CH628618A5

CH628618A5 - METHOD FOR PRODUCING HIGH PURITY S-CARBOXYMETHYL-L-CYSTEIN.

Info

Publication number: CH628618A5
Application number: CH1269777A
Authority: CH
Inventors: Alfred Dipl Chem Dr Maierhofer; Hans Dipl Chem Dr Wagner
Original assignee: Degussa
Priority date: 1976-10-19
Filing date: 1977-10-18
Publication date: 1982-03-15
Also published as: GB1532940A; NL7708981A; JPS5350118A; FR2371423B1; BE859870A; DE2647094B1; DE2647094C2; US4129593A; FR2371423A1; JPS5542987B2

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von hochreinem S-Carboxymethyl-L-cystein durch Umsetzen von L-Cystin in flüssigem Ammoniak mit metallischem Natrium zu dem Dinatriumsalz des L-Cysteins, Abdampfen des Ammoniaks, Umsetzen des Dinatriumsalzes des L-Cysteins mit einer wässrigen Lösung von Chloressigsäure und Ausfällen des gebildeten S-Carboxymethyl-L-cysteins durch Ansäuern des Reaktionsgemisches. The invention relates to a process for the production of high-purity S-carboxymethyl-L-cysteine by reacting L-cystine in liquid ammonia with metallic sodium to the disodium salt of L-cysteine, evaporating the ammonia, reacting the disodium salt of L-cysteine with an aqueous Solution of chloroacetic acid and precipitation of the S-carboxymethyl-L-cysteine formed by acidifying the reaction mixture.

Ein derartiges Verfahren ist in Zburnal Obshchei Khimii, Vol. 33, No. 9, Seiten 2888 bis 2894, September 1963 beschrieben. Bei dem bekannten Verfahren werden jedoch selbst dann, wenn man unter völligem Luftausschluss arbeitet und darauf achtet, dass die Reduktion des eingesetzten L-Cystins quantitativ verläuft, immer Produkte erhalten, die bis zu 2 Gewichtsprozent L-Cystin enthalten, dessen nachträgliche Entfernung wegen der Schwerlöslichkeit beider Substanzen in Wasser erhebliche Schwierigkeiten bereitet. Such a process is described in Zburnal Obshchei Khimii, Vol. 33, No. 9, pages 2888 to 2894, September 1963. In the known method, however, even if one works with complete exclusion of air and makes sure that the reduction of the L-cystine used is quantitative, products are always obtained which contain up to 2% by weight of L-cystine, its subsequent removal because of the poor solubility both substances in water cause considerable difficulties.

S-Carboxymethyl-L-cystein (SCC) ist von pharmazeutischem Interesse, da es schleimlösende Eigenschaften besitzt. Zäher Schleim wird durch SCC dünnflüssig und kann dadurch leichter abgehustet werden. Die Atmung wird verbessert und erleichtert. SCC wird daher zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Bronchitis, Lungentuberkulose, asthmatischen Erkrankungen sowie Entzündungen im Hals und Luftröhrenbereich verwendet. S-carboxymethyl-L-cysteine (SCC) is of pharmaceutical interest because it has expectorant properties. Tough mucus becomes thin with SCC and can therefore be coughed up more easily. Breathing is improved and made easier. SCC is therefore used to manufacture medicinal products for the treatment of bronchitis, pulmonary tuberculosis, asthmatic diseases and inflammation of the throat and trachea.

Da an pharmazeutische Produkte besonders hohe Reinheitsanforderungen gestellt werden müssen, soll durch die vorliegende Erfindung die Aufgabe gelöst werden, ein hochreines, insbesondere von L-Cystin freies S-Carboxymethyl-L-cystein herzustellen. Since particularly high purity requirements must be imposed on pharmaceutical products, the object of the present invention is to achieve a high-purity S-carboxymethyl-L-cysteine, in particular free of L-cystine.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des Dinatriumsalzes des L-Cysteins mit der wässrigen Lösung von Chloressigsäure in Gegenwart von 0,1 bis 10 Gewichtsprozent, bezogen auf Chloressigsäure, eines Reduktionsmittels vornimmt. The process according to the invention is characterized in that the reaction of the disodium salt of L-cysteine with the aqueous solution of chloroacetic acid is carried out in the presence of 0.1 to 10 percent by weight, based on chloroacetic acid, of a reducing agent.

Durch das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich ein hochreines, von L-Cystin vollkommen freies SCC in sehr hoher Ausbeute herstellen. A high-purity SCC which is completely free of L-cystine can be produced in a very high yield by the process according to the invention.

Vorzugsweise wird das Reduktionsmittel in Mengen von 1 bis 5 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht der eingesetzten Chloressigsäure, angewandt. The reducing agent is preferably used in amounts of 1 to 5 percent by weight, based on the weight of the chloroacetic acid used.

Besonders geeignete Reduktionsmittel sind die Alkalisalze von Sauerstoffsäuren des Schwefels mit niedriger Oxidationsstufe, z.B. die entsprechenden Dithionite, Sulfoxylate oder Pyrosulfite, und die Ameisensäure. Particularly suitable reducing agents are the alkali salts of sulfuric oxygen acids with a low oxidation state, e.g. the corresponding dithionites, sulfoxylates or pyrosulfites, and formic acid.

Die Umsetzung des L-Cystins in flüssigem Ammoniak mit metallischem Natrium erfolgt zweckmässigerweise bei Temperaturen von -60° bis +20°C, Besonders vorteilhaft sind Temperaturen von -5° bis + 10°C, um einerseits Kälteenergie zu sparen und andererseits zu hohe Drücke zu vermeiden. The conversion of the L-cystine in liquid ammonia with metallic sodium is expediently carried out at temperatures from -60 ° to + 20 ° C. Temperatures from -5 ° to + 10 ° C are particularly advantageous, on the one hand to save cold energy and on the other hand to high pressures to avoid.

Obwohl für die Umsetzung von einem Mol L-Cystin die stöchiometrische Menge von vier Molen metallischem Natrium ausreichen sollte, hat es sich als vorteilhaft erwiesen, das Natrium in einem molaren Überschuss von etwa 5 bis 10% einzusetzen. Die Umsetzung ist beendet, wenn die durch den Überschuss an elementarem Natrium hervorgerufene Blaufärbung bestehen bleibt. Das nicht umgesetzte Natrium wird dann nach beendeter Reaktion durch Ammoniumchlorid oder Methanol zerstört. Although the stoichiometric amount of four moles of metallic sodium should be sufficient for the conversion of one mole of L-cystine, it has proven advantageous to use the sodium in a molar excess of about 5 to 10%. The reaction is complete when the blue color caused by the excess of elemental sodium remains. The unreacted sodium is then destroyed by ammonium chloride or methanol after the reaction has ended.

Das Ammoniak wird, zweckmässigerweise bei Normaldruck, abgedampft und kann für eine erneute Verwendung zurückgewonnen werden. Das zurückbleibende Dinatriumsalz des L-Cysteins wird in Wasser aufgenommen und mit einer wässrigen Lösung von Chloressigsäure umgesetzt, welche gleichzeitig das Reduktionsmittel enthält. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise bei Temperaturen von +20° bis 10 0°C, vorzugsweise bei Temperaturen von 30° bis 50°C. Die Umsetzung erfordert im allgemeinen eine Zeit von etwa einer Stunde. Zur Erzielung hoher Ausbeuten an SCC ist es vorteilhaft, die Chloressigsäure in einem molaren Überschuss von etwa 15 bis 25% einzusetzen. The ammonia is evaporated, expediently at normal pressure, and can be recovered for reuse. The remaining disodium salt of L-cysteine is taken up in water and reacted with an aqueous solution of chloroacetic acid, which also contains the reducing agent. The reaction is expediently carried out at temperatures from + 20 ° to 10 ° C., preferably at temperatures from 30 ° to 50 ° C. The implementation generally takes about one hour. To achieve high yields of SCC, it is advantageous to use the chloroacetic acid in a molar excess of about 15 to 25%.

Wenn die Umsetzung des Dinatriumsalzes des L-Cysteins mit der Chloressigsäure beendet ist, wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer Mineralsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, auf einen pH von etwa 2,5 bis 3,0 eingestellt. Dabei scheidet sich das gewünschte SCC aus. Es wird abgeschleudert und bei etwa 70° bis 90°C im Vakuum getrocknet. When the reaction of the disodium salt of L-cysteine with the chloroacetic acid has ended, the reaction mixture is cooled to room temperature and adjusted to a pH of about 2.5 to 3.0 with a mineral acid, for example hydrochloric acid. The desired SCC is eliminated. It is centrifuged and dried at about 70 ° to 90 ° C in a vacuum.

Zur Erzielung hoher Ausbeuten ist es zweckmässig, sämtliche Operationen unter Luftausschluss, beispielsweise in einer Stickstoffatmosphäre, durchzuführen. In order to achieve high yields, it is expedient to carry out all operations in the absence of air, for example in a nitrogen atmosphere.

In den nachfolgenden Beispielen wird das Drehvermögen des S-Carboxymethyl-L-cysteins als spezifische Drehung a.QJ in Grad • cmVdm • g angegeben. Prozentangaben bedeuten stets Gewichtsprozente. In the following examples, the turning capacity of the S-carboxymethyl-L-cysteine is given as specific turning a.QJ in degrees • cmVdm • g. Percentages always mean percentages by weight.

Beispiel 1 example 1

In einem 21-Dreihalskolben mit Rührer, Thermometer und Methanol/Trockeneiskühlung legt man 120 g L-Cystin (0,5 Mol) vor und lässt bei -40°C etwa 1,51 flüssiges Ammoniak einlaufen. Dann gibt man unter fortwährender Kühlung 50 g Natrium-Metall (2,17 Mol) in Portionen von 1 bis 2 g im Lauf einer Stunde zu. Das Ende der Reduktion ist am Fortbestand der Blaufärbung zu erkennen. Nach beendeter Reaktion wird der Natriumüberschuss durch Zugabe von Ammoniumchlorid zerstört und das Ammoniak bei Normaldruck abgedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Wasser aufgenommen, im Vakuum auf 200 ml eingeengt, um Ammoniak-Reste zu entfernen, und nochmals mit 300 ml Wasser versetzt. Sämtliche Operationen werden unter Stickstoff-Atmosphäre ausgeführt. 120 g of L-cystine (0.5 mol) are placed in a 21 three-necked flask with stirrer, thermometer and methanol / dry ice cooling, and about 1.51 liquid ammonia are run in at -40 ° C. Then, with continuous cooling, 50 g of sodium metal (2.17 mol) are added in portions of 1 to 2 g over the course of an hour. The end of the reduction can be recognized by the persistence of the blue color. When the reaction has ended, the excess sodium is destroyed by adding ammonium chloride and the ammonia is evaporated off under normal pressure. The residue is taken up in 500 ml of water, concentrated in vacuo to 200 ml in order to remove ammonia residues and again mixed with 300 ml of water. All operations are carried out under a nitrogen atmosphere.

Die erhaltene wässrige Lösung von L-Cystein-di-Natrium-salz wird nun bei 20° bis 30°C unter Stickstoff-Atmosphäre im Lauf von 30 Minuten unter Rühren mit einer Lösung von 104 g Chloressigsäure (1,1 Mol) und 4 g Natriumpyrosulfit in 200 ml Wasser umgesetzt. Man lässt noch 15 Minuten bei The aqueous solution of L-cysteine-di-sodium salt obtained is then at 20 ° to 30 ° C under a nitrogen atmosphere in the course of 30 minutes with stirring with a solution of 104 g of chloroacetic acid (1.1 mol) and 4 g Sodium pyrosulfite reacted in 200 ml of water. You leave for another 15 minutes

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

3 3rd

628 618 628 618

20°C nachreagieren, klärt die Lösung über Aktivkohle und versetzt das Filtrat mit 90 ml konzentrierter Salzsäure bis pH 2,5. Hierbei fällt das S-Carboxymethyl-L-Cystein kristallin aus. Das Produkt wird abgesaugt, in 500 ml Wasser gut angerührt, nochmals abgesaugt und bei 70°C im Vakuum getrocknet. React after 20 ° C, clarify the solution over activated carbon and add 90 ml of concentrated hydrochloric acid to pH 2.5. Here, the S-carboxymethyl-L-cysteine is crystalline. The product is filtered off with suction, stirred well in 500 ml of water, filtered off again and dried at 70 ° C. in vacuo.

Ausbeute: Yield:

165 g Ù 92% d. Theorie, bezogen auf L-Cystin; 165 g Ù 92% of theory Theory related to L-cystine;

spezifische Drehung: specific rotation:

a2D° : -35,7° (c = 10 in 1 n NaOH bei pH6); a2D °: -35.7 ° (c = 10 in 1N NaOH at pH6);

Gehalt: 99,5%. Content: 99.5%.

Dünnschichtchromatogramm: einheitlich, frei von L-Cystin. Beispiel 2 Thin layer chromatogram: uniform, free of L-cystine. Example 2

In einem 51-Doppelmantel-Edelstahlautoklaven mit Druckschleuse und Solekühlung werden 400 g L-Cystin (1,67 Mol) vorgelegt, der Autoklav dicht verschlossen und aus einer Stahlflasche 3,51 flüssiges Ammoniak eingefüllt. Im Lauf von 2 Stunden werden 190 g Natrium-Metall (8,26 Mol) über die Druckschleuse zugegeben und die Reaktionstemperatur durch laufende Solekühlung auf +5°C gehalten. Der Druck beträgt 4 bis 6 bar und wird durch gelegentliches Öffnen eines Druckminderventils in dieser Höhe gehalten. Nach beendeter Reaktion wird der Natriumüberschuss durch s Zugabe von 20 ml Methanol zerstört und die erhaltene farblose Suspension in einen zweiten 51-Rührwerkautoklaven übergedrückt, in dem 3000 ml Wasser vorgelegt sind. Hierbei entweicht der Grossteil des Ammoniaks über ein Druckminderventil. Die erhaltene wässrige Lösung wird nun auf ro 1000 ml eingeengt und wieder mit 3000 ml Wasser versetzt. Die zuletzt genannte Operation wird unter Stickstoff-Atmosphäre ausgeführt. 400 g of L-cystine (1.67 mol) are placed in a 51 double-jacket stainless steel autoclave with a pressure lock and brine cooling, the autoclave is tightly sealed and 3.51 liquid ammonia is poured in from a steel bottle. In the course of 2 hours, 190 g of sodium metal (8.26 mol) are added via the pressure lock and the reaction temperature is kept at + 5 ° C. by continuous brine cooling. The pressure is 4 to 6 bar and is maintained at this level by occasionally opening a pressure reducing valve. When the reaction has ended, the excess sodium is destroyed by adding 20 ml of methanol and the colorless suspension obtained is pressed into a second 51-agitator autoclave in which 3000 ml of water are placed. The majority of the ammonia escapes through a pressure reducing valve. The aqueous solution obtained is then concentrated to 1000 ml ro and 3000 ml of water are added again. The latter operation is carried out under a nitrogen atmosphere.

Die erhaltene wässrige Lösung von L-Cystein-di-Natrium-salz wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit einer Lösung von ls 346 g Chloressigsäure (3,66 Mol) und 20 g Ameisensäure in 700 ml Wasser umgesetzt. The aqueous solution of L-cysteine-di-sodium salt obtained is, as described in Example 1, reacted with a solution of is 346 g of chloroacetic acid (3.66 mol) and 20 g of formic acid in 700 ml of water.

Ausbeute: Yield:

565 g Û 94,5% d. Theorie, bezogen auf L-Cystin; 565 g Û 94.5% of theory Theory related to L-cystine;

20 ctî>° : -35,7°; Gehalt 99,5%. 20 ctî> °: -35.7 °; Content 99.5%.

Dünnschichtchromatogramm: einheitlich, frei von Cystin. Thin layer chromatogram: uniform, free of cystine.

B B

Claims

628 618

1. Process for the preparation of high-purity S-carboxy-methyl-L-cysteine by reacting L-cystinine liquid ammonia with metallic sodium to the disodium salt of L-cysteine, evaporating the ammonia, reacting the disodium salt of L-cysteine with an aqueous solution of chloroacetic acid and precipitates of the S-carboxymethyl-L-cysteine formed by acidifying the reaction mixture, characterized in that the reaction of the disodium salt of L-cysteine with the aqueous solution of chloroacetic acid in the presence of 0.1 to 10 percent by weight to chloroacetic acid, a reducing agent.

2. The method according to claim 1, characterized in that 1 to 5 percent by weight of the reducing agent is used.

2nd

PATENT CLAIMS

3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that an alkali metal salt of an oxygen acid of sulfur with a low oxidation level is used as the reducing agent.

4. The method according to claim 3, characterized in that an alkali metal pyrosulfite is used as the reducing agent.

5. The method according to claim 1 or 2, characterized in that formic acid is used as the reducing agent.