CH632763A5 - Triazolothiadiazine derivatives and processes for preparing them - Google Patents

Triazolothiadiazine derivatives and processes for preparing them Download PDF

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CH632763A5
CH632763A5 CH442978A CH442978A CH632763A5 CH 632763 A5 CH632763 A5 CH 632763A5 CH 442978 A CH442978 A CH 442978A CH 442978 A CH442978 A CH 442978A CH 632763 A5 CH632763 A5 CH 632763A5
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CH
Switzerland
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formula
radical
compound
meaning given
hydrogen atom
Prior art date
Application number
CH442978A
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English (en)
Inventor
Jean-Claude Pascal
Henri Pinhas
Original Assignee
Laroche Navarron Sa
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

La présente invention concerne de nouveaux composés thérapeu-tiquement actifs dérivés de la triazolothiadiazine ainsi que des procédés de préparation de ces composés et leur utilisation comme substances actives de compositions thérapeutiques.
Les composés suivant l'invention répondent à la formule générale
^3 s
>n I II
dans laquelle:
R! représente un atome d'hydrogène, un radical trifluorométhyle, un radical alcoyle saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié en Q à C16, un radical cycloalcoyle en C3 à C7, un radical alcoyl (Cj-Cg) cyclo-5 alcoyle (C3-C7), un radical aryloxyalcoyle (Q-Q), un radical aryle, un radical arylalcoyle (Cx-C6), un radical hétérocyclique saturé ou insaturé tel que thiényle ou furyle, un radical de formule
—CH—Rs, io |
R7
dans laquelle R7 est un radical hydroxy, cyano ou alcoxy en Q-Cg et Rs est un radical alcoyle en CVQ ou aryle,
15 R2 et R3, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, un radical aryle, un radical alcoyle en Q-Cg, un radical cycloalcoyle en C3-C7, un radical alcoyl (Ci-C6) oxycarbonyl, alcoyl (Ca-C6) carbamoyl, carboxy ou cyano,
n est égal à 0,1, 2 ou 3,
20
R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle en Ci-C6, un radical aryle, un radical hydroxyle ou un radical alcoyl (Q-Cg) oxy,
R5 représente un hydrogène, et
R6 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle en Q-Cg, 25 alcoyl (Cj-Cg) carbonyle, arylcarbonyle ou arylalcoyl (Q-Q) carbo-nyle ou bien, lorsque n=0, R5 et R6 représentent ensemble une simple liaison. En plus des composés de formule I, l'invention concerne également leurs sels d'addition avec des acides pharmaceu-tiquement acceptables.
30
Dans la définition précédente, le terme aryle désigne un radical phényl substitué par un, deux ou trois radicaux choisis indépendants l'un de l'autre parmi l'hydrogène, les halogènes, les radicaux alcoyle en Cj-Cg, alcoyl (CrC6) oxy, alcényl (C2-Cs) oxy, alcynyl (C2-C6) 35 oxy, alcoyl (Cj-Cg) thio, trifluorométhyle, alcoylène (C[-C4) dioxy et le groupe nitro.
Les sels d'addition peuvent être notamment ceux formés avec les acides halohydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, formique, 40 acétique, maléique, fumarique, méthanesulfonique, lactique, succini-que, tartrique et des sels métalliques acides tels que l'orthophosphate disodique et le sulfate monopotassique. De plus, les bases libres peuvent exister sous forme hydratée ou pratiquement anhydre.
(I)
45
Les composés de formule I peuvent être préparés par réaction d'un amino-4 4H-triazole-l,2,4 thiol-3 de formule II sur un dérivé a-halogéné cétonique de formule III (méthode A), ou un dérivé dihalogéné de formule IV (méthode B), selon les schémas suivants
Méthode A
12 #
X - 0 - c I \
R3
(III)
Méthode B
FU
H
x,
h2N/
N R-v Q M
Y ( —> n4 TJ
—v r4-Sj--n—"•
(i«
n.
x - ç - (cn2)n - Ç - X -!
R.
I
Rr
(IV)
h
N-
HgN
/
r,
(il)
R2
(Crë)n I" If r5 f h
*1
(Ib)
5
632 763
Rt, R2, R3j R4 et R5 ayant les significations données ci-dessus et X désignant un halogène. Cette réaction est avantageusement effectuée dans un solvant inerte anhydre ou sans solvant par chauffage au reflux, pendant environ 4 à 24 h.
Les composés de formule II peuvent être préparés: 1) par cyclisation d'un dithiocarbazinate de potassium en présence d'hydrazine à chaud en milieu aqueux, selon le schéma suivant:
koh r,-c-nh-nh2 ►
o cs2
ri — c—nh —nh —c—s©k®
Il II
o s nh2-nh,
H,0
2) par cyclisation d'un dithiocarbazinate de méthyle en présence d'hydrazine dans l'alcool éthylique au reflux, selon le schéma suivant:
r,-c-nh-nh2
O
koh
CS2, IMe ri — c—nh—nh—c—s—Me
A 11
O s
NH2-NH2
C,H,OH
1
O
H - S ^ (\K \
y a) L'amino-4 benzyl-5 4H-triazole-l ,2,4 thiol-3 intermédiaire peut être préparé de la façon suivante:
Méthode 1 :
5 A une solution contenant 84 g (1,5 mol) d'hydroxyde de potassium et 150 g (1 mol) de phênylacétohydrazide dans 11 d'alcool absolu, on ajoute, en refroidissant et en agitant, 114 g (1,5 mol) de bisulfure de carbone. Après 3 h, le mélange réactionnel est versé sur 11 d'éther éthylique. Le précipité est essoré, lavé trois fois avec 10 100 ml d'éther éthylique, puis séché.
221 g de benzyl-3 dithiocarbazinate de potassium (0,95 mol), 48 g d'hydrazine dans 500 ml d'eau sont chauffés au reflux sous agitation pendant 1 h. Le mélange réactionnel est versé sur de la glace, puis acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré. Le précipité blanc 15 formé est lavé à l'eau, puis recristallisé dans l'alcool éthylique aqueux. On obtient l'amino-4 benzyl-5 4H-triazole-l,2,4 thiol-3 qui fond à 172° C.
RMN (DMSO d6) s5Hà7,4ppm s IH (S-H) à 13,6 ppm 20 s 2H à 4,15 ppm s 2H (NH2) à 5,65 ppm
Méthode 2:
A une solution contenant 8,4 g (0,15 mol) d'hydroxyde de 25 potassium et 15 g (0,1 mol) de phênylacétohydrazide dans 100 ml d'alcool absolu, on ajoute, en refroidissant et en agitant, 11,4 g (0,15 mol) de bisulfure de carbone. Après 3 h, on ajoute 30 ml d'eau puis, goutte à goutte, 14,2 g d'iodure de méthyle. L'ester méthylique précipite après 30 min et en rajoutant 100 ml d'eau.
30 On chauffe à reflux, pendant 12 h, 24 g (0,1 mol) de benzyl-3 dithiocarbazinate de méthyle obtenu précédemment et 5 g d'hydrazine dans 100 ml d'alcool éthylique. On verse le mélange réactionnel sur de la glace, puis on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. Après recristallisation, on obtient un composé identique à celui obtenu par la méthode 1.
35
40
3) par condensation d'un acide carboxylique avec le 3-thiocarbo-hydrazide à des températures variant entre 90 et 150°C en présence ou non d'un solvant, selon le schéma suivant:
R!-C-OH + NH2-NH-C-NH-NH2 ►
45
R
Les composés de formule I dans laquelle Rs est autre que l'hydrogène peuvent être obtenus par action d'un agent d'alcoylation ou d'acylation sur un composé de formule Ib, selon les méthodes 55 classiques.
En outre, certains composés de formule Ib peuvent être obtenus par réduction d'un composé de formule la selon les méthodes classiques.
60
Exemple 1:
Chlorhydrate de benzyl-3 méthyl-6 7H ( 1,2,4) triazolo (3,4b ) ( 1,3,4) thiadiazine
R, = -CH2-<^ \;n = 0;R2 = R3 = H;R4 = CH3;
~~ I I
— C—N— = —C=N —
I I R5 Re
Méthode 3:
10,6 g de 3-thiocarbohydrazide et 13,6 g d'acide phénylacétique sont chauffes pendant 3 h à 150°C. Après refroidissement, on ajoute 200 ml d'éther anhydre. Le précipité est essoré, puis recristallisé dans l'alcool aqueux.
b) 15 g (0,073 mol) d'amino-4 benzyl-5 4H-triazole-l,2,4 thiol-3, préparés selon la méthode 1, 2 ou 3, et 6,75 g de chloracétone sont chauffés à reflux pendant 12 h. On laisse cristalliser par refroidissement, puis on essore les cristaux formés. Après recristallisation dans l'alcool absolu on obtient un composé qui fond à 252° C. RMN (DMSO d6) s 5H à 7,4 ppm s 2H à 4 ppm s (H+) 11,8 ppm s 2H 4,3 ppm s 3H (CH3) 2,35 ppm
Exemple 2:
Chlorhydrate de benzyl-3 méthyl-6 dihydro-5,6 7H ( 1,2,4) triazolo (3,4b) (1,3,4) thiadiazine
R1=CH2 — <^0^>;n=0;R2 = R3 = H;R4=CH3;
R5=H; R6 = H
En maintenant la température entre 0 et 5°C, on ajoute par portions 6,2 g de tétrahydruroborate de potassium à une solution de 3 g d'hydroxyde de sodium, 21,8 g du composé obtenu à l'exemple 1 dans 150 ml de méthanol. Après addition, on maintient l'agitation pendant 20 h à température ambiante. Le solvant est évaporé et le résidu est dissous dans 100 ml de chlorure de méthylène, puis lavé à l'eau. On extrait le chlorhydrate selon la méthode classique. On obtient un composé qui fond à 170°C.
632763
Exemple 3:
Bromhydrate de benzyl-3 dihydro-5,6 7H ( 1,2,4) triazolo (3,4b) >1.3,4) thiadiazêpine
R1=CH2-<^^>;R2 = R3 = R4 = Rs = H;R6 = H;n=l
15 g d'amino-4 benzyl-5 4H-triazole-l ,2,4 thiol-3 et 8 ml de bromo-1 chloro-3 propane dans 100 ml d'alcool absolu sont chauffés au reflux pendant 4 h. Le solvant est évaporé et le résidu est recristallisé dans l'alcool aqueux. Le composé obtenu fond à 230° C.
Analyse:
Calculé: C 44,04 H 4,67 N 17,12%
Trouvé: C 43,91 H 4,59 N 17,13%
Les composés suivants ont été préparés en opérant comme à l'exemple 1.
Exemple 4:
Bromhydrate de phényl-3 êthoxy-6 7H 1,2,4-triazolo (3,4b) ( 1,3,4) thiadiazine. F = 146C.
Exemple 5:
Chlorhydrate de méthyl-3 éthoxy-6 7H 1,2,4-triazolo (3,4b) (1,3,4) thiadiazine. F = 130° C.
Exemple 6:
Chlorhydrate d'orthométhoxyphényl-3 méthyl-6 7H 1,2,4-triazolo (3,4b) ( 1,3,4) thiadiazine. F = 170°C.
Exemple 7:
Chlorhydrate de paramêthoxybenzyl-3 méthyl-6 7H 1,2,4-triazolo 13,4b) (1,3,4) thiadiazine. F=137°C.
Exemple 8:
Chlorhydrate deparachlorophényl-3 méthyl-6 7H 1,2,4-triazolo (3,4b) (1,3,4) thiadiazine. F = 155: C.
Exemple 9:
Chlorhydrate de parachlorobenzyl-3 méthyl-6 7H 1,2,4-triazolo (3,4b) ( 1,3,4) thiadiazine. F = 140° C.
Exemple 10:
Chlorhydrate de propyl-3 méthyl-6phényl-7 7H 1,2,4-triazolo (3,4 b) ( 1,3,4) thiadiazine. F = 116 C.
Exemple 11:
Chlorhydrate de benzyl-3 phényl-6 7H 1,2,4-triazolo (3,4b) (1,3,4) thiadiazine. F = 155=C.
Exemple 12:
Chlorhydrate de benzyl-3 diphényl-6,7 7H1,2,4-triazolo (3,4b) ! 1,3,4) thiadiazine. F= 165°C.
Exemple 13:
Chlorhydrate deparanitrobenzyl-3 méthyl-6 7H 1,2,4-triazolo (3,4b) ( 1,3.4) thiadiazine. F=210°C.
Exemple 14:
Chlorhydrate d'x-méthylbenzyl-3 méthyl-6 7H 1,2,4-triazolo (3,4b) 11.3.4/ thiadiazine. F = 106 C.
Exemple 15:
Chlorhydrate de (phényl-3-propyl)-3méthyl-6 7H1,2,4-triazolo (3,4b) (1,3,4) thiadiazine. F= 130 C.
Exemple 16:
Chlorhydrate de parahydroxybenzyl-3 méthyl-6 7H 1,2,4-triazolo (3,4b) (1,3,4) thiadiazine. F = 172°C.
Exemple 17:
Chlorhydrate de benzyl-3 éthoxy-6 7H1,2,4-triazolo (3,4b) ( 1,3,4) thiadiazine. F=95°C.
Exemple 18:
Chlorhydrate de cyclopropane-3 méthyl-6 7H 1,2,4-triazolo (3,4b) ( 1,3,4) thiadiazine. F= 152°C.
Exemple 19:
Chlorhydrate de parachlorophénoxyméthyl-3 méthyl-6 7H 1,2,4-triazolo (3,4b) (1,3,4) thiadiazine. F= 136°C.
Exemple 20:
Chlorhydrate de parafluorobenzyl-3méthyl-6 7H 1,2,4-triazolo (3,4b) (1,3,4) thiadiazine. F = 120°C.
Exemple 21 :
Chlorhydrate de benzyl-3 éthyl-6phényl-7 7H1,2,4-triazolo (3,4b) ( 1,3,4) thiadiazine. F = 156°C.
La titulaire a trouvé que les composés de formule I et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables possèdent la propriété de diminuer les sécrétions gastriques et peuvent être utilisés en thérapeutique, notamment pour réduire les sécrétions gastriques acides et pour traiter les ulcères gastriques et duodénaux.
On donnera ci-après des résultats de l'étude pharmacologique mettant en évidence cette propriété.
On a étudié l'action des dérivés sur l'inhibition de la sécrétion de l'acide gastrique en procédant comme indiqué ci-après. La technique est fondée sur un essai consistant à déterminer la capacité d'un composé à modifier la sécrétion gastrique (volume et acidité totale) provoquée chez le rat par une ligature du pylore [Méthode de Shay 1945 modifiée par Kim et Shore («J. Pharmacol. Exp. Ther.», 141, 321,1963)].
L'étude porte sur des lots de 10 rats femelles SPF (souche Sprague Dawley) de 150 g environ mis à jeun de nourriture 48 h avant l'essai et ne recevant pour alimentation qu'une solution mixte de glucose et de chlorure de sodium. Le jour de l'expérience, le pylore est ligaturé sous anesthésie à l'éther et, 4 h plus tard, les rats sont sacrifiés. Après recueil de la sécrétion et centrifugation, on mesure le volume et l'acidité totale (dosage par NaOH N/100 au pH-mètre).
Tous ces produits sont étudiés à la dose de 100 mg/kg per os. Les résultats figurent dans le tableau ci-dessous. Les activités sont exprimées par rapport aux témoins en pourcentage d'inhibition pour le volume de sécrétion gastrique et pour la production totale d'acide.
Exemple
Activité sur volume sécrétion gastrique (%)
Activité sur acidité totale (%)
1
-53
-37
2
-30
-20
7
-57
-20
8
-65
-31
14
-49
- 7
15
-67
-39
18
-52
-38,5
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
L'invention a donc également pour objet l'utilisation d'un composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, comme substance active de compositions thérapeutiques, notamment en mélange avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. s
Ces compositions thérapeutiques peuvent être administrés par voie orale ou par voie parentérale.
632 763
Ces compositions peuvent être notamment sous forme de gélules, de comprimés ou de solutions injectables.
Elles peuvent contenir de 1 à 60% en poids de principe actif selon le mode d'administration.
La dose journalière chez l'adulte peut être de 0,1 à 3 g de principe actif par voie orale et de 0,05 à 1,5 g de principe actif par voie parentérale.
R

Claims (10)

  1. 632763
    REVENDICATIONS
    1. Composés thérapeutiquement actifs de formule r-
    (c:
    3 N.
    n
    'A I II
    u\
    Rc
    "N'
    i r,
    dans laquelle R2, R3 et R4 ont les significations données à la revendication 1, et X désigne un halogène.
  2. 3. Procédé de préparation de composés suivant la revendication 1 de formule
    (I)
    (la)
    r4 <^n'^
    L1
    dans laquelle:
    Ri représente un atome d'hydrogène, un radical trifluorométhyle, un radical alcoyle saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié en C, à CI6, un radical cycloalcoyle en C3 à C7, un radical alcoyl (Cj-C6) cyclo-alcoyle (C3-C7), un radical aryloxyalcoyle (C^Q), un radical aryle, un radical arylalcoyle (C,-C6), un radical hétérocyclique saturé ou insaturé, un radical hétérocyclique alcoyle, un radical de formule
    -CH-RS,
    R,
    dans laquelle R, est un radical hydroxy, cyano ou alcoxy en Cj-Q, et Rs est un radical alcoyle en C1-C6 ou aryle,
    R, et R3, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, un radical aryle, un radical alcoyle en Q-Cj, un radical cycloalcoyle en C3-C7, un radical alcoyl (Q-Q) oxycarbonyl, alcoyl (Cj-C6) carbamoyl, carboxy ou cyano, n est égal à 0,1,2 ou 3, R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle en Cj-C6, un radical aryle, un radical hydroxyle ou un radical alcoyl (Q-Cg) oxy, R5 représente un hydrogène, et
    Rô représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle en Q-Q, alcoyl (Cj-Cg) carbonyle, arylcarbonyle ou arylalcoyl (Q-Cg) carbo-nyle ou bien, lorsque n=0, R5 et R0 représentent ensemble une simple liaison,
    ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables.
  3. 2. Procédé de préparation de composés suivant la revendication 1 de formule
    (la)
    dans laquelle R,, R2, R3 et R4 ont les significations données à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule h
    I
    h2N^
    irai)
    L1
    dans laquelle Rt a la signification donnée à la revendication 1, par 25 cyclisation d'un dithiocarbazinate de potassium de formule
    Ri-
    -SK
    30
    C-NH-NH-C-
    II II
    o S
    en présence d'hydrazine à chaud en milieu aqueux et que l'on fait réagir ce composé comme indiqué à la revendication 2.
  4. 4. Procédé de préparation de composés suivant la revendication 1 de formule
    (la)
    dans laquelle Rx, R2, R3 et R4 ont les significations données à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule
    h
    Ns dans laquelle Rt, R2, R3 et R4 ont les significations données à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule h2N/'
    fiai)
    r
    1
    h s «.
    Ì
    h2N/j n-
    (ii)
    L1
    dans laquelle R; a la signification donnée à la revendication 1, avec un dérivé halogéné de formule x - c - c
    //
    dans laquelle Rj a la signification donnée à la revendication 1, par cyclisation d'un dithiocarbazinate de méthyle de formule
    R! —C—NH—NH—C—SCH3
    Il li
    O S
    en présence d'hydrazine dans l'alcool éthylique au reflux et que l'on fait réagir ce composé comme indiqué à la revendication 2.
  5. 5. Procédé de préparation de composés suivant la revendication 1 de formule
    5\ M-
    \
    (III)
    r-
    (Ia)
    R,
    3
    632 763
    dans laquelle Rt, R2, R3 et R4 ont les significations données à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule
  6. 7. Procédé de préparation de composés suivant la revendication 1 de formule h
    Ì
    H2N-/'
    •n-
    (ii)
    (Ib)
    dans laquelle Rj a la signification donnée à la revendication 1, par condensation d'un acide carboxylique de formule 15
    rj — c —oh
    II
    O
    avec le 3-thiocarbohydrazide de formule
    20
    nh2-nh-c-nh-nh2 s
    à une température de 90 à 150ÜC en présence ou non de solvant, et que l'on fait réagir ce composé comme indiqué à la revendication 2. 25
  7. 6. Procédé de préparation de composés suivant la revendication 1 de formule dans laquelle R1; R2, R3 et R4 ont la signification donnée à la revendication 1, et Rs représente un atomft d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule h
    s k,
    Ì
    h2N/
    ridi)
    \
    r
    1
    N
    db)
    dans laquelle R! a la signification donnée à la revendication 1, par cyclisation d'un dithiocarbazinate de potassium de formule
    R^C-NH-NH-C-SK
    Il II
    O S
    en présence d'hydrazine à chaud en milieu aqueux et que l'on fait réagir ce composé comme indiqué à la revendication 6.
  8. 8. Procédé de préparation de composés suivant la revendication 1 de formule dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont la signification donnée à la revendication 1, et R5 représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule h
    h2n r
    n
    (il)
    (Ib)
    dans laquelle R1; R2, R3 et R4 ont la signification donnée à la revendication 1, et Rs représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule i
    h dans laquelle Rt a la signification donnée à la revendication 1, avec 55 un dérivé dihalogéné de formule s n.
    r, r4
    I I
    x - ç - (ch2)n - ç - x +
    ì
    ?
    r,
    (IV) 60
    h2n n-
    (II)
    \
    r
    1
    rc dans laquelle Rj, R2. R3 et R4 ont la signification donnée à la revendication 1, R5 représente un atome d'hydrogène et X un halogène.
    dans laquelle Ri a la signification donnée à la revendication 1, par cyclisation d'un dithiocarbazinate de méthyle de formule
    R, -c-nh-nh-c-sch3
    Il II
    O s en présence d'hydrazine dans l'alcool éthylique au reflux et que l'on fait réagir ce composé comme indiqué à la revendication 6.
    632 763
    4
  9. 9. Procédé de préparation de composés suivant la revendication 1 de formule
    (Ib)
    dans laquelle R,, R2, R3 et R4 ont la signification donnée à la revendication 1, et R5 représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule
    H
    sS
    "ì
    N*
    h2n n-
    "n if
    (ii)
    i dans laquelle R! a la signification donnée à la revendication 1, par condensation d'un acide carboxylique de formule rj-c-oh il
    O
    avec le 3-thiocarbohydrazide de formule
    NH2-NH-C-NH-NH2 II S
    à une température de 90 à 150°C en présence ou non de solvant, et que l'on fait réagir ce composé comme indiqué à la revendication 6.
  10. 10. Utilisation d'un composé de formule I suivant la revendication 1 ou l'un de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutique-ment acceptables comme substance active d'une composition thérapeutique.
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