CH628243A5

CH628243A5 - Medicament hypolipidemiant a base d'ester de p-chlorophenol de l'acide p-chlorophenoxyisobutyrique.

Info

Publication number: CH628243A5
Application number: CH220678A
Authority: CH
Inventors: Jacqueline Mosser; Francois Fauran; Claude Feniou; Gisele Prat
Original assignee: Sarget Lab
Priority date: 1977-03-08
Filing date: 1978-03-01
Publication date: 1982-02-26
Also published as: NL7802474A; DE2808203C2; US4179519A; FR2382892A1; FR2382892B1; PT67753A; BE864601A; DE2808203A1

Description

La présente invention concerne l'ester p-chlorophénoxyisobutyrique du p-chlorophénol qui trouve son application en thérapeutique humaine et vétérinaire. 15

On connaît déjà plusieurs esters et sels de l'acide clofibrique et, en particulier, l'ester d'éthyle (Clofibrate), l'ester de diméthylcarbatnoyl-3-propyle (clofibride), le sel d'aluminium; le sel de calcium et le sel de pyridoxine sont utilisés en thérapeutique. Il a été maintenant découvert que l'ester de p-chlorophénol présentait une toxicité très 20 faible et une activité hypolipidémiante supérieure à celle de l'acide clofibrique et à celle de l'acide nicotinique.

L'ester de p-chlorophénol de l'acide clofibrique est un produit chimique connu (M. Julia et coll., «Bull. Soc. Chim. France», 1956, 776-83). Les applications thérapeutiques de ce produit n'ont toute- 25 fois jamais été décrites.

La préparation de cet ester peut s'effectuer selon les méthodes classiques, telle la préparation suivante:

30

Préparation:

Le mélange de 43 g d'acide p-chlorophénoxyisobutyrique,

200 cm3 de benzène et 40 cm3 de SOCl2 est chauffé au reflux pendant 2 h. Le benzène et le chlorure de thionyle sont évaporés jusqu'à 80°C. Le chlorure de l'acide clofibrique est distillé à la pompe à palettes (EbMmm = 112°C). 35

On ajoute au mélange formé de 300 cm3 de benzène, de 30 g de triéthylamine et de 26 g de p-chlorophénol, goutte à goutte, 40 g de chlorure de l'acide clofibrique. La température du mélange réaction-

nel s'élève. On maintient sous agitation pendant 6 h. Le chlorhydrate de triéthylamine est éliminé par filtration. La phase benzéniquë est lavée à la soude diluée glacée puis à l'eau. La phase benzénique est séchée puis évaporée. Le résidu est distillé à la pompe à palettes. On obtient ainsi 43 g d'ester (Eb0 2mm = 165°C). Le liquide obtenu est versé dans un mortier. La cristallisation est amorcée avec une baguette de verre. L'ester se présente sous la forme d'un solide blanc, fondant à 48° C.

Le spectre de RMN dans CDC13 (référence interne TMS) comporte un pic singulet centré à 1,7 ppm correspondant aux 6 protons CH3, et un massif complexe situé à 6,7 à 7,4 ppm correspondant aux 8 protons aromatiques.

Etude pharmacologique:

La toxicité aiguë de l'ester de p-chlorophénol de l'acide clofibrique a été déterminée chez deux espèces animales (la souris Swiss EOPS et le rat Wistar EOPS) par voie orale, le produit étant administré dans un julep gommeux. Les animaux sont observés pendant 14 d. Chez la souris, la dose de 2000 mg/kg a déterminé 10% de mortalité. Chez le rat, la dose de 2000 mg/kg n'a entraîné aucune mortalité alors que, à la même dose, l'acide clofibrique entraîne 40% de mortalité.

L'activité hypolipidémiante a été déterminée chez le rat soumis a un régime riche en lipides au cours des deux expérimentations:

1) Des rats Wistar mâles de 130 à 150 g sont soumis à-un régime riche en lipides pendant 21 d. Simultanément, à partir du quinzième jour de régime, ils reçoivent tous les jours soit un julep gommeux contenant le produit à tester, soit la gomme arabique à 6% seule. Les animaux sont sacrifiés après un jeûne de 24 h, 22 d après le début du régime. Les résultats sont consignés dans le tableau I. Les pourcentages de diminution des taux de lipides sont calculés par l'équation:

% de diminution =

paramètres des rats hyperlipidémiques — paramètres des rats traités paramètres des rats hyperlipidémiques — paramètres des rats normaux

■X 100

Tableau I

Sérum

Foie

Traitement

Lipides totaux

Choléstérol

Lipides totaux

Concentration

Diminution

Concentration

Diminution

Taux (mg/g

Diminution

(g/1)

(%)

(g/1)

(%)

du foie)

(%)

Régime normal

3,53 + 1,16

0,85+0,10

33,15+12,54

Régime riche en lipides

+ acide nicotinique

200 mg/kg/d

1,626 mmol/kg/d

6,38+1,55

2,32+0,67

5

91,62+19,94

7

Régime riche en lipides

+ ester de p-chlorophénol

de l'acide clofibrique

200 mg/kg/d

0,615 mmol/kg/d

3,87 ±0,65

81

. 1,33+0,33

69

60,82+26,98

56

Les diminutions des paramètres sanguins et hépatiques ne sont significatives que dans le cas de l'ester de p-chlorophénol de l'acide clofibrique.

2) Des rats mâles Wistar EOPS d'un poids voisin de 140 g reçoivent un régime riche en lipides pendant 21 d. A partir du 1 Ie d, les animaux reçoivent soit un julep gommeux contenant le produit à tester, soit la gomme arabique à 6% seule, 6 d sur 7. Après le dernier gavage, les animaux sont mis à jeun pendant 24 h puis sacrifiés. Un

65

lot d'animaux soumis à un régime normal sert de contrôle. Les résultats sont consignés dans le tableau II. Les pourcentages de diminution des faux de lipides sont calculés par l'équation : % de diminution =

paramètres des rats hyperlipidémiques — paramètres des rats traités paramètres des rats hyperlipidémiques — paramètres des rats normaux x 100

3

628243

Les mentions NS ou S indiquent la significativité des résultats obtenus dans les lots traités par rapport aux lots soumis à un régime riche en lipides.

(Tableau en page suivante)

5

A dose égale, l'ester de p-chlorophénol diminue les taux de lipides et de cholestérol sérique de façon plus importante que l'acide. Les différences sont significatives. L'ester de p-chlorophénol augmente le poids du foie mais, à dose égale, cette augmentation est moins importante qu'avec l'acide et cette différence est statistiquement significative.

L'ester de p-chlorophénol de l'acide clofibrique a fait l'objet d'un essai de toxicité subchronique selon le protocole suivant. Le produit a été administré pendant un mois à raison de 6 d/semaine par voie orale en julep gommeux à des rats mâles Wistar EOPS d'un poids initial moyen de 200 g. Après le dernier gavage, les animaux ont été mis à jeun. Un prélèvement sanguin est effectué à l'aorte abdominale sous anesthésie, puis les animaux sont sacrifiés. Le tableau III indique les résultats des dosages des paramètres sanguins.

10

Tableau III

Traitement

Urée (g/1)

Glycémie

(g/D

Phosphatase alcaline (mU/ml)

Bilirubine

(g/D

Lipides

(g/D

Choléstérol

(g/D

Triglycérides

(g/1)

Gomme arabique à 6%

0,46+0,10

1,42+0,26

29,9 ±6,6

4,14±1,24

3,82 ±0,63

0,63 ±0,11

0,90 ±0,16

Ester de p-chlorophénol

0,42+0,07

1,58+0,15

25,0 ±4,9

3,68 ±0,73

2,92 ±0,54

0,47 ±0,04

0,83 ±0,27

(100 mg/kg/d)

NS

S

NS

Ester de p-chlorophénol

0,34+0,07

1,57 ±0,15

33,5 ±7,8

4,82±1,85

2,54 ±0,35

0,37 ±0,07

0,74±0,17

(250 mg/kg/d)

S

NS

S

NS

Ester de p-chlorophénol

0,40+0,05

1,41+0,26

38,4±9,9

5,04+1,09

2,77 ±0,42

0,32 ±0,06

1,09 ±0,33

(500 mg/kg/d)

NS

S

NS

S

NS

Les mentions NS ou S signifient que la modification induite par le produit est statistiquement non significative.

Compte tenu de ses activités pharmacologiques et de sa faible toxicité, l'ester de p-chlorophénol de l'acide p-chlorophén-oxylisobutyrique est utile en thérapeutique au cours du traitement des perturbations lipémiques (hypercholestérolémies avec ou sans Xanthomatose, hypertriglycéridémies, hyperlipidémies mixtes) ainsi que dans les affections athéroscléreuses telles que l'insuffisance coronarienne, les affections vasculaires cérébrales, les artérites des membres inférieurs, l'hypertension artérielle. Ce principe actif associé aux véhicules appropriés aux diverses formes pharmaceutiques pourra être administré par exemple par voie orale en gélules, 35 capsules, comprimés, dragées, à la dose de 0,1 à 2,5 g/d en 2 à 4 prises quotidiennes.

Tableau II

Traitement

Sérum

Foie

Poids du foie Poids du rat

Lipides totaux

Choléstérol

Triglycérides

Lipides totaux (mg/g du foie)

Choléstérol total (mg/g du foie)

Triglycérine

Concentration

(g/1)

Diminution (%)

Concentration (g/1)

Diminution (%)

Concentration (g/1)

Taux (mg/g du foie)

Diminution (%)

Régime normal

2,24 ±0,48

0,70 ±0,08

0,55±0,12

22,2 ±5,9

4,4+0,9

14,20±4,62

2,90 ±0,23

Régime riche en lipides

7,26 ±2,54

4,17 ± 1,58

0,63 ±0,16

285,2 ±52,5

121,2 ±8,0

31,74±4,58

5,71 ±0,39

Idem + ester de p-chlorophénol

75 mg/kg/d

5,56 ±2,83

34

3,06 ±1,67

32

0,39 ±0,06

323,9 ±100,7

123,0 ±20,2

23,57 ±4,57

48

6,08±0,31

0,231 moie/kg/d

NS

S

Idem + ester dé p-chlorophénol

125 mg/kg/d

3,55 ±0,77

74

1,79 ±0,48

69

0,35+0,06

361,9±71,1

136,5+14,3

20,84±4,46

62

6,36 ±0,31

0,384 mole/kg/d

, ■ S •...

S "

■ s

S

Idem + ester de p-chloròphénol

200 mg/kg/d

3,81 ±0,97

69

,1,84 ±0,44

67

0,22 ±0,06

382,0 ±54,6

135,2±21,8

16,20 ±2,27

89

6,70 ±0,50

0,615 mole/kg/d

" s ;

: S

S

'S

Idem + acide clofibrique

125 mg/kg/d

4,97 ±1,41

46

2,31 ±0,68

54

0,23 ±0,04

382,7 ±43,5

127,0 ±18,4

20,33 ±2,63

65

6,99 ±0,75

0,616 mOle/kg/d

S

Claims

628243 2 REVENDICATIONS

1. Médicament contenant à titre de principe actif l'ester de p-chlorophénol de l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique associé aux excipients appropriés. 5

2. Médicament selon la revendication 1 soûs une forme galénique adaptée à la voie d'administration orale.