydropyran und 4 mg p-Toluolsulfonsäure bei Eisbadtemperatur. Nach 30 Minuten verdünnte man mit Äther, schüttelte mit 5%iger Natriumbikarbonatlösung und Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Man erhielt 1,2 g des 15-HetrahydropyranyIäthers als farbloses Öl.
IR: 2935, 1726, 1600,, 973, 948/cm.
10c) (5Z, 13E)-(15S)-9,9-Äthylendioxy-15-(tetrahydropyran--2-yloxy)-5,13-prostadien-l-ol Zu einer Lösung von 1,1 g der nach Beispiel 10b hergestellten Verbindung in 30 ml Äther fügte man portionsweise 800 mg Lithiumaluminiumhydrid, rührte 45 Minuten bei Raumtemperatur, zerstörte den Reagenzüberschuss durch tropfenweise Zugabe von Essigester, fügte 1,8 ml Wasser zu, rührte 60 Minuten, filtrierte und dampfte im Vakuum ein. Nach Chromatographie an Kieselgel erhielt man mit Äther 810 mg des 1-Alkohols als farbloses Öl,
IR: 3600, 3400, 2940, 1600, 976, 948/cm.
Beispiel 11
(5Z, 13E)-(15S)- l-(3-Carboxy-propionyloxy)-15-hydroxy--11 a-methyl-5,13-prostadien-9-on
215 mg (5Z, 13E)-(15S)-9,9-Äthylendioxy-lla-methyI--15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadien-l-ol, 60 mg Bernsteinsäureanhydrid und 1 ml Pyridin rührte man 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Anschliessend dampfte man im Vakuum ein und reinigte durch Säulenchromatographie an Kieselgel und Äther/Pentan (1:1). Man erhielt 165 mg (5Z, 13E)-(15S)-l-(3-Carboxypropionyloxy)--9,9-Äthylendioxy-11 a-methyl-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)--5,13-prostadien als farbloses Öl.
IR: 3620, 3350, 2940, 1725, 1600, 976/cm.
150 mg des so erhaltenen Hemisuccinats rührte man 16 Stunden in 10 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/ THF (65/35/10), dampfte anschliessend im Vakuum zur Trockne und reinigte den Rückstand durch Filtration über Kieselgel mit Äther. Dabei erhielt man 72 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3300, 2930, 1730, 1600, 978/cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wurde wir folgt hergestellt:
Ila) (5Z, 13E)-(15S)-9,9-Äthylendioxy-15-hydroxy-lla-me-thyl-5,13-prostadiensäuremethylester In Analogie zu Beispiel 10a erhält man aus 1,25 g 11-Des-oxy-lla-methyl-Prostaglandin-E2-methylester (Chemistry and Industry 1973, 635) 1,05 g des 9-Ketals als farbloses Öl. IR: 3600, 2940, 1732, 978, 948/cm.
IIb) (5Z, 13E)-( 15S)-9,9-Äthylendioxy-11 a-methyl-15-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadiensäuremethylester In Analogie zu Beispiel 10b erhält man aus 1,05 g des nach Beispiel IIa hergestellten 9-Ketals 1,3 g des 15-Tetra-hydropyranyläthers als farbloses Öl.
IR: 2935, 1728, 1600, 975, 950/cm.
Ile) (5Z, 13E)-(15S)-9,9-Äthylendioxy-lla-methyl-15-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadien-l-ol In Analogie zu Beispiel 10c erhält man aus 1,3 g der nach Beispiel IIb hergestellten Verbindung und 900 mg Lithiumaluminiumhydrid 920 mg des 1-Alkohols als farbloses Öl. IR: 3600, 3400, 2940, 1600, 976, 948/cm.
Beispiel 12
(5Z, 13E)-(15S)-l-(3-Carboxy-propionyloxy)-l la,15-dime-thyl-15 -hydroxy-5,13-prostadien-9-on
425 mg (5Z, 13E)-(15S)-9,9-Äthylendioxy-lla,15-dime-thyl- 15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadien-1 -ol, 125 mg Bernsteinsäureanhydrid und 2 ml Pyridin rührte man 25 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Anschliessend' dampfte man im Vakuum ein und reinigte den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Dabei erhielt man mit Äther/Pentan (1 +1) 380 mg (5Z, 13E)-(15S)-l-(3-Carb-oxypropionyloxy)-9,9-äthylendioxy- Ila, 15-dimethyl-15-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadien als farbloses Öl. IR: 3600, 3300, 2935,. 1725, 1600, 976, 950/cm.
380 mg des so erhaltenen Hemisuccinats rührte man 16 Stunden in 25 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/ THF (65/35/10), dampfte anschliessend im Vakuum ein und reinigte den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Äther erhielt man 195 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR. 3600, 3320, 2940, 1732, 1600, 978/cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wurde wir folgt hergestellt:
12a) (5Z, 13E)-(15S)-9,9-Äthylendioxy-lla,15-dimethyl-15--hydroxy-5,13-prostadiensäuremethylester In Analogie zu Beispiel 10a erhält man aus 2,4 g 11-Des-oxy-11 a, 15-dimethyl-Prostaglandin-E2-methylester (Chemistry and Industry 1973, 635) 1,3 g des 9-Ketals als farbloses Öl.
IR: 3600, 2940, 1733, 978, 950/cm.
12b) (5Z, 13E)-(15S)-9,9-Äthylendioxy-lla,15-dimethyI-15--(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadiensäure-methylester
In Analogie zu Beispiel 10b erhält man aus 1,3 g des nach Beispiel 12a hergestellten 9-Ketals 1,4 g des 15-Tetra-hydropyranyläthers als farbloses Öl.
IR: 2940, 1730, 1600, 976, 950/cm.
12c) (5Z, 13E)-(15S)-9,9-Äthylendioxy-lla,15-dimethyl-15--(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadien-l-ol In Analogie zu Beispiel 10c erhält man aus 1,4 g der nach Beispiel 12b hergestellten Verbindung 980 mg des 1-Alkohols als farbloses Öl.
IR: 3600, 3400, 2940, 1600, 978, 948/cm.
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Beispiel 13
(5Z, 13E)-(15R)-l-(3-Carboxypropionyloxy)-15-hydroxy-l la-
-methyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-
-9-on
Eine Mischung aus 500 mg (5Z, 13E)-(15R)-9,9-Äthylen-dioxy-11 a-methyl-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)- 16-phenoxy--5,13-prostadien-l-ol, 110 mg Bernsteinsäureanhydrid und 3 ml Pyridin liess man 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen, dampfte im Vakuum zur Trockne und reinigte den Rückstand durch Filtration über Kieselgel mit Äther/Pentan (6+4). Man erhielt 435 mg (5Z, 13E)-(15R)-l-(3-Carboxy-propionyloxy)-9,9-äthylendioxy-lla-methyl-15-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadien als farbloses Öl.
IR: 3600, 3450, 2950, 1730, 1600, 1493, 976, 948/cm.
Das so erhaltene Hemisuccinat rührte man 16 Stunden in 20 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/THF (65/ 35/10), dampfte im Vakuum ein und chromatographierte an Kieselgel mit Methylenchlorid. Man erhielt 190 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3450, 2940, 1735, 1600, 1495, 976/cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wurde wie folgt hergestellt:
13a) (5Z, 13E)-(15R)-15-Hydroxy-lla-methyl-16-phenoxy--17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadiensäuremethylester Eine Suspension von 2,45 g Kupfer (I) jodid in 25 ml Äther versetzte man unter Rühren tropfenweise mit einer ätherischen 1,6 m Lösung von Methyllithium bis das Kupfer-jodid gelöst war. Zu dieser Lösung von Dimethylkupfer-lithium tropfte man bei —30°C eine Lösung von lg Tetranor--16-phenoxy-PGA2-methylester (DOS 2 322 673) in 50 ml Äther. Anschliessend liess man das Reaktionsgemisch innerhalb von 60 Minuten auf 0°C erwärmen, versetzte vorsichtig mit gesättigter Ammonchloridlösung, extrahierte mehrmals mit Äther, schüttelte den Extrakt mit Sole, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Filtration über Kieselgel mit Äther erhielt man 850 mg der 11a--Methyl-Verbindung als Öl.
IR: 3600, 2940,1735, 1600, 1495, 978/cm.
13b) (5Z, 13E)-(15R)-9,9-Äthylendioxy-15-hydroxy-lla-me-thyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13 -prostadien-säuremethylester 840 mg der nach Beispiel 13a erhaltenen Verbindung liess man mit 5 ml Äthylenglykol, 5 ml Orthoameisensäure-triäthylester und 10 mg p-Toluolsulfonsäure 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen, verdünnte dann mit Äther und schüttelte die Lösung mit Bikarbonatlösung und Sole, trocknete über MgS04 und dampfte im Vakuum ein. Das Rohprodukt wurde mit Pentan/Äther (4+6) über Kieselgel filtriert. Man erhielt 800 mg des 9-Ketals als Öl.
IR: 3600, 2950, 1730, 1600, 1495, 975, 948/cm.
13c) (5Z, 13E)-(15R)-9,9-Äthylendioxy-lla-methyl-15-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-l 6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor--5,13-prostadiensäuremethylester Eine Lösung von 780 mg des nach Beispiel 13b erhaltenen Ketals in 30 ml Methylenchlorid wurde bei 0°C mit 0,6 ml Dihydropyran und 5 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt, nach 30 Minuten verdünnte man mit weiterem Methylenchlorid, schüttelte mit Bikarbonatlösung und Sole, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Der Rückstand wurde mit Pentan/Äther (8+2) über Kieselgel filtriert. Man erhielt 750 mg des Tetrahydropyranyläthers als Öl.
IR: 2960, 1730, 1600, 1495, 978, 948/cm.
13d) (5Z, 13E)-(15R)-9,9-Äthylendioxy-lla-methyl-15-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor--5,13-prostadien-l-ol Zu einer Lösung von 700 mg der nach Beispiel 13c her-5 gestellten Verbindimg in 25 ml Äther fügte man portionsweise 500 mg Lithiumaluminiumhydrid, rührte 30 Minuten bei Raumtemperatur, zerstörte den Reagenzüberschuss durch tropfenweise Zugabe von Essigester, fügte 0,8 ml Wasser zu, rührte 1 Stunde, filtrierte und dampfte im Vakuum ein. Nach io Chromatographie an Kieselgel erhielt man mit Äther 590 mg des 1-Alkohols als farbloses Öl.
IR: 3600, 2945, 1600, 1495, 975, 948/cm.
Beispiel 14
15 (5Z, 13E)-(15R)-l-(3-Carboxypropionyloxy)-15-hydroxy-lla--16,16-trimethyl-5,13 -prostadien-9-on
495 mg (5Z, 13E)-(15R)-9,9-Äthylendioxy-lla-16,16-tri-methyl-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadien-l-oI, 120 mg Bernsteinsäureanhydrid und 3 ml Pyridin rührte man 20 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Anschliessend dampfte man im Vakuum ein und reinigte durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Äther/Pentan (1 +1) erhielt man 435 mg (5Z, 13E)-(15R)-l-(3-Carboxypropionyloxy)--9,9-äthylendioxy-lla-16,16-trimethyl-15-(tetrahydropyran-25 -2-yloxy)-5,13-prostadien als farbloses Öl.
IR: 3600, 3300, 2940, 1725, 1600, 975, 948/cm.
400 mg des so erhaltenen Hemisuccinats rührte man 16 Stunden in 20 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/ 30 THF (65/35/10), dampfte anschliessend im Vakuum ein und reinigte den Rückstand durch Filtration an Kieselgel. Mit Äther erhielt man 170 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3300, 2935, 1730, 1600, 978/cm.
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Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung Wurde wie folgt hergestellt:
14a) (5Z, 13E)-(15R)-15-Hydroxy-11 a, 16,16-trimethyl-5,13--prostadiensäuremethylester 40 Eine Suspension von 1,3 g Kupfer (I) jodid in 13 ml Äther versetzte man unter Rühren tropfenweise mit einer ätherischen 1,6 m Lösung von Methyllithium bis das Kupfer-jodid gelöst war. Zu dieser Lösung von Dimethylkupfer-lithium tropfte man bei —30°C eine Lösung 0,6 g 16,16-45 -Dimethylprostaglandin A2-methylester (DOS 2 217 044) in 25 ml Äther. Anschliessend liess man das Reaktionsgemisch innerhalb von 60 Minuten auf 0°C erwärmen, versetzte vorsichtig mit gesättigter Ammonchloridlösung, extrahierte dreimal mit Äther,, schüttelte den Extrakt mit Sole, trocknete 50 über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Chromatographie über Kieselgel mit Äther erhielt man 0,48 g der lla-Methylverbindung als Öl.
IR: 3600, 2940, 1735, 1600, 978/cm.
55 14b) (5Z, 13E)-(15R)-9,9-Äthylendioxy-15-hydroxy-lla,-16,16-trimethyl-5,13-prostadiensäure-methylester In Analogie zu Beispiel 13b erhält man aus 0,4 g der nach Beispiel 14a hergestellten Verbindung 0,36 g des 9-Ketals als farbloses Öl.
60 IR: 3600, 2940, 1730, 1600, 975, 950/cm.
14c) (5Z, 13E)-(15R)-9,9-Äthylendioxy-15-(tetrahydropyran--2-yloxy)-11 a, 16,16-trimethyl-5,13-prostadiensäuremethylester
65 In Analogie zu Beispiel 13c erhält man aus 0,4 g des nach Beispiel 14b hergestellten Ketals 0,45 g des Tetrahydropyranyläthers als Öl.
IR: 2940, 1730, 1600, 978, 950/cm.
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14d) (5Z, 13E)-(15R)-9,9-Äthylendioxy-lla,16,16-trimethyl--15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadien-l-ol In Analogie zu Beispiel 13d erhält man aus 0,6 g der nach Beispiel 14c hergestellten Verbindung 0,49 g des 1-Alkohols als öl.
IR: 3600, 3300, 2940, 1600, 976, 950/cm.
Beispiel 15
(5Z, 13E)-(15S, 16R,S)-l-(3-Carboxypropionyloxy)-lla,16--dimethyl-15-hydroxy-5,13-prostadien-9-on
480 mg (5Z, 13E)-(15S, 16RS)-9,9-Äthylendioxy-lla,16--dimethyl- 15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadien-1 -ol, 115 mg Bernsteinsäureanhydrid und 2,5 ml Pyridin rührte man 24 Stunden bei Raumtemperatur. Anschliessend dampfte man im Vakuum ein und reinigte durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Äther/Pentan (1 +1) erhielt man 410 mg (5Z, 13E)-(15S, 16R,S)-l-(3-Carboxypropionyloxy)--9,9-Äthylendioxy-lla,16-dimethyl-15-(tetrahydropyran-2--yloxy)-5,13-prostadien als farbloses Öl.
IR: 3600, 3300, 2940, 1725, 1600, 975, 948/cm.
390 mg des so erhaltenen Hemisuccinats rührte man 16 Stunden in 18 ml einer Mischung aus Essigsäure/Was-ser/THF (65/35/10), dampfte anschliessend im Vakuum ein und reinigte den Rückstand durch Filtration an Kieselgel. Mit Äther erhielt man 173 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3300, 2940, 1732,1600, 978/cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wurde wie folgt hergestellt:
15a) (5Z, 13EM15S, 16R,S)-15-Hydroxy-lla,16-dimethyl--5,13-prostadiensäuremethylester In Analogie zu Beispiel 14a erhält man aus 0,8 g 16-Me-thyl-Prostaglandin-Aj-methylester (DOS 2 217 044) 0,68 g der lla-Methylverbindung als Öl.
IR: 3600, 2940, 1735, 1600, 978/cm.
15b) (5Z, 13EM15S, 16R,s)-9,9-Äthylendioxy-lla,16-di-methyl-15-hydroxy-5,13-prostadiensäure-methylester In Analogie zu Beispiel 13b erhält man aus 0,6 g der nach Beispiel 15a hergestellten Verbindung 0,52 g des 9-Ketals als Öl.
IR: 3600, 2940, 1732, 1600, 975, 950/cm.
15c) (5Z, 13E)-(15S, 16R,S)-9,9-Äthylendioxy-lla,16-dime-thyl-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadiensäure--methylester
In Analogie zu Beispiel 13c erhält man aus 0,5 g des nach Beispiel 15b hergestellten Ketals 0,53 g des Tetrahydro-pyranyläthers als Öl.
IR: 2940, 1730, 1600, 975, 948/cm.
15d) (5Z, 13EM15S, 16RS)-9,9-Äthylendioxy-lla,16-di-methyI-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadien--l-ol
In Analogie zu Beispiel 13d erhält man aus 0,5 g der nach Beispiel 15c hergestellten Verbindung 0,39 g des 1-Alkohols als öl.
IR: 3600, 3330, 2938, 1600, 978, 948/cm.
Beispiel 16
(5Z)-(15R, 16R,S)-l-(3-Carboxypropionyloxy)-15-hydroxy--16-methyl-5-prosten-9-on
Unter den Reaktionsbedingungen des Beispiel 3 erhält man aus 1,3 g (5Z)-(9S, 15R, 16RS)-16-methyl-9-tribenzyl-
silyloxy-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-prosten-l-ol und 215 mg Bernsteinsäureanhydrid in 4 ml Pyridin 1,32 g (5Z)--(9S, 15R, 16RS)-l-(3-Carboxypropionyloxy)-16-methyl-9--tribenzylsilyloxy-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-prosten als Öl.
1,4 g des so erhaltenen. Hemisuccinats in 60 ml THF versetzte man mit einer Lösung von 870 mg Tetrabutylammoniumfluorid in 14 ml THF, rührte 5 Stunden bei Raumtemperatur, verdünnte mit Wasser und extrahierte dreimal mit Äther. Man wusch die organische Phase neutral, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel mit Äther erhielt man 702 mg (5Z)-(9S, 15R, 16RS)-l-(3-Carb-oxypropionyloxy)-9-hydroxy-16-methyl-15-(tetrahydropyran--2-yloxy)-5-prosten als Öl.
650 mg dieses Produktes in 20 ml Aceton versetzte man bei —20° mit 0,7 ml Jones-Reagenz. Nach 30 Minuten zerstörte man den Reagenzüberschuss durch Zugabe von Isopropanol, verdünnte mit Äther, wusch mit Sole neutral, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Den Rückstand1 rührte man mit 15 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/THF (65/35/10) 16 Stunden bei Raumtemperatur, dampfte im Vakuum ein und chromatographierte den Rückstand an Kieselgel. Mit Methylenchlorid/ 5 % Methanol erhielt man 290 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3450, 2940, 1730/cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wurde wie folgt hergestellt:
16a) (IS, 5R, 6R, 3'R, 4'RS)-6-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)--4-methyl-l-octyl]-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan-3-on
2,8 g (IS, 5R, 6R, 3'S, 4'RS)-6-[(E)-3-(tetrahydropyran--2-yloxy)-4-methyl-l-octenyl]-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (Deutsche Offenlegungsschrift 2 629 834.0) und 200 mg Palladium (10%ig auf Kohle) in 50 ml Essigester rührte man 3 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur, filtrierte und dampfte im Vakuum ein. Man erhielt 2,8 g der hydrierten Verbindung als Öl.
IR: 1770/cm.
16b) (2RS, 3aR, 4R, 6aS, 3'R, 4'RS)-4-[4-methyl-3-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-1 -octyl] -2-hydroxy-perhydrocyclo-penta [b] furan
Zu einer auf — 65°C gekühlten Lösung von 2,8 g der nach Beispiel 16a hergestellten Verbindung in 100 ml abs. Toluol tropfte man unter Argon 25 ml einer 20% igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol, rührte 30 Minuten bei —65°C, zerstörte den Reagenzüberschuss durch tropfenweise Zugabe von Isopropanol, versetzte mit 13 ml Wasser und rührte 1 Stunde bei Raumtemperatur, filtrierte und wusch den Niederschlag mit Methylenchlorid und dampfte im Vakuum zur Trockne. Man erhielt 2,65 g des Lactols als farbloses Öl.
IR: 3600,3400,2945/cm.
16c) (5Z)-(9S, 15R, 16RS)-9-Hydroxy-16-methyl-15-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-5-prostensäuremethylester
Verfährt man nach Beispiel 5a, so erhält man aus 2,6 g des nach Beispiel 16b hergestellten Lactols 2,5 g des Methylesters als farbloses Öl.
IR: 3600, 3500, 2940, 1735/cm.
16d) (5Z)-(9S, 15R, 16RS)-16-Methyl-9-tribenzylsilyloxy--15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-prostensäuremethyl-ester
In Analogie zu Beispiel 5b erhielt man aus 1,6 g des nach
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Beispiel 16c hergestellten Methylesters 1,95 g des Tribenzyl-silyläthers als farbloses Öl.
IR: 2945, 1732, 1495/cm.
16e) (5Z)-(9S, 15R, 16RS)-16-Methyl-9-tribenzylsilyloxy-15--(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-prosten-l-ol In Analogie zu Beispiel 5c erhielt man aus 1,8 g der nach Beispiel 16d hergestellten Verbindung 1,6 g des 1-Alkohols als Öl.
IR: 3600, 3400, 2945, 1495/cm.
Beispiel 17
(5Z)-(15R)-l-(3-Carboxypropionyloxy)-16,16-dimethyl-15--hydroxy-5-prosten-9-on
Unter den Reaktionsbedingungen des Beispiels 3 erhält man aus 2,1 g (5Z)-(9S, 15R)-16,16-Dimethyl-9-tribenzyl-silyloxy-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-prosten-l-ol und 340 mg Bernsteinsäureanhydrid in 6 ml Pyridin 2,15 g (5Z)--(9S, 15R)-1 -(3-Carboxypropionyloxy)-l 6,16-dimethyl-9-tri-benzylsilyloxy-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-prosten als farbloses Öl.
2,1 g des so erhaltenen Hemisuccinats in 80 ml THF versetzte man mit einer Lösung von 1,3 g Tetrabutylammoniumfluorid in 18 ml THF, rührte 6 Stunden bei Raumtemperatur, verdünnte mit Wasser und extrahierte mit Äther. Man schüttelte die organische Phase dreimal mit Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Durch Chromatographie an Kieselgel erhielt man mit Äther 1,1 g (IZ)-(9S,15R)-l-(3-Carboxypropionyloxy)-16,16-dimethyl-9--hydroxy-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-prosten als Öl.
1 g dieses Produktes in 24 ml Aceton versetzte man bei —20°C mit 1 ml Jones-Reagenz, rührte 30 Minuten und zerstörte den Reagenzüberschuss durch Isopropanol. Man verdünnte mit Äther, wusch mit Sole neutral, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Den Rückstand rührte man mit 20 ml einer Mischung aus Essigsäure/ Wasser/THF (65/35/10) 18 Stunden bei Raumtemperatur, dampfte im Vakuum ein und chromatographierte den Rückstand an Kieselgel. Mit Methylenchlorid/5 % Methanol erhielt man 560 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3400, 2940, 1730/cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wurde wie folgt hergestellt:
17a) (IS, 5R, 6R, 3'R)-6-[-4,4-Dimethyl-3-(tetrahydropyran--2-yloxy)-1 -octyl] -2-oxabicyclo[ 3.3.0] octan-3-on In Analogie zu Beispiel 16a erhält man aus 3,6 g (IS, 5R, 6R, 3'R)-6-[(E)-3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-dimethyl-l--octenyl]-2-oxybicyclo[3.3.0]octan-3-on (DOS 2 629 834 0) 3,6 g der hydrierten Verbindung als Öl.
IR: 1770/cm.
17b) (2RS, 3aR, 4R, 6aS, 3'R)-4-[4,4-Dimethyl-3-(tetrahy-dropyran-2-yloxy)-l-octyl]-2-hydroxy-perhydrocyclo-penta [b] furan In Analogie zu Beispiel 16b erhielt man aus 3,6 g der nach Beispiel 17a hergestellten Verbindung 3,5 g des Lactols als Öl.
IR: 3600, 3400, 2945/cm.
17c) (5Z)-(9S, 15R)-9-Hydroxy-16,16-dimethyl- 15-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-5-prostensäuremethylester In Analogie zu Beispiel 5a erhielt man aus 3,3 g des nach Beispiel 17b hergestellten Lactols 3,2 g des Methylesters als Öl.
IR. 3600, 3450, 2945, 1735/cm.
17d) (5Z)-(9S, 15R)-16,16-Dimethyl-9-tribenzylsilyloxy-15--(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-prostensäuremethylester In Analogie zu Beispiel 5b erhielt man aus 3,2 g des nach Beispiel 17c hergestellten Methylesters 3,6 g des Tribenzyl-silyläthers als Öl.
IR: 2940,1732, 1495/cm.
17e) (5Z)-(9S, 15R)-16,16-Dimethyl-9-tribenzylsilyloxy-15--tetrahydropyran,-2-yloxy)-5-prosten-l-ol In Analogie zu Beispiel 5c erhielt man aus 3,4 g der nach Beispiel 17d hergestellten Verbindung 3,3 g des 1-Alkohols als Öl.
IR: 3600, 3400, 2940, 1495/cm.
Beispiel 18
(5Z, 13E)-(9S, 15S)-l-(3-Carboxypropionyloxy)-lla,15-di-methyl-9,15-dihydroxy-5,13-prostadien und (5Z, 13E)-(9R, 15S)-l-(3-Carboxypropionyloxy)-lla,15-di-methyl-9,15-dihydroxy-5,13-prostadien
Eine Lösung 1 g Natriumborhydrid in 120 ml Methanol wurde bei 0°C innerhalb von 15 Minuten zu einer Lösung von 300 mg (5Z, 13E)-(15S)-l-(3-CarboxypropionyIoxy)-15--hydroxy-15-methyl-5,13-prostadien-9-on (hergestellt nach Beispiel 9) in 30 ml Methanol getropft. Man rührte weitere 15 Minuten bei 0°C, dann 1 Stunde bei Raumtemperatur, dampfte im Vakuum bei 25°C nahezu zur Trockne, verdünnte mit Wasser und säuerte mit verdünnter Schwefelsäure auf pH 3,5 an, extrahierte dreimal mit Äther, wusch den Extrakt mit Sole, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Trennung durch präparative Schichtchromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid/Iso-propanol 9 + 1) erhielt man 124 mg der 9a (9S)-Hydroxy-verbindung als farbloses Öl sowie als polarere Komponente 105 mg der 9ß (9R)-Hydroxyverbindung ebenfalls als Öl. IR (9a-OH): 3600, 3400, 2935, 1730, 1600, 978/cm.
Das IR-Spektrum der 9ß-OH-Verbindung war mit dem der 9a-OH-Verbindung bis auf geringe Unterschiede identisch.
Beispiel 19
(5Z, 13E)-(15R)-l-Acetoxy-15-hydroxy-16-phenoxy-17,18,-19,20-tetranor-5,13-prostadien-9-on
Eine Mischung aus 1,5 g des nach Beispiel lc hergestellten 1-Alkohols, 6 ml Pyridin und 1 ml Essigsäureanhydrid liess man 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen, dampfte im Vakuum ein und filtrierte mit Pentan/Äther (7+3) über Kieselgel. Man erhielt 1,55 g des 1-Acetats als farbloses Öl. IR: 2950, 1738, 1600, 1493, 1245, 978/cm.
1,2 g des so erhaltenen 1-Acetats in 30 ml THF versetzte man mit einer Lösung von 800 mg Tetrabutylammoniumfluorid in 8 ml THF und rührte 5 Stunden bei Raumtemperatur. Man verdünnte mit Wasser, extrahierte mit Äther, wusch die Extrakte mit Sole, trocknete über Magnesiumsulfat, und dampfte im Vakuum ein. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel erhielt man mit Äther/Pentan (6+4) 510 mg (5Z, 13E)-(9S, 15R)-l-Acetoxy-9-hydroxy-15--(tetrahydropyran-2-yIoxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor--5,13-prostadien als Öl.
IR: 3600, 2940, 1737, 1600,1495, 1245, 978/cm.
Zu einer Lösung von 500 mg dieses Produktes in 10 ml Aceton fügte man bei —20°C 0,6 ml Jones-Reagenz, rührte 30 Minuten bei —20° und zerstörte den Reagenzüberschuss durch Zugabe von Isopropanol. Man verdünnte mit Äther, schüttelte mit Sole neutral, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein Der Rückstand wurde in
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13 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser-THF (65/35/ 10) 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend dampfte man im Vakuum ein, chromatographierte an Kieselgel mit Äther und erhielt 258 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3430, 2935, 2860, 1740, 1600, 1496, 1250, 976/cm.
Beispiel 20
(5Z,13E)-(9S,15R)-l-Acetoxy-9,15-dihydroxy-16-phenoxy--17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien
300 mg (5Z, 13E)-(9S, 15R)-l-Acetoxy-9-tribenzylsilyl-oxy-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-phenoxy-17,18,19,20--tetranor-5,13-prostadien (hergestellt in Beispiel 19) rührte man 16 Stunden in 8 ml einer Mischung aus Essigsäure/ Wasser/THF (65/35/10) bei Raumtemperatur, dampfte im Vakuum ein und chromatographierte an Kieselgel. Mit Chloroform erhielt man 120 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3400, 2940, 1735, 1600, 1496, 1250, 978/cm. Beispiel 21
(5Z, 13E)-(15R)-1 - Acetoxy-16,16-dimethyl- 15-hydroxy-5,13--prostadien-9-on
In Analogie zu Beispiel 19 erhält man aus der nach Beispiel 3c hergestellten Verbindung die Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3500, 2940, 2860, 1740, 1600, 1250, 978/cm.
Beispiel 22
(5Z, 13E)-(15S, 16RS)-l-Acetoxy-15-hydroxy-16-methyl-5,13--prostadien-9-on
In Analogie zu Beispiel 19 erhält man aus der nach Beispiel 5c hergestellten Verbindung die Titelverbindung als Öl. IR: 3600, 3450, 2950, 1740, 1600, 1255, 975/cm.
Beispiel 23
(5Z, 13E)-(15S)-l-Acetoxy-15-hydroxy-17-phenyl-18,19,20--trinor-5,13-prostadien-9-on
In Analogie zu Beispiel 19 erhält man aus dem nach Beispiel 7c hergestellten 1-Alkohol die Titelverbindung als Öl. IR: 3600, 3420, 2940, 2860, 1740, 1600, 1250, 975/cm.
Beispiel 24
(5Z, 13E)-(15S)-l-Acetoxy-15-hydroxy-15-methyl-5,13--prostadien-9-on
Eine Mischung von 500 mg (5Z, 13E)-(15S)-9,9-Äthylen-dioxy-15-methyl-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prosta-dien-l-ol (hergestellt nach Beispiel 9d), 1 ml Pyridin und 0,5 ml Essigsäureanhydrid liess man 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen, dampfte im Vakuum ein und rührte den Rückstand mit 10 ml einer Mischung aus Essigsäure/Was-ser/THF (65/35/10) 16 Stunden, dampfte im Vakuum ein und chromatographierte den Rückstand an Kieselgel mit Äther und erhielt 250 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR. 3600, 3300, 2930, 1740, 1600, 1245, 975/cm.
Beispiel 25
(5Z, 13E)-( 15S)-1 -Acetoxy-15-hydroxy-5,13-prostadien-9-on In Analogie zu Beispiel 24 erhält man aus dem nach Beispiel 10c hergestellten 1-Alkohol die Titelverbindung als ein farbloses Öl.
IR: 3600, 3520, 2940, 1740, 1250, 975/cm.
Beispiel 26
(5Z, 13E)-(15S)-l-Acetoxy-15-hydroxy-lla-methyl-5,13--prostadien-9-on
In Analogie zu Beispiel 24 erhält man aus dem nach Beispiel 11c erhaltenen 1-Alkohol die Titel Verbindung als ein farbloses Öl.
IR: 3600, 3430, 2950, 1738, (1725), 1260, 978/cm.
Beispiel 27
(5Z, 13E)-(15S)-l-Acetoxy-l la,15-dimethyl-15-hydroxy-5,13--prostadien-9-on
In Analogie zu Beispiel 24 erhält man aus der in Beispiel 12c hergestellten Verbindung die Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600,, 3420, 2940, 1740, 1600, 1250, 978/cm.
Beispiel 28
(5Z, 13E)-( 15R)-1 -Acetoxy-15-hydroxy-l 1 a-methyl-16-phenoxy-17, 18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-9-on
In Analogie zu Beispiel 24 erhält man aus der in Beispiel 13d hergestellten Verbindung die Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3450, 1940, 1740, 1600, 1495, 1250, 976/cm. Beispiel 29
(5Z, 13E)-(15R)- 1-Acetoxy-15-hydroxy-11 a, 16,16-trimethyl--5,13 -prostadien-9-on
In Analogie zu Beispiel 24 erhält man aus der in Beispiel 14d hergestellten Verbindung die Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3330, 2940, 1740, 1600, 1245, 978/cm.
Beispiel 30
(5Z, 13EM15S, 16RS)- 1-Acetoxy-11 a, 16-dimethyl-15-hy-droxy-5,13 -prostadien-9-on
In Analogie zu Beispiel 24 erhält man aus der in Beispiel 15d hergestellten Verbindung die Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3350, 2940, 1740, 1600, 1255, 975/cm.
Beispiel 31
(5Z)-(15R, 16RS)-1 -Acetoxy-15-hydroxy-16-methyl-5-prosten--9-on
In Analogie zu Beispiel 24 erhält man aus der in Beispiel 16e hergestellten Verbindung die Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3450, 2945, 1740, 1255/cm.
Beispiel 32
(5Z)-( 15R)- 1-Acetoxy-16,16-Dimethyl-15-hydroxy-5-prosten--9-on
In Analogie zu Beispiel 24 erhält man aus der in Beispiel 17e hergestellten Verbindung die Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3450, 2940, 1740,1 255/cm.
Beispiel 33
(5Z, 13E)-( 15R)-15-Hydroxy- 1-Methoxyacetoxy-16-phenoxy--17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-9-on
Eine Mischung aus 800 mg der nach Beispiel lc hergestellten Verbindung, 4 ml Pyridin und 1 ml Methoxyessig-säurechlorid rührte man 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Man dampfte im Vakuum ein und filtrierte den Rückstand mit Pentan/Äther (7 + 3) über Kieselgel und erhielt 820 mg des 1-Methoxyacetats als farbloses Öl.
IR: 2945, 1736, 1600, 1493, 978/cm.
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600 mg des so erhaltenen 1-Methoxyacetats in 15 ml THF versetzte man mit einer Lösung von 400 mg Tetrabutylammoniumfluorid in 4 ml THF und rührte 6 Stunden bei Raumtemperatur. Man verdünnte mit Wasser, extrahierte mit Äther, wusch den organischen Extrakt mit Sole, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel erhielt man mit Äther/Pentan (6+4) 320 mg (5Z, 13E)-(9S, 15R)--9-Hydroxy-l-methoxyacetoxy-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)--16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien als Öl. IR: 3600, 2940, 1737, 1600, 1495, 978/cm.
Zu einer Lösung von 300 mg dieses Produktes in 8 ml Aceton fügte man bei — 20°C 0,3 ml Jones-Reagenz, rührte 30 Minuten bei —20°C und zerstörte den Reagenzüberschuss durch Zugabe von Isopropanol. Man verdünnte mit Äther, schüttelte mit Sole neutral, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Der Rückstand wurde in 7 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/THF (65/35/10) 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend dampfte man im Vakuum ein, chromatographierte an Kieselgel mit Äther und erhielt 120 mg der Titelverbindung als Öl. IR: 3600, 3400, 2935, 1740, 1600, 1496, 976/cm.
Beispiel 34
(5Z, 13E)-(15R)-1 -Methoxyacetoxy-16,16-dimethyl- 15-hy-droxy-5,13-prostadien-9-on
In Analogie zu Beispiel 33 erhält man aus der nach Beispiel 3c hergestellten Verbindung die Titelverbindung als Öl. IR: 3600, 3450, 2940, 1740, 1600, 978/cm.
Beispiel 35
(5Z, 13E)-(15S, 16RS)-l-Methoxyacetoxy-15-hydroxy-16-me-thyl-5,13-prostadien-9-on
In Analogie zu Beispiel 33 erhält man aus der nach Beispiel 5c hergestellten Verbindung die Titelverbindung als Öl. IR: 3600, 3450, 2945, 1738, 1600, 978/cm.
Beispiel 36
(5Z, 13E)-(15S)-1 -Methoxyacetoxy-15-hydroxy- 17-phenyl--18,19,20-trinor-5,13-prostadien-9-on
In Analogie zu Beispiel 33 erhält man aus der nach Beispiel 7c hergestellten Verbindung die Titelverbindung als Öl. IR: 3600, 3450, 2940, 2860, 1740, 1600, 978/cm.
Beispiel 37
(5Z, 13E)-(15S)-15-Hydroxy-l-Methoxyacetoxy-15-methyl--5,13-prostadien-9-on
Eine Mischung von 500 mg (5Z, 13E)-(15S)-9,9-Äthylen-dioxy-15-methyl-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prosta-dien-l-ol (hergestellt nach Beispiel 9d), 3 ml Pyridin und 0,6 ml Methoxyessigsäurechlorid rührte man 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Man dampfte im Vakuum ein und rührte den Rückstand mit 10 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/THF (65/35/10) 16 Stunden bei Raumtemperatur, dampfte im Vakuum ein und chromatographierte den Rückstand an Kieselgel. Mit Äther erhielt man 264 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3400, 2940, 1740, 1600, 976/cm.
Beispiel 38
(5Z, 13E)-(15S)-1 la,15-Dimethyl-15-hydroxy-l-methoxy-acetoxy-5,13-prostadien-9-on
In Analogie zu Beispiel 37 erhält man aus der in Beispiel 12c hergestellten Verbindung die Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3450, 2945, 1740, 1600, 978/cm.
Beispiel 39
(5Z, 13E)-(15R)-15-Hydroxy-l 1 a-methyl-1-methoxy acetoxy--16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-9-on
In Analogie zu Beispiel 37 erhält man aus der in Beispiel 13d hergestellten Verbindung die Titelverbindung als Öl. IR: 3600, 3450, 2940, 1738, 1600, 1494, 978/cm.
Beispiel 40
(5Z, 13E)-(15R)-15-Hydroxy-l-methoxyacetoxy-lla,16,16--trimethyl-5,13-prostadien-9-on
In Analogie zu Beispiel 37 erhält man aus der in Beispiel 14d hergestellten Verbindung die Titelverbindung als Öl. IR: 3600, 3400, 2940, 1740, 1600, 978/cm.
Beispiel 41
(5Z, 13E)-(15S, 16RS)-1 la, 16-Dimethyl-15-hydroxy-l--Methoxy acetoxy-5,13 -prostadien-9-on
In Analogie zu Beispiel 37 erhält man aus der in Beispiel 15d hergestellten Verbindung die Titelverbindung als Öl. IR: 3600, 3350, 2945, 1740, 1600, 976/cm.
Beispiel 42
(5Z)-(15R, 16RS)-5-Hydroxy-l 6-methyl- 1-methoxyacetoxy--5-prosten-9-on:
In Analogie zu Beispiel 37 erhält man aus der in Beispiel 16e hergestellten Verbindung die Titelverbindüng als Öl. IR: 3600, 3400, 2940, 1740/cm.
Beispiel 43
(5Z)-(15R)-16,16-Dimethyl-15-hydroxy-l-methoxyacetoxy--5-prosten-9-on
In Analogie zu Beispiel 37 erhält man aus der in Beispiel 17e hergestellten Verbindung die Titelverbindung als Öl. IR: 3600, 3400, 2940, 1738/cm.
Beispiel 44
(5Z, 13E)-(15R)-15-Hydroxy-l-[(N-methansulfonyl)-carb-amoyloxy]-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien--9-on
Zu einer Lösung von 1 g des nach Beispiel lc hergestellten 1-Alkohols in 12 ml absolutem Toluol fügte man bei 0°C eine Lösung von 180 mg Methansulfonylisocyanat in 12 ml Toluol und rührte 1 Stunde bei 25°C. Anschliessend versetzte man mit Wasser, extrahierte mit Äther, wusch den organischen Extrakt mit Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Filtration des Rückstandes über Kieselgel mit Methylenchlorid erhielt man 945 mg (5Z, 13E)-(9S, 15R)-l-[(N-methansulfonyl)-carb-amoyloxy]-9-tribenzylsilyloxy-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)--16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien als farbloses Öl.
IR: 1720, 1600, 1493, 975/cm.
900 mg der so erhaltenen Verbindung in 25 ml THF versetzte man mit einer Lösung von 600 mg Tetrabutylammoniumfluorid in 6 ml THF und rührte 6 Stunden bei Raumtemperatur. Anschliessend verdünnte man mit Wasser, extrahierte dreimal mit Äther, wusch die organische Phase mit Sole neutral, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Reinigung an Kieselgel mit Äther erhielt man 530 mg der 9-Hydroxyverbindung als farbloses Öl.
Das Produkt wurde in 10 ml Aceton gelöst und bei —20°C mit 0,6 ml Jones-Reagenz versetzt. Nach 40 Minuten wurde der Reagenzüberschuss durch Zugabe von Isopropanol zerstört, mit Äther verdüimt, mit Sole neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löste man in 10 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/THF (65/35/10). Nach 16 Stunden
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wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand über Kieselgel mit Methylenchlorid/1 % Methanol chromato-graphiert. Man erhielt 280 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600,, 3380,1740, 1600, 1493, 1345, 976/cm.
Beispiel 45
(5Z, 13E)-(15R)-16,16-Dimethyl-15-hydroxy-l-[(N-methan-sulfonyl)-carbamoyloxy]-5,13-prostadien-9-on
In Analogie zu Beispiel 44 erhält man aus der in Beispiel 3c hergestellten Verbindung die Titelverbindüng als farbloses öl.
IR: 3600, 3380, 1738, 1345, 979/cm.
Beispiel 46
(5Z, 13E)-(15R)-15-Hydroxy-l-[(N-methansulfonyl)-carb-amoyloxy] -11 a-methyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13--prostadien-9-on
Zu einer Lösung von 490 mg des nach Beispiel 13d hergestellten 1-Alkohols in 5 ml Toluol fügte man bei 0°C eine Lösung von 100 mg Methansulfonylisocyanat in 5 ml Toluol und rührte 1 Stunde bei Raumtemperatur. Man versetzte mit Wasser, extrahierte mit Äther, wusch den organischen Extrakt mit Sole, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Filtration des Rückstandes über Kieselgel erhielt man mit Äther/Pentan (8+2) 430 mg der 1-Sulfonylverbindung, die man in 10 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/THF (65/35/10) 16 Stunden bei Raumtemperatur rührte. Man dampfte im Vakuum ein und chromatographierte den Rückstand an Kieselgel. Mit Äther erhielt man 280 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3400, 1738, 1345, 976/cm.
Beispiel 47
(5Z, 13E)-( 15R)-15-Hydroxy- l-N,N-dimethylcarbamoyloxy--16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-9-on
Eine Lösung von 1 g der nach Beispiel lc hergestellten Verbindung in 5 ml Pyridin und 0,5 ml N,N-Dimethyl-carbamoylchlorid liess man 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen, verdünnte mit Äther und schüttelte nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, Bikarbonatlösung und Sole, trocknete über Magnesiumsulfat, dampfte zur Trockne ein und chromatographierte an Kieselgel mit Äther/Pentan (1:1). Man erhielt 850 mg des Urethans als Öl.
IR: 2950, 1700, 1600, 1495, 976/cm.
Eine Lösung von 600 mg des Urethans in 15 ml THF versetzte man mit einer Lösung von 400 mg Tetrabutylammoniumfluorid in 4 ml THF und rührte 5 Stunden bei Raumtemperatur. Man verdünnte mit Wasser, extrahierte mit Äther, schüttelte den Extrakt mit Sole, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Filtration über Kieselgel mit Äther erhielt man 380 mg der 9-Hydroxy-verbindung, die man in 5 ml Aceton löste und bei — 20°C mit Jones-Reagenz oxydierte. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung mit 8 ml einer Mischung aus Essigsäure/ Wasser/THF (65/35/10) 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend dampfte man im Vakuum ein und reinigte den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid. Man erhielt 190 mg der Titelverbindung als öl.
IR: 3600, 3450, 2935, 1740, 1702, 1600, 1495, 978/cm.
Beispiel 48
(13E)-(15R)-1 -(3-Carboxypropionyloxy)-15-hydroxy-16-phen-oxy-17,18,19,20-tetranor-13 -prosten-9-on
Eine Lösung von 540 mg (5Z, 13E)-(15R)-l-(3-Carboxy-propionyloxy)-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-phenoxy-17,-
18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-9-on (hergestellt nach Beispiel 1) in 10 ml Essigester versetzte man mit 27 mg Palladium auf Kohle (10%ig) und schüttelte unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur bis zur Aufnahme von 24 ml Wasserstoff. Anschliessend filtrierte man vom Katalysator ab und dampfte im Vakuum ein. Den Rückstand rührte man in 15 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/ THF (65/35/10) 16 Stunden bei Raumtemperatur, dampfte im Vakuum ein und chromatographierte den Rückstand an Kieselgel mit Chloroform/Methanol 5%. Man erhielt 320 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3400, 2930, 2860, 1735 (br.), 1600, 1589, 1496, 976/cm.
Beispiel 49
(13E)-(15R)-l-(3-Carboxypropionyloxy)-15-hydroxy-16,16--dimethyl-13-prosten-9-on
In Analogie zu Beispiel 48 erhält man aus dem in Beispiel 3 hergestellten Prostadien die Titelverbindung als Öl. IR: 3600, 3500, 2930, 2860, 1735, 1600, 976/cm.
Beispiel 50
(13E)-(15S, 16RS)-l-(3-Carboxypropionyloxy)-15-hydroxy--16-methyl-13-prosten-9-on
In Analogie zu Beispiel 48 erhält man aus dem in Beispiel 5 hergestellten Prostadien die Titelverbindung als Öl. IR: 3600, 3450,, 2950, 1730, 1600, 975/cm.
Beispiel 51
(13E)-(15S)-l-(3-Carboxypropionyloxy)-15-hydroxy-15-me-thyl-13-prosten-9-on
280 mg (5Z, 13E)-(15S)-l-(3-Carboxypropionyloxy)-9,9--äthylendioxy-15-methyl-15-(tetrahy dropy ran-2-yloxy )-5,13--prostadien und 15 mg Palladium auf Kohle (10%ig) in 8 ml Essigester schüttelte man unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur bis zu einer Aufnahme von 12 ml Wasserstoff. Anschliessend filtrierte man und rührte den Eindampfrückstand mit einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/ THF (65/35/10) 16 Stunden bei Raumtemperatur, dampfte im Vakuum ein, löste den Rückstand in 50 ml Äther, schüttelte mit Sole, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel mit Äther erhielt man 163 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3300, 2930, 1730, 1600, 976/cm.
Beispiel 52
( 13E)-(15S)-1 -(3-Carboxypropionyloxy)-11 a, 15-dimethyl-15--hydroxy-13-prosten-9-on
In Analogie zu Beispiel 51 erhielt man aus dem in Beispiel 12 hergestellten Prostadien die Titelverbindung als ein farbloses Öl.
IR: 3600, 3400, 2940, 1733, 1600, 978/cm.
Beispiel 53
(13E)-( 15R)-1 -(3-Carboxypropionyloxy)-15-hydroxy-11 a-methyl- 16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-prosten-9-on
In Analogie zu Beispiel 51 erhält man aus dem entsprechenden in Beispiel 13 hergestellten Prostadien die Titelverbindung als öl.
IR: 3600, 3400, 2940, 1735, 1600, 1495, 978/cm.
Beispiel 54
( 13E)-(15R)-1 -(3-Carboxypropionyloxy)-15-hydroxy- 11a,-16,16-trimethyI-13-prosten-9-on
In Analogie zu Beispiel 51 erhält man aus dem entspre5
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chenden in Beispiel 14 hergestellten Prostadien die Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3300, 2935, 1732, 1600, 978/cm.
Beispiel 55
(13E)-(15S, 16RS)-l-(3-Carboxypropionyloxy)-l la,16-dime-thyl-15-hydroxy-13-prosten-9-on
In Analogie zu Beispiel 51 erhält man aus dem entsprechenden in Beispiel 15 hergestellten Prostadien die Titelver-bindung als Öl.
IR: 3600, 3330, 2940, 1732, 16Ö0, 976/cm.
Beispiel 56
( 13E)-(15R)- 1-Acetoxy-15-hydroxy-l 6-phenoxy-17,18,19,20--tetranor-13-prosten-9-on
In Analogie zu Beispiel 48 erhält man aus dem entsprechenden in Beispiel 19 hergestellten Prostadien die Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3400, 2940, 1735, 1600, 1498, 1250, 978/cm. Beispiel 57
(13E)-(15R)-1 - Acetoxy-16,16-dimethyl-15-hy droxy-5,13--prostadien-9-on
In Analogie zu Beispiel 48 erhält man aus der entsprechenden in Beispiel 21 hergestellten Verbindung die Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3400, 2860, 1738, 1600, 1250, 976/cm.
Beispiel 58
(13E)-(15S, 16RS)-l-Acetoxy-15-hydroxy-16-methyl-13--prosten-9-on
In Analogie zu Beispiel 48 erhält man aus der entsprechenden in Beispiel 22 hergestellten Verbindung die Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3450, 2945, 1740, 1600, 1250, 976/cm.
Beispiel 59
( 13E)-(15S)-1 -Acetoxy-15-hydroxy-15-methyl-13-prosten-9-on
In Analogie zu Beispiel 51 erhält man aus der entsprechenden in Beispiel 24 hergestellten Verbindung die Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3320, 2935, 1740, 1600, 1240, 976/cm.
Beispiel 60
( 13E)-(15R)-1-Acetoxy-15-hydroxy-11 a-methyl-16-phenoxy--17,18,19,20-tetranor-13-prosten-9-on
In Analogie zu Beispiel 51 erhält man aus dem entsprechenden in Beispiel 28 hergestellten Prostadien die Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3450, 2945, 1740, 1600, 1495, 1245, 976/cm. Beispiel 61
( 13E)-( 15R)- 1-Acetoxy-l 5-hydroxy-11 a, 16,16-trimethyI-13--prosten-9-on
In Analogie zu Beispiel 51 erhält man aus dem entsprechenden in Beispiel 29 hergestellten Prostadien die Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3330, 2938, 1740, 1600, 1245, 976/cm.
Beispiel 62
(13E)-(15S, 16RS)-l-Acetoxy-lla,16-dimethyl-15-hydroxy--13-prosten-9-on
In Analogie zu Beispiel 51 erhält man aus dem entsprechenden in Beispiel 30 hergestellten Prostadien die Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3350, 2940, 1740, 1600, 1255, 978/cm.
Beispiel 63
(13E)-(15R)-15-Hydroxy-l-methoxyacetoxy-16-phenoxy--17,18,19,20-tetranor-13-prosten-9-on
In Analogie zu Beispiel 48 erhält man aus dem entsprechenden in Beispiel 33 hergestellten Prostadien die Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3420, 2935, 1740, 1600, 1498, 978/cm.
Beispiel 64
(13E)-(15R)-16,16-Dimethyl-15-hydroxy-1 -methoxy acetoxy--13-prosten-9-on
In Analogie zu Beispiel 48 erhält man aus dem entsprechenden in Beispiel 34 hergestellten Prostadien die Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3450, 2940, 1740, 1600, 976/cm.
Beispiel 65
(13E)-(15S, 16RS)-5-Hydroxy-l-methoxyacetoxy-16-methyl--13-prosten-9-on
In Analogie zu Beispiel 48 erhält man aus dem entsprechenden in Beispiel 35 hergestellten Prostadien die Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3400, 2940, 1738, 1600, 978/cm.
Beispiel 66
(13E)-(15S)-15-Hydroxy-l-methoxyacetoxy-15-methyl-13--prosten-9-on
In Analogie zu Beispiel 51 erhält man aus dem entsprechenden in Beispiel 37 hergestellten Prostadien die Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3400, 2935, 1740, 1600, 978/cm.
Beispiel 67
(15R, 16RS)-l-(3-Carboxypropionyloxy)-15-hydroxy-16-me-thyl-prostan-9-on
Eine Lösung von 300 mg (5Z)-(15R, 16RS)-l-(3-Carboxy-propionyloxy)-l 5-hydroxy-16-methyl-5-prosten-9-on (hergestellt nach Beispiel 16) in 20 ml Essigester schüttelte man mit 50 mg Palladium auf Kohle (10%ig) 30 Minuten unter einer Wasserstoffatmosphäre. Man filtrierte vom Katalysator ab, dampfte die Lösung im Vakuum ein und erhielt die Titelver-bindüng als Öl.
IR: 3600, 3450, 2935, 1732/cm.
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Claims (19)
- 6387732PATENTANSPRÜCHE 1. Prostanderivate der allgemeinen Formel IworinRj einen Acylrest einer organischen Säure oder Sulfon-säure mit 1-15 C-Atomen, den Rest einer anorganischen Säure oder eineUII r4—C——Gruppe r5bedeutet, wobei U ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R4 und R5 ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder Arylrest oder einen Säurerest oder R4 und R5 gemeinsam einen heterocy-clischen Ring mit 4-7 Ringgliedern darstellen können,A eine -CH2-CH2-, cis-CH=CH-, trans-CH=CH- oder -C = C-Gruppe,B eine -CH2-CH2-, trans-CH=CH- oder -C = C-Gruppe, W eine freie oder verätherte oder veresterte Hydroxy-methylengruppe,eine freie oder ketalisierte Carbonylgruppe oder eine freie, veresterte oder verätherte ch3I—C—Gruppe,OHwobei die OH-Gruppe a- oder ß-ständig sein kann,D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen oder eine -C = C-Gruppe,E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine direkte Bindung,R2 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen,R, eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe, die durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert sein kann, eine Cycloalkyl-, eine gegebenenfalls substituierte Arylgrup-pe oder eine heterocyclische Gruppe, undZ eine freie oder ketalisierte Carbonylgruppe oder eine freie oder verätherte oder veresterte Hydroxymethylengrup-pe bedeuten.
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1:(5Z, 13E)-( 15R)-1 -(3-Carboxypropionyloxy)-15-hydroxy-l 6--phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-9-on, (5Z, 13E)-( 15R)- l-(3-Carboxypropionyloxy)-15-hydroxy-l 6,-16-dimethyl-5,13-prostadien-9-on,(5Z, 13E)-(15S, 16RS)-l-(3-Carboxypropionyloxy)-15-hy-droxy-16-methyl-5,13-prostadien-9-on, (5Z, 13E)-(15S)-l-(3-Carboxypropionyloxy)-15-hydroxy-15--methy 1-5,13-prostadien-9-on,(5Z, 13E)-( 15S)- l-(3-Carboxypropiony loxy)-15-hydroxy-17--phenyl-18,19,20-trinor-5,13-prostadien-9-on,(5Z, 13E)-(15S)-l-(3-Carboxy-propionyloxy)-15-hydroxy-5,13--prostadien-9-on, (5Z, 13E)-(15S)-l-(3-Carboxy-propionyloxy)-15-hydroxy-l la--methyl-5,13-prostadien-9-on, (5Z, 13E)-(15S)-l-(3-Carboxy-propionyloxy)-lla,15-dime-thyl-15-hydroxy-5,13-prostadien-9-on, (5Z, 13E)-(15R)-l-(3-Carboxypropionyloxy)-15-hydroxy-lla--methyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien--9-on,(5Z, 13E)-(15R)-l-(3-Carboxypropionyloxy)-15-hydroxy-lla-. -16,16-trimethyl-5,13-prostadien-9-on,(5Z, 13E)-(15S, 16RS)-l-(3-Carboxypropionyloxy)-lla,16--dimethyl-15-hydroxy-5,13 -prostadien-9-on, (5Z, 13E)-(15R)-l-Acetoxy-15-hydroxy-16-phenoxy-17,18,-19,20-tetranor-5,13-prostadien-9-on, (5Z, 13E)-(15R)-l-Acetoxy-16,16-dimethyl-15-hydroxy-5,13--prostadien-9-on,(5Z, 13E)-(15S, 16RS)-l-Acetoxy-15-hydroxy-16-methyl-5,13--prostadien-9-on, (5Z, 13E)-(15S)-l-Acetoxy-15-hydroxy-17-phenyl-18,19,20--trinor-5,13-prostadien-9-on, (5Z, 13E)-(15S)-l-Acetoxy-15-hydroxy-15-methyl-5,13-prosta-dien-9-on,(5Z, 13E)-(15S)-l-Acetoxy-15-hydroxy-5,13-prostadien-9-on, (5Z, 13E)-(15S)-l-Acetoxy-15-hydroxy-lla-methyl-5,13-pro-stadien-9-on,(5Z, 13E)-(15S)-l-Acetoxy-lla,15-dimethyl-15-hydroxy-5,13--prostadien-9-on, (5Z, 13E)-(15R)-l-Acetoxy-15-hydroxy-lla-methyl-16-phen-oxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-9-on, (5Z, 13E)-(15R)-l-Acetoxy-15-hydroxy-l la,16,16-trimethyl--5,13-prostadien-9-on,(5Z, 13E)-(15S, 16RS)-l-Acetoxy-lla,16-dimethyl-15-hy-droxy-5,13 -prostadien-9-on,(5Z)-( 15R, 16RS)-1-Acetoxy-15-hydroxy-16-methyl-5-prosten--9-on,(5Z)-(15R)-1 - Acetoxy-16-16-Dimethyl-15 -hy droxy-5 -prosten--9-on,(5Z, 13E)-(15R)-15-Hydroxy-l-Methoxyacetoxy-16-phenoxy--17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-9-on, (5Z, 13E)-(15R)-l-Methoxyacetoxy-16,16-dimethyl-15-hy-droxy-5,13-prostadien-9-on,(5Z, 13E)-(15S, 16RS)-l-Methoxyacetoxy-15-hydroxy-16--methyl-5,13-prostadien-9-on, (5Z, 13E)-(15S)-l-Methoxyacetoxy-15-hydroxy-17-phenyl-18,-19,20-trinor-5,13-prostadien-9-on,(5Z, 13E)-(15S)- 15-Hydroxy- l-Methoxyacetoxy-15-methyl--5,13-prostadien-9-on, (5Z, 13E)-(15S)-lla,15-Dimethyl-15-hydroxy-l-methoxy-acetoxy-5,13-prostadien-9-on, ,(5Z, 13E)-(15R)-15-Hydroxy-lla-methyl-l-methoxyacetoxy--16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13 -prostadien-9-on, (5Z, 13E)-(15R)-15-Hydroxy-l-methoxyacetoxy-lla,16,16--trimethyl-5,13-prostadien-9-on,(5Z, 13E)-(15S, 16RS)-lla,16-Dimethyl-15-hydroxy-l-meth-oxyacetoxy-5,13-prostadien-9-on, (5Z, 13E)-(15R)-15-Hydroxy-l-[(N-methansulfonyl)-carba-moyloxy]-16-phenoxy-17,-8,19,20-tetranor-5,13-prosta-dien-9-on,(5Z, 13E)-( 15R)-16,16-Dimethyl-15-hydroxy-1- [(N-methan-sulf onyl)-carbamoyloxy] -5,13-prostadien-9-on, (5Z, 13E)-(15R)-15-Hydroxy-l-[(N-methansulfonyl)-carba-moyloxy] -11 a-methyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor--5,13-prostadien-9-on, (5Z, 13E)-(15R)-15-Hydroxy-l-N,N-dimethylcarbamoyIoxy--16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13 -prostadien-9-on, ( 13E)-(15R)- 1-Acetoxy-16,16-dimethyl-15-hydroxy-5,13-pro-stadien-9-on.51015202530354045505560653638773
- 3. Verbindungen nach Ansprach 1:(5Z, 13E)-(9S, 15R)-l-(3-CarboxypropionyIoxy)-9,15-dihy-droxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien, (5Z, 13E)-(9S, 15R)-l(3-Carboxypropionyloxy)-l6,16-Dime-thyl-9,15-dihydroxy-5,13-prostadien,(5Z, 13E)-(9S, 15S, 16RS)-l-(3-Carboxypropionyloxy)-9,15--dihydroxy-16-methyl-5,13-prostadien,(5Z, 13E)-(9S, 15S)-l-(3-Carboxypropionyloxy)-9,15-dihy-droxy- 17-phenyl-18,19,20-trinor-5,13-prostadien, (5Z, 13E)-(9S, 15S)-1 -(3-Carboxypropionyloxy)-11 a, 15-di-methyl-9,15-dihydroxy-5,13-prostadien,(5Z, 13E)-(9R, 15S)-l-(3-Carboxypropionyloxy)-lla-15-di-methyl-9,15-dihydroxy-5,13-prostadien und (5Z, 13E)-(9S, 15R)-l-Acetoxy-9,15-dihydroxy-16-phenoxy--17,18,19,20-tetranor-5,13 -prostadien.
- 4. Verbindungen nach Anspruch 1:(13E)-(15R)-1 -(3-Carboxypropionyloxy)-15-hydroxy-16-phenoxy-17,1 8,19,20-tetranor-13-prosten-9-on,( 13E)-( 15R)-1 -(3-Carboxypropionyloxy)-15-hydroxy-l 6,16--dimethyl-13-prosten-9-on,( 13E)-(15S, 16RS)-1 -(3-Carboxypropionyloxy)-15-hydroxy--16-methyl-13-prosten-9-on, (13E)-(15S)-l-(3-Carboxypropionyloxy)-15-hydroxy-15-me-thyl-13-prosten-9-on, (13E)-(15S)-l-(3-Carboxypropionyloxy)-lla,15-dimethyl-15--hydroxy-13-prosten-9-on,(5Z)-(15R, 16RS)-15-Hydroxy-16-methyl-l-methoxyacetoxy--5-prosten-9-on,(5Z)-( 15R)-16,16-Dimethyl-l 5-hydroxy- l-methoxyacetoxy-5--prosten-9-on,(13E)-(15R)-l-(3-Carboxypropionyloxy)-15-hydroxy-lla-me-thyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-prosten-9-on, ( 13E)-(15R)- l-(3-Carboxypropionyloxy)-15-hydroxy-11 a, 16,-16-trimethyl-13-prosten-9-on,(13E)-(15S, 16RS)-l-(3-Carboxypropionyloxy)-l la,16-dime-thyl-15-hydroxy-13-prosten-9-on, (13E)-(15R)-l-Acetoxy-15-hydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20--tetranor-13-prosten-9-on,(5Z)-( 15R, 16RS)-1 -(3-Carboxypropionyloxy)- 15-hydroxy-l 6--methyl-5-prosten-9-on,(5Z)-( 15R)-1 -(3-Carboxypropionyloxy)-16,16-dimethyl-15--hydroxy-5-prosten-9-on,(13E)-(15S, 16RS)- 1-Acetoxy-15-hydroxy-16-methyl-13-pro-sten-9-on,( 13EH15S)-1 -Acetoxy-15-hydroxy-15-methyl-13-prosten-9--on,(13E)-(15R)-l-Acetoxy-15-hydroxy-l la-methyl-16-phenoxy--17,18,19,20-tetranor-13-prosten-9-on, (13E)-(15R)-l-Acetoxy-15-hydroxy-lla,16,16-trimethyl-13--prosten-9-on,(13E)-(15S, 16RS)-l-Acetoxy-l la,16-dimethyl-15-hydroxy--13-prosten-9-on,( 13E)-( 15R)- 15-Hydroxy-1 -methoxyacetoxy-16-phenoxy-17,-18,19,20-tetranor-13-prosten-9-on, ( 13E)-( 15R)-16,16-Dimethyl-15-hydroxy- 1-methoxy acetoxy--13-prosten-9-on,( 13E)-( 15S, 16RS)-15-hydroxy-1-methoxyacetoxy-16-methyl--13-prosten-9-on und (13E)-(15S)-15-Hydroxy-1 -methoxyacetoxy-15-methyl-13--prosten-9-on.
- 5. Verbindung nach Anspruch 1:(15R, 16RS)-l-(3-Carboxypropionyloxy)-15-hydroxy-16-me-thyl-prosten-9-on.(i)"D-E-R,
- E.io worinRt einen Acylrest einer organischen Säure oder Sulfon-säure mit 1-15 C-Atomen oder den Rest einer anorganischen Säure,A eine -CH2-CH2-, cis-CH = CH-, trans-CH=CH- oder 15 -C = Gruppe,B eine -CH2-CH2-, trans-CH=CH- oder -C EE C-Gruppe, W eine freie oder verätherte oder veresterte Hydroxy-methylengruppe,eine freie oder ketalisierte Carbonylgruppe oder eine freie, 20 veresterte oder verätherteCH3-C—Gruppe, OH25wobei die OH-Gruppe a- oder ß-ständig sein kann,D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder 30 D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen oder eine -C = C-Gruppe,E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine direkte Bindung,R2 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder ver-35 zweigte Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen,R3 eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe, die durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert sein kann, eine Cycloalkyl-, eine gegebenenfalls substituierte Arylgrup-pe oder eine heterocyclische Gruppe, und 40 Z eine freie oder ketalisierte Carbonylgruppe oder eine freie oder verätherte oder veresterte Hydroxymethylengrup-pe bedeuten,dadurch gekennzeichnet, dass man Prostan-l-ole der allgemeinen Formel II4550ohS^aAA/(II)55 worin A, B, D, E, W, Z, R2 und R3 die obenangegebenen Bedeutungen haben und in denen freie Hydroxygruppen mit Ausnahme der 1-Hydroxygruppe gegebenenfalls intermediär geschützt sind, entsprechend verestert.60 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen in die Epimeren auftrennt.65
- 6. Verfahren zur Herstellung von Prostanderivaten der allgemeinen Formel I6387734
- 8. Verfahren zur Herstellung von Prostanderivaten der Formel IC(IC)worinRj einen Acylrest einer organischen Säure oder Sulfon-säure mit 1-15 C-Atomen oder den Rest einer anorganischen Säure,A eine -CH2-CH2-, cis-CH=CH-, trans-CH=CH- oder -C EH C-Gruppe,B eine -CH2-CH2-, trans-CH=CH- oder -C = C-Gruppe, D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen oder eine -C = C-Gruppe,E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine direkte Bindung,R2 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen,R3 eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe, die durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert sein kann, eine Cycloalkyl-, eine gegebenenfalls substituierte Aryl-gruppe oder eine heterocyclische Gruppe undW' und Z' Carbonylgruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 6 Verbindungen der Formel I, worin W und Z Hydroxyme-thylengruppen bedeuten, herstellt und diese zu Carbonylgruppen oxydiert.
- 9. Verfahren zur Herstellung von Prostanderivaten der Formel IDE ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine direkte Bindung,R2 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen,5 R3 eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe, die durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert sein kann, eine Cycloalkyl-, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe, undZ eine freie oder ketalisierte Carbonylgruppe oder eine io freie oder verätherte oder veresterte Hydroxymethylengrup-pe bedeuten,dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 6 Verbindungen der Formel I, worin A und/ oder B eine cis-CH=CH- oder trans-CH=CH-Gruppe be-15 deuten, herstellt und die Doppelbindungen in 5,6- und/oder 13,14-Stellung hydriert.
- 10. Verfahren zur Herstellung von Prostanderivaten der Formel IE2025(IE)-D-E-R-a e.■D-E-R,worinRj einen Acylrest einer organischen Säure oder Sulfon-säure mit 1-15 C-Atomen oder den Rest einer anoganischen Säure,A' eine -CH2-CH2-Gruppe,B' eine -CH2-CH2-Gruppe,W eine freie oder verätherte oder veresterte Hydroxy-methylengruppe,eine freie oder ketalisierte Carbonylgruppe oder eine freie, veresterte oder verätherte worin30 Rx einen Acylrest einer organischen Säure oder Sulfon-säure mit 1-15 C-Atomen oder den Rest einer anorganischen Säure,A eine -CH2-CH2-, cis-CH=CH-, trans-CH=CH- oder -C =-C-Gruppe,35 B eine -CH2-CH2-, trans-CH=CH- oder -C = C-Gruppe, D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen oder eine -C = C-Gruppe,E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine direkte 40 Bindung,R2 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen,R3 eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe, die durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert sein 45 kann, eine Cycloalkyl-, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe, undW' und Z' eine freie Hydroxymethylengruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 Verbindungen der Formel, worin W und 50 Z Carbonylgruppen bedeuten, herstellt und in diesen Verbindungen die Carbonylgruppen zu Hydroxymethylengrup-pen reduziert.
- 11. Verfahren zur Herstellung von Prostanderivaten der 55 Formel IFV\M/RlCH,60-Gruppe,OHwobei die OH-Gruppe a- oder ß-ständig sein kann,D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen oder eine -C = C-Gruppe,(IF)D-E-R,65 worinRt einen Acylrest einer organischen Säure oder Sulfon-säure mit 1-15 C-Atomen oder den Rest einer anorganischen Säure,5638773-CH2-CH2-, cis-CH=CH-, trans-CH=CH- oderA eine -C = C-Gruppe,B eine -CH2-CH2-, trans-CH=CH- oder -C = C-Gruppe, D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen oder eine -C = C-Gruppe,E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine direkte Bindung,Rj ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen,R3 eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe, die durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert sein kann, eine Cycloalkyl-, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe, undW' und Z' veresterte Hydroxymethylengruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 6 Verbindungen der Formel I, worin W und Z Hydroxymethylengruppen bedeuten, herstellt und in diesen Verbindungen die Hydroxygruppen verestert.
- 12. Verfahren zur Herstellung von Prostanderivaten der Formel IGworinRj' eineU—C—N;RiR,-Gruppe bedeutet, wobei U ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R4 ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten io Alkyl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder Arylrest oder einen Säurerest darstellen können,A eine -CH2-CH2-, cis-CH=CH-, trans-CH=CH- oder -C = C-Gruppe,B eine -CH2-CH2-, trans-CH=CH- oder -C = C-Gruppe, 15 W eine freie oder verätherte oder veresterte Hydroxy-methylengruppe,eine freie oder ketalisierte Carbonylgruppe oder eine freie, veresterte oder verätherte20<X?*OR,CH,—C—Gruppe,OH25•D-E-R.(IG)B_worinRx einen Acylrest einer organischen Säure oder Sulfon-säure mit 1-15 C-Atomen oder den Rest einer anorganischen Säure,A eine -CH2-CH2-, cis-CH=CH-, trans-CH = CH- oder -C = Gruppe,B eine -CH2-CH2-, trans-CH = CH- oder -C = C-Gruppe,D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen oder eine -C = C-Gruppe,E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine direkte Bindung,Ra ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen,R3 eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe, die durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert sein kann, eine Cycloalkyl-, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe, undW' und Z' Hydroxymethylengruppen bedeuten,dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 6 Verbindungen der Formel I, worin W und Z veresterte Hydroxymethylengruppen bedeuten, herstellt und in diesen Verbindungen die veresterten Hydroxymethylengruppen verseift.
- 13. Verfahren zur Herstellung von Prostanderivaten der Formel IAwobei die OH-Gruppe a- oder ß-ständig sein kann,D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen oder eine -C =-C-Gruppe,30 E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine direkte Bindung,R2 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen,Rs eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe, die 35 durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert sein kann, eine Cycloalkyl-, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe, undZ eine freie oder ketalisierte Carbonylgruppe oder eine freie oder verätherte oder veresterte Hydroxymethylengrup-40 pe bedeuten,dadurch gekennzeichnet, dass man Prostan-l-ole der allgemeinen Formel IIoh4550^n\aA/VBm(II)
- B.worin A, B, D, E, W, Z, R2 und R3 die obenangegebenen Bedeutungen haben und in denen freie Hydroxygruppen mit 55 Ausnahme der 1-Hydroxygruppe gegebenenfalls intermediär geschützt sind, mit Verbindungen der allgemeinen Formel IIIU = C = N - R4(III)6o worin U und R4 die obenangegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.BHL(IA)•D-
- e.E-Bj656387736
- 14. Verfahren zur Herstellung von Prostanderivaten der allgemeinen Formel IBoCl—C—N:
- R.rs(IV)a,'= "SV,
- H.(IB)•D-E-fi.worinRj" eineO—C—N:R,R5-GruppeOH/z^j>>>Nss A A/V -worin R4 und R5 die obenangegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
- 15. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie als io mindestens eine Wirkstoffkomponente Prostanderivate der allgemeinen Formel IOR,15(i)'D-E-R-bedeutet, wobei R4 und R5 ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl-oder Arylrest oder einen Säurerest oder R4 und R5 gemeinsam einen heterocyclischen Ring mit 4-7 Ringgliedern darstellen können,A eine -CH2-CH2-, cis-CH=CH-, trans-CH=CH- oder -C ■" C-Gruppe,B eine -CH2-CH2-, trans-CH=CH- oder -C = C-Gruppe, W eine freie oder verätherte oder veresterte Hydroxy-methylengruppe,eine freie oder ketalisierte Carbonylgruppe oder eine freie, veresterte oder verätherteCH3I—C—Gruppe,OHwobei die OH-Gruppe a- oder ß-ständig sein kann,D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen oder eine -C = C-Gruppe,E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine direkte Bindung,R2 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen,Ra eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe, die durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert sein kann, eine Cycloalkyl-, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe, undZ eine freie oder ketalisierte Carbonylgruppe oder eine freie oder verätherte oder veresterte Hydroxymethylengrup-pe bedeuten,dadurch gekennzeichnet, dass man Prostan-l-ole der allgemeinen Formel II2025worinRj einen Acylrest einer organischen Säure oder Sulfon-säure mit 1-15 C-Atomen, den Rest einer anorganischen Säure oder eineUII R*—C——Gruppe r530 bedeutet, wobei U ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R4 und R5 ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder Arylrest oder einen Säurerest oder R4 und R5 gemeinsam einen heterocyclischen Ring mit 4-7 Ringgliedern darstellen können, 35 A eine -CHj-CHj-, cis-CH=CH-, trans-CH—CH- oder -C = C-Gruppe,B eine -CH2-CH2-, trans-CH=CH- oder -C = C-Gruppe, W eine freie oder verätherte oder veresterte Hydroxy-methylengrupp e,40 eine freie oder ketalisierte Carbonylgruppe oder eine freie, versterte oder verätherteCH,45-C—Gruppe,IOH(ii)>d-e-r3wobei die OH-Gruppe a- oder ß-ständig sein kann,D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder so D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen oder eine -C = C-Gruppe,E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine direkte Bindung,R2 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder ver-55 zweigte Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen,R3 eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe, die durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert sein kann, eine Cycloalkyl-, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe, und 60 Z eine freie oder ketalisierte Carbonylgruppe oder eine freie oder verätherte oder veresterte Hydroxymethylengrup-pe bedeuten,enthalten.worin A, B, D, E, W, Z, R2 und R3 die obengegebenen Bedeutungen haben und in denen freie Hydroxygruppen mit Ausnahme der 1-Hydroxygruppe gegebenenfalls intermediär geschützt sind, mit Carbamoylchloriden der allgemeinen Formel IV65
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