CH626073A5 - - Google Patents

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CH626073A5
CH626073A5 CH1527276A CH1527276A CH626073A5 CH 626073 A5 CH626073 A5 CH 626073A5 CH 1527276 A CH1527276 A CH 1527276A CH 1527276 A CH1527276 A CH 1527276A CH 626073 A5 CH626073 A5 CH 626073A5
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CH
Switzerland
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dihydro
oxo
quinazoline
carboxy
phenyl
Prior art date
Application number
CH1527276A
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English (en)
Inventor
Gianfederico Doria
Ciriaco Romeo
Piernicola Giraldi
Francesco Lauria
Maria Luisa Corno
Piero Sberze
Marcello Tibolla
Original Assignee
Erba Farmitalia
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
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    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/93—Sulfur atoms

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydrochinazolinderivaten der Formel:
Rs gewählt sind, worin R4 und Rs die obigen Bedeutungen haben, oder (b") einen Rest der Formel:
45
( I ) so bedeutet, wobei Re, R7 und Rs, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, eine Gruppe der Formel:
55
worin R (a) gegebenenfalls verestertes Carboxyl oder den Rest der Formel:
-(S02)m-N
R4
Rs
/
N
N II N
XNH/
oder (b) eine Gruppe der Formel-COR3 bedeutet, wobei R3 eine Gruppe der Formel:
60 worin m = 0 oder 1 ist und R4 und Rs die obigen Bedeutungen haben, oder eine Gruppe der Formel:
(Y)m-R9
65 bedeuten, wobei m die obige Bedeutung hat, Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und R9 Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoff atomen oder Alkenyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche Alkyl- oder Alkenylgruppe gegebenenfalls durch einen
5
626 073
oder mehrere Substituenten substituiert ist, die aus Halogen, Carboxyl, Carbalkoxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy, gegebenenfalls substituiertem Phenyl und Gruppen der Formel:
-N
R4
Rs gewählt sind, wobei R4 und Rs die obigen Bedeutungen haben, oder Rs und R7, wenn sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, zusammen eine Methylendioxy-, Äthylendi-oxy- oder Propylendioxygruppe bilden, und wobei X Phenyl oder einen 5- oder 6-atomigen monocyclischen Heteroring bedeutet, der 1 oder 2 Heteroatome enthält, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel gewählt sind.
Die Erfindung bezieht sich auch auf die Herstellung der Salze von Verbindungen der Formel I insbesondere mit pharmazeutisch unbedenklichen Basen oder mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren.
Es sei auch darauf hingewiesen, dass die obige Definition der Verbindungen der Formel I alle möglichen Isomeren (z.B. die eis- und trans-Isomeren) und Stereoisomeren sowie deren Gemische umfassen soll.
Die Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Acyloxy- und Carbalkoxy-gruppen können verzweigt oder unverzweigt sein. Die zur Angabe der Stellung der Substituenten in dem Rest X angewandte Numerierung ist die herkömmliche Numerierung, wie die folgenden Beispiele zeigen:
(a) wenn X Phenyl bedeutet:
2' 3'
x.-Q».
6' 5'
(b) wenn X einen 5-atomigen monocyclischen Heterorest bedeutet:
. 1'
3' 4
2' 1' F—-Ç
Mo
45
2j» 5.
Ijt 5»
^1
worin E und F Heteroatome bedeuten;
(c) wenn X einen 6-atomigen monocyclischen Heterorest bedeutet:
2'
3'
4» 5.
25
5' 6'
worin E und F Heteroatome bedeuten.
Wenn R eine veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist es vorzugsweise die Gruppe der Formel — COOR9, worin R9 die obige Bedeutung hat.
Wenn eines der Symbole R4 und Rs Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, ist es vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, insbesondere Methyl, Äthyl, Isopro-pyl und tert.-Butyl.
Wenn R2 Alkyl darstellt, ist es vorzugsweise Methyl oder Äthyl.
Wenn Ri Alkyl darstellt, ist es vorzugsweise Alkyl mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen, insbesondere Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, 2'-Methyl-propyl, Pentyl, 2/,2'-Dimethyl-propyl, Hexyl, Heptyl, 2/-Äthyl-pentyl, Nonyl, Undecyl, Tridecyl, Pentadecyl oder Heptadecyl, wobei der Älkylrest mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, vorzugsweise einen Substituenten, substituiert ist, die aus Brom, Chlor, Hydroxyl, Methoxy, Äthoxy, Acetoxy, Amino, Dimethylamino und Diäthylamino gewählt sind.
Wenn Ri Alkenyl bedeutet, ist es vorzugsweise l'-trans-Propenyl oder l'-cis-Heptadecenyl.
Die Carbalkoxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Carbomethoxy oder Carbäthoxy; die Alkoxy-gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Methoxy oder Äthoxy; die Acyloxygruppe ist vorzugsweise eine aliphatische Acyloxygruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, die verzweigt oder unverzweigt sein kann, insbesondere Acetoxy, Propionyloxy, Stearoyloxy, Pivaloyloxy und Oleoyloxy.
R9 ist vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Octyl oder Undecyl, die gegebenenfalls wie oben definiert substituiert sein kann, vorzugsweise durch Methoxy, Äthoxy, Dimethylamino und Diäthylamino. Wenn R9 eine Alkenylgruppe mit 3 bis 12 Kohlenstoff atomen darstellt, ist es vorzugsweise Allyl oder 2-Butenyl.
Wenn diese Alkyl- oder Alkenylgruppen durch eine Phenyl-gruppe substituiert sind, kann die Phenylgruppe ihrerseits durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein, die vorzugsweise aus Acetyl, Hydroxyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy, und Halogen, insbesondere Chlor, gewählt sind.
Wenn X einen monocyclischen Heteroring darstellt, ist es vorzugsweise Furyl, Thienyl, Pyridyl oder Pyrazinyl.
Besonders bevorzugt werden diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R gegebenenfalls als Salz vorliegendes Carboxyl oder den Rest der Formel:
55
/
N
\
N If
N
3' 4
bedeutet und Ri
(1) Phenyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die aus (a'") Gruppen der Formel — (O)m— R9, worin m die obige Bedeutung hat und R9 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und sek.-Butyl, bedeutet, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe oder
626073
6
eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy und Äthoxy, substituiert ist, (b"') Halogenatomen, insbesondere Fluor und Chlor, und (c'") Gruppen der Formel:
R4
(S02)m-N^
R5
gewählt sind, wobei m die obige Bedeutung hat und R4 und Rs, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, Äthyl, Isopropyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl, bedeuten, oder
(2) Pyridyl, das gegebenenfalls durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy und n-Butoxy, subsituiert ist, oder
(3) Alkyl mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, insbesondere Butyl, 2'-Methyl-propyl, Pentyl, 2',2'-Dimethyl-propyl, Hexyl, Heptyl, 2'-Äthyl-pentyl und Nonyl, bedeutet.
Wenn Ri monosubstituiertes Phenyl bedeutet, befindet sich der Substituent vorzugsweise in der 2'-Stellung.
Wenn Ri durch zwei oder mehr Substituenten substituiertes Phenyl bedeutet, befindet sich vorzugsweise mindestens ein Subsituent in der 2'-SteIlung.
Wenn Ri2'-Pyridyl bedeutet, das durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, befindet sich die Alkoxygruppe vorzugsweise in der S'-Stellung.
Beispiele von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen mit Basen sind entweder Salze mit anorganischen Basen, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd und Aluminiumhydroxyd, oder Salze mit organischen Basen, wie Lysin, Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenyläthylamin, N.N'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabie-tylamin, N-Äthylpiperidin und anderen organischen Aminen, sowie Salze mit anorganischen Säuren, z.B. Salzsäure,Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure, und Salze mit organischen Säuren, z. B. Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Methansulfonsäure. Bevorzugte Salze sind die Natrium- und Kaliumsalze sowie die Hydrochloride der basischen Ester, z.B. der Diäthylaminoäthanol-, Morpholinoätha-nol- und N-Pyrrolidinyläthanolester.
Beispiel von besonders bevorzugten, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind:
6-Carboxy-2-(2/-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2/-äthoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-carboxy-2-(2'-isopropoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-[2'-(2-äthoxy-äthoxy)-phenyl]-
3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2-methoxy-5'-methyl-phenyl)-
3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(3/-äthoxy-2'-pyridy])-3,4-dihydro-
4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-butyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin; 6-Carboxy-2-(2/,3'-dimethoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
6-Carboxy-2-(2'-äthoxy-3'-methoxy-phenyl)-
3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2'-isopropoxy-3/-methoxy-phenyl)-
3,4-dihydro-4-oxo-chinazoIin ;
6-Carboxy-2-(2'-butoxy-3/-methoxy-phenyl)-
3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2/,3'-diäthoxy-phenyl)-3,4-dihydro-
4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2/-äthoxy-3'-methyl-phenyl)-
3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2/-äthoxy-5/-methoxy-phenyl)-
3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
6-Carboxy-2-(2/-äthoxy-5/-propoxy-phenyl)-
3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
6-Carboxy-2-(2'-methoxy-5/-äthoxy-phenyl)-
3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2'-methoxy-5'-allyloxy-phenyl)-
3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2/-äthoxy-5'-isopropoxy-phenyl)-
3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
6-Carboxy-2-(2'-äthoxy-5'-äthyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-[2-(N,N-diäthylamino)-äthoxy-carbonyl]-2-(2'-äthoxy-3'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ; 6-[2-(N,N-dimethylamino)-äthoxy-carbonyl]-2-(2/-äthoxy-3'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin; 6-[2-(l-pyrrolidinyl)-äthoxy-carbonyl]-2-(2'-äthoxy-3/-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
sowie deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze, insbesondere die Natriumsalze und die Hydrochloride der basischen Ester (insbesondere der Diäthylaminoäthanol-, Dimethylami-noäthanol-, Morpholinoäthanol- und N-Pyrrolidinyläthanolester), die Amide (insbesondere die N,N-Diäthylamide und N-Tetrazolylamide) und die Ester, insbesondere die Äthylester, Isopropylester, tert.-Butylester, Octylester und Pivaloyloxyme-thylester.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel:
0
H
NH
iH-CO-R.
worin R und Ri die obigen Bedeutungen haben, cyclisiert.
Hierauf kann man gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführen oder ein Salz in eine freie Verbindung überführen oder ein Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren aufspalten.
Die Cyclisierung der Verbindung der Formel II kann z. B. bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis ca. 300°C in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie z.B. niedere aliphatische Alkohole, insbesondere Methanol und Äthanol, verdünntes Ammoniak, verdünntes Natriumhydroxyd, verdünntes Kaliumhydroxyd, Benzol, Toluol, Xylol, Pyridin, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Orthoameisensäureäthylester, Ameisensäure, Essigsäure und deren Gemischen, ausgeführt werden, wobei man als Wasserabspaltungsmittel erforderlichenfalls Essigsäureanhydrid, Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid, Polyphosphorsäure oder Dicyclohexylcarbodiimid verwendet.
Ferner kann eine Verbindung der Formel I, worin R eine veresterte Carboxylgruppe darstellt, durch basische Hydrolyse in eine Verbindung der Formel I übergeführt werden, worin R Carboxyl darstellt, wobei man z.B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder einem niederen aliphatischen Alkohol, verwendet und bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis ca. 150°C arbeitet; die gleiche Reaktion kann auch durch Behandlung mit Lithiumbromid in Dimethylformamid bei einer Temperatur über 50°C ausgeführt werden.
Eine Verbindung der Formel I, worin R Carboxyl darstellt,
s
10
IS
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
626073
kann durch Veresterung in eine Verbindung der Formel I übergeführt werden, worin R eine veresterte Carboxylgruppe, z.B. eine Carbalkoxygruppe, darstellt, beispielsweise durch Umsetzung des Alkalimetallsalzes der Säure mit einem geeigneten Alkylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan, Dimethylformamid oder Hexamethylphos-phortriamid, bei einer Temperatur im Bereich von ca. 0 bis ca. 100°C.
Freie Hydroxylgruppen können veräthert werden, z.B. durch Behandlung mit Alkylhalogeniden und einer Base, wie Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan und Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen ca. 0 und ca. 100°C; verätherte Hydroxylgruppen können in freie Hydroxylgruppen übergeführt werden durch Behandlung mit Pyridinchlorid oder Bromwasserstoffsäure, Salzsäure oder Jodwasserstoff säure, z.B. in einem Lösungsmittel, wie Essigsäure, bei einer Temperatur im Bereich von ca. 30°C bis zur Rückflusstemperatur.
Eine Verbindung der Formel I, worin R Carboxyl bedeutet, kann in eine Verbindung der Formel I übergeführt werden, worin R den Rest der Formel:
/
C
N !!
N
II
darstellt, durch Überführung der Carboxylgruppe in das entsprechende Halogenid, vorzugsweise das Chlorid, z.B. durch Umsetzung mit Thionylchlorid in Benzol, Dioxan oder Dichloräthan, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis ca. 100°C, anschliessende Umsetzung des Halogenides mit Ammoniak, z.B. bei Raumtemperatur in einem der oben erwähnten Lösungsmittel zum entsprechenden Amid, Wasserabspaltung aus dem Amid unter Bildung des Nitrils, z.B. mit Hilfe von p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin und Dimethylformamid bei einer Temperatur im Bereich von ca. 30 bis ca. 100°C, und schliesslich Umsetzung des Nitrils mit Natriumazid und Ammoniumchlorid, z.B. in Dimethylformamid bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis ca. 100°C.
Auch die allfällige Salzbildung aus einer Verbindung der Formel I sowie die Überführung eines Salzes in die freie Verbindung und die Aufspaltung eines Isomerengemisches in die einzelnen Isomeren können in herkömmlicher Weise ausgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel II können z.B. hergestellt werden, indem man
(a') eine Verbindung der Formel:
(V)
(VI)
worin R die obige Bedeutung hat, mit dem Anhydrid oder dem io Chlorid einer Säure der Formel Ri—COOH, worin Ri die obige Bedeutung hat, umsetzt; diese Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 150°C entweder in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol, Pyridin, Dioxan und Dimethylform-ls amid, oder in Abwesenheit von Lösungsmitteln ausgeführt, wobei man eine Base, wie beispielswiese Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Pyridin und Triäthylamin, als Säureakzeptor verwendet.
Die Verbindungen der Formel V können ihrerseits hergestellt werden, indem man z.B. eine Verbindung der Formel:
20
COOH
NH-CO-R,
(VIII)
worin R und Ri die obige Bedeutungen haben, in Essigsäure-30 anhydrid auf eine Temperatur im Bereich von 50°C bis zur Rückflusstemperatur erhitzt.
Die Verbindungen der Formel VIII können z.B. hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel:
COOR
10
(IX)
worin R die obige Bedeutung hat und Rio Wasserstoff oder Alkyl, insbesondere Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bedeutet, mit dem Anhydrid oder dem Chlorid einer Säure der 45 Formel Ri —COOH, worin Ri die obige Bedeutung hat, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 150°C, entweder in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol, Dioxan und Pyridin, oder in Abwesenheit von Lösungsmitteln umsetzt, wobei man eine Base, wie Natriumbi-50 carbonat, Natriumcarbonat, Pyridin und Triäthylamin, als Säureakzeptor verwendet, und anschliessend, falls Rio Alkyl bedeutet, die Estergruppe einer basischen Hydrolyse mit Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd in einem Lösungsmittel, wie Wasser, niederen aliphatischen Alkoholen, insbeson-55 dere Äthanol, Dioxan und deren Gemischen, bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 100 ° C unterwirft.
Die Verbindungen der Formel VI können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, z.B. durch Reduktion der entsprechenden Nitroderivate oder durch Umsetzung einer Ver-60 bindung der Formel:
worin R und Ri die obigen Bedeutungen haben, mit Ammoniak umsetzt; diese Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperaturen bis 200°C, entweder in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie niederen aliphatischen Älkoholen, Dioxan und Dimethylformamid, ausgeführt; oder indem man (b') eine Verbindung der Formel:
(X)
626 073
8
worin R die obige Bedeutung hat, mit Ammoniak, und zwar entweder in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol, Dioxan, Dimethylformamid und Pyridin, bei einer Temperatur im Bereich von —30 bis + 200°C.
Die Verbindungen der Formel X können ihrerseits aus einer Verbindung der Formel IX, worin Rio Wasserstoff bedeutet, nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden:
(a ) Durch Umsetzung mit Phosgen bei Raumtemperatur in einem sauren wässrigen Medium;
(b ) durch Umsetzung mit Chlorameisensäureäthylester bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 120°C, und zwar entweder in Abwesenheit oder in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie Dioxan,Benzol, Toluol und Xylol, wobei man das entsprechende N-Carbäthoxyderivat erhält, und durch anschliessende Cyclisierung, die unter Verwendung eines Überschusses von Chlorameisensäureäthylester oder mit Ace-tylchlorid oder mit Phosphortribromid bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 150°C ausgeführt werden kann.
Die Verbindungen der Formel IX sind bekannte Verbindungen und können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, z.B. durch Reduktion der entsprechenden Nitroderivate in herkömmlicher Weise.
Bereits bekannt waren durch die Britische Patentschrift Nr. 1 301 319 Fluorderivate von 4-Oxochinazolinen, durch Chem. Abstr. 81 (1974), 77957 x 2-Hydroxymethyl-4-chinazolinderi-vate. Allerdings erweisen sich die Verbindungen der erwähnten Literaturstellen von jenen, welche gemäss vorliegender Erfindung hergestellt werden können, verschieden: nicht nur ihre chemischen Formeln sind anders, sondern sie sind als Herbizide bzw. als Mittel zur Behandlung der Arteriosklerose und der Thrombose wirksam.
Die Verbindungen der Formel I haben antiallergische Aktivität, wie die Tatsache zeigt, dass sie in dem Test auf passive cutane Anaphylaxie (PCA-Test) bei Ratten nach Goose Y. und Blair A.M.Y.N. (Immunology, 1969, 16:749) aktiv sind.
Sie können daher für die Vorbeugung gegen und die Behandlung von Bronchialsathma, allergischer Rhinitis, Heuschnupfen, Urticaria und Dermatosen verwendet werden. Eine wichtige Eigentümlichkeit der Verbindungen besteht darin, dass die auch bei oraler Verabreichung antiallergische Aktivität zeigen.
Die folgende Tabelle zeigt die im PCA-Test bei Ratten,nach oraler Verabreichung ermittelten Aktivitätswerte einiger Verbindungen. Diese Verbindungen werden durch die Bezeichnung K 13926, K 13286, K 11695, K 11967, K 11944, K 13301, K 13330, K 11998, K 13257, K 13251, K 13323, K 13311, K 11966, K 13300, K 13261, K 13297, K 13304, K 13336, K 13349, K 13309 und K 13284 gekennzeichnet.
Die Aktivitätswerte werden als Kb ausgedrückt, d.h. jene Dosis der Verbindung (in mg/kg), welche die Aktivität des für die Sensibilisierung benutzten Serums auf die Hälfte herabsetzt. Der Kß-Wert wird wie folgt berechnet:
Kb =
B
DR-1
gleich ist, ist es sowohl von der Dosis der Verbindung als auch von der für die Sensibilisierung benutzten Reagin-Konzentra-tion unabhängig. Je geringer der Kß-Wert ist, um so höher ist die antiallergische Wirkung. In der folgenden Tabelle wird die s antiallergische Wirkung der Verbindungen mit jener von Dina-trium-Croglycat (DSCG), einem bekannten antiallergischen Präparat, verglichen.
Die Verbindungen werden durch folgende Bezeichnungen gekennzeichnet:
10
K 13926: 6-Carboxy-2-butyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
K 13286: 6-Carboxy-2-(3-äthoxy-2 -pyridyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
is K 11695: 6-Carboxy-2-(2'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
K 11967: 6-Carboxy-2-(2/-äthoxy-5'-äthylphenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
K 11944: 6-Carboxy-2-(2'-äthoxy-5 -methoxy-phenyl)-20 3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
K 13301: 6-Carboxy-2-(2/-isopropoxy-5 -methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
K 13330: 6-Carboxy-2-(2-methoxy-5-äthoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
25 K 11998: 6-Carboxy-2-(2,5'-diäthoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
K 13257: 6-Carboxy-2-(2 -äthoxy-5 -propoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
K 13251: 6-Carboxy-2-(2'-äthoxy-5 -isopropoxy-phenyl)-30 3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
K 13323: 6-Carboxy-2-(2 -methoxy-5 -allyloxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
K 13311: 6-Carboxy-2-(2'-methoxy-3-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
35 K 11966: 6-Carboxy-2-(2'-äthoxy-3'-methyI-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
K 13300: 6-Carboxy-2-(2',3'-dimethoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
K 13261: 6-Carboxy-2-(2'-äthoxy-3'-methoxy-phenyl)-40 3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
K 13297: 6-Carboxy-2-(2'-isopropoxy-3-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
K 13304: 6-Carboxy-2-(2/-butoxy-3'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
45 K 13336: 6-Carboxy-2-(2,3'-diäthoxy-phenyI)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
K 13349: 6-[2-(N,N-diäthylamino)-äthoxycarbonyl]-2-(2 -äthoxy-3'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin; K13309: 6-(5-Tetrazolyl)-2-(2'-äthoxy-5'-methoxy-phenyl)-50 3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
K13284: 6-Carboxy-2-(2'-äthoxy-3'-methyl-5'-äthyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin.
Tabelle
Verbindung
Zeitpunkt der Vorbehandlung
Antiallergische Wirkung p.o.-Kb (mg/kg)
Worin B die Dosis (in mg/kg) der antagonistischen Verbindung und DR das Verhältnis Dosis: Antilogarithmus des Abstandes zwischen der Kurve des Serums mit und ohne Antagonist [J. H. Gaddum u. Mitarb., Exp. Physiol. 40 (1955), 49] bedeuten. Da Kb dem Wert
65
log
PA2
DSCG K13 926 K13 286 KU 695 KU 967 KU 944 K13 301 K 13 330 KU 998 K13 257 K13 251
15' 15' 15' 15' 15' 15' 15' 15' 15' 15' 15'
200 33,10 29,87 31,50
4.01
3.02 8,32 6,53 8,06 5,75 4,22
9
626073
Tabelle (Fortsetzung)
Verbindung
Zeitpunkt der Vorbehandlung
Antiallergische Wirkung p.o.-KB (mg/kg)
K13 323
15'
3,54
K13 311
15'
8,17
KU 966
15'
6,76
K13 300
15'
5,12
K13 261
15'
1,06
K13 297
15'
7,24
K13 304
15'
5,79
K13 336
15'
7,90
K13 349
15'
1,15
K13 309
15'
16,93
K13 284
15'
8,44
Die antiallergische Wirkung wurde durch Bestimmung der Hemmwirkung gegenüber der durch IgE erzeugten passiven cutanen Anaphylaxie nach der Methode von J. Goose und A.M.I.N. Blair [Immunology 16 (1969), 749] ermittelt; es wurden dabei bei Ratten erzeugte homocytotrope Antikörper nach der Methode von I. Mota [Immunology 7 (1964), 681] verwendet. Die zu prüfende Verbindung wurde per Os 15 Minuten vor der Verabreichung des Antigens verabreicht; für jede Bestimmung wurden mindestens 6 Ratten verwendet.
Die akute Toxizität bei oraler Verabreichung wurde über 7 Tage für die erfindungsgemässen Verbindungen bestimmt. Es wurden beispielsweise die folgenden LDso-Werte gefunden:
K13 261: LD50 >400 mg/kg bei der Ratte;
K11 944: LD50 >800 mg/kg bei der Ratte;
K11967: LD50 >800 mg/kg bei der Maus;
K13 300: LD50 >800 mg/kg bei der Maus;
K11966: LD50 >800 mg/kg bei der Maus.
Die Verbindungen der Formel I können in herkömmlicher Weise verabreicht werden, z.B. oral und parenteral bei einer täglichen Dosierung von vorzugsweise 0,5 bis 15 mg pro kg oder durch Inhalation, vorzugsweise bei einer täglichen Dosierung von 0,5 bis 100 mg, insbesondere 0,5 bis 25 mg, oder durch topische Anwendung.
Die Art der pharmazeutischen Präparate, die die Verbindungen der Formel I in Kombination mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten, hängt natürlich von der gewünschten Verabreichungsart ab.
Die Präparate können in herkömmlicher Weise mit den üblichen Bestandteilen formuliert werden. Z.B. können die Verbindungen der Formel I in Form von wässrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Aerosolen sowie Pulvern, Tabletten, Pillen, Gelatinekapseln, Sirupen, Cremes oder Lotionen für die topische Anwendung verabreicht werden.
Somit sind die pharmazeutischen Präparate, die die Verbindungen der Formel I enthalten, für die orale Verabreichung vorzugsweise Tabletten, Pilzen oder Gelatinekapseln, die den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie z.B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit oder Cellulose, Gleitmitteln, z.B. Siliciumdioxyd, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglyco-len enthalten; sie können auch Bindemittel, wie z.B. Stärken, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Gummiara-bicum, Tragantgummi und Polyvinylpyrrolidon, Auflockerungsmittel, wie z.B. Stärken, Alginsäuren, Alginate und Natriumstärkeglycolat, aufschäumende Mischungen, Farbstoffe, Süssungsmittel, Netzmittel, wie z.B. Lecithin, Polysor-bate und Laurylsulfate, und ganz allgemein nicht toxische und pharmakologisch nicht aktive Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, enthalten. Diese pharmazeutischen Präparate können in bekannter Weise hergestellt werden, z.B. durch Misch-, Granulier-, Tablettier-, Zuckerüberzugs- oder Filmüberzugsverfahren.
Für die Behandlung von allergischem Asthma können die Verbindungen der Formel I auch durch Inhalation verabreicht werden. Für diese Verwendung geeignete Präparate können eine Suspension oder Lösung des Wirkstoffes, vorzugsweise in Form eines Salzes, wie des Natriumsalzes, in Wasser, für die Verabreichung mit Hilfe eines herkömmlichen Zerstäubers aufweisen. Die Präparate können aber auch eine Suspension oder Lösung des Wirkstoffes in einem herkömmlichen verflüssigten Treibmittel, wie Dichlordifluormethan oder Dichlorte-trafluoräthan, aufweisen, die aus einem Druckbehälter, d.h. einem Aerosolabgabegerät, verabreicht werden kann. Wenn der Wirkstoff in dem Treibmittel nicht löslich ist, kann es erforderlich sein, ein Colösungsmittel, wie Äthanol, Dipropy-lengeycol und Isopropylmyristat, und/oder ein oberflächenaktives Mittel zu dem Präparat zuzusetzen, um den Wirkstoff in dem Treibmittelmedium zu suspendieren; diese oberflächenaktiven Mittel können beliebige Mittel sein, die gewöhnlich für diesen Zweck verwendet werden, wie nicht ionogene oberflächenaktive Mittel, z.B. Lecithin.
Die Verbindungen der Formel I können auch in Form von Pulvern mit Hilfe eines geeigneten Einblaseapparats verabreicht werden; in diesem Falle können die Pulver des Wirkstoffes mit feiner Partikelgrösse mit einem Verdünnungsmittel, wie einer Lactose, gemischt werden.
Ferner können die Verbindungen der Formel I auch durch intradermale oder intravenöse Injektion in herkömmlicher Weise verabreicht werden.
Zusätzlich zur inneren Verabreichung können die Verbindungen der Formel I auch in Präparaten für die topische Anwendung, z.B. als Cremes, Lotionen oder Pasten für die Behandlung in der Dermatologie, Verwendung finden. Bei diesen Präparaten kann der Wirkstoff mit herkömmlichen öligen oder emulgierenden Exzipientien gemischt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
B'sispisl 1
10 g Dimethyl-4-amin oisophthalat werden in 10 ml Dioxan und 20 ml wasserfreiem Pyridin bei Raumtemperatur über Nacht mit 20 g 2-Isopropoxy-benzoyl-chlorid behandelt. Nach Verdünnen mit Wasser wird der Niederschlag isoliert, in Äthylacetat gelöst und mit 5%igem Natriumbicarbonat und mit Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen zur Trockene im Vakuum wird das Material aus Isopropyläther kristallisiert und liefert 12,3 g Dimethyl-4-(2/-isopropoxybenzoylamino)-isophthalat vom Schmelzpunkt 107 bis 110°C, das in 80 ml Dioxan gelöst und bei Raumtemperatur eine Nacht lang mit 80 ml 1-normaler Natronlauge behandelt wird. Nach Ansäuern mit verdünnter Salzsäure wird der Niederschlag im Vakuum isoliert und mit Wasser neutral gewaschen. Die Ausbeute beträgt 10,9 g 4-(2/-Isopropoxybenzoylamino)-isophthalsäure, die bei 90 bis 100°C 15 Minuten lang mit 60 ml Essigsäureanhydrid behandelt werden. Nach dem Abkühlen wird mit 60 ml Isopropyläther verdünnt und filtriert. Die Ausbeute beträgt 9 g 6-Carboxy-2-(2'-isopropoxyphenyl)-4H-3,l-benzoxazin-4-on vom Schmelzpunkt 246 bis 250°C, die bei Raumtemperatur zuerst mit 90 ml 32%igem Ammoniak und dann 2 Stunden lang mit 45 ml 2-normaler Natronlauge umgesetzt werden. Nach Ansäuern mit 4-normaler Salzsäure wird der Niederschlag abfiltriert und aus einem Gemisch aus Äthanol und Chloroform kristallisiert, wobei 6,6 g 6-Carboxy-2-(2'-iso-propoxyphenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin vom Schmelzpunkt 316 bis 318°C erhalten werden.
Auf analoge Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
626 073
10
6-Carboxy-2-(2 -methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin. Smp. 295 bis 297"C;
6-Carboxy-2-(2 -äthoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazo-lin. Smp. 305 bis 308°C;
6-Carboxy-2-(2'-allyloxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Smp. > 300°C (Zers.);
6-Carboxy-2-[4'-(2'-äthoxy-äthoxy)-phenyl]-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Smp. 303 bis 306 °C;
(i-Carboxy-2-(2 -propoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Smp. 285 bis 286°C;
6-Carboxy-2-(2 -butoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazo-lin, Smp. 258 bis 260°C;
6-Carboxy-2-[2 -(l-methyl-propoxy)-phenyl]-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-[2 -(2~methyl-propoxy)-phenyl]-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Smp. 299 bis 301°C; 6-Carboxy-2-[2 -(2-äthoxy-äthoxy)-phenyl]-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Smp. 242 bis 244°C; 6-Carboxy-2-(2 -methoxy-5 -methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Smp. 304-306°C; 6-Carboxy-2-(2'-methoxy-4'-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2 -isopropoxy-5 -methyl-phenyl)-3,4-dihvdro-4-oxo-chinazolin, Smp. 298-300°C;
6-Carboxy-2-(2 -isopropoxy-4 -methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ; 6-Carboxy-2-(2'-butoxy-5'-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazoIin ;
6-Carboxy-2-(2 -butoxy-4 -methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2,4 -dimethoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Smp. 346-349°C;
6-Carboxy-2-(2,5 -dimethoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Smp. 280-283°C;
6-Carboxy-2-(2,6 -dimethoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chi-nazolin, Smp. 279-281°C.
6-Carboxy-2-(2-methoxy-5 -fluor-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin. 6-Carboxy-2-(2-hexyloxy-phenyI)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Smp. 198-200°C; 6-Carboxy-2-(4-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Smp. > 300°C; 6-Carboxy-2-(3'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Smp. > 300 °C.
Beispiel 2
17 g 4-Aminoisophthalsäure werden in 800 ml Methanol und 39 ml Bortrifluorid-ätherat 18 Stunden lang zum Rück-fluss erhitzt. Nach dem Einengen im Vakuum wird mit Wasser verdünnt und filtriert. Der Niederschlag wird zwischen 250 ml Äthylacetat und 250 ml 5%igem Natriumbicarbonat verteilt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und angesäuert und der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen. Auf diese Weise erhält man 12 g 2-Amino-5-carbomethoxy-benzoesäure, die dann unter Rückfluss 20 Stunden lang mit 60 ml Chlorkohlensäureäthylester in 80 ml Dioxan umgesetzt werden. 48 ml Acetylchlorid werden zugegeben, worauf man 72 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Suspension wird im Vakuum eingeengt, mit Äthyläther verdünnt und filtriert. Auf diese Weise erhält man 10 g 5-Carbomethoxy-isatosäureanhydrid vom Schmelzpunkt 275 bis 278°C, die bei Raumtemperatur 30 Minuten lang mit 25 ml 32%igem Ammoniak in 25 ml Dimethylformamid behandelt werden. Nach Verdünnen mit Wasser wird der Niederschlag abfiltriert und neutral gewaschen. 8,1 g 2-Amino-5-carbomethoxybenza-mid werden erhalten, die in 80 ml Dioxan und 10 ml Pyridin gelöst und bei Raumtemperatur 16 Stunden lang mit 8 g p-Fluorbenzoylchlorid umgesetzt werden. Nach Verdünnen mit
Wasser wird der Niederschlag abfiltriert und neutral gewaschen. Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert und ergibt 8,5 g 2-(4'-Fluorbenzoylamino)-5-carbo-methoxybenza-mid, die bei Raumtemperatur 8 Stunden lang mit 40 ml 2-normalem Natriumhydroxyd in 40 ml Dioxan behandelt werden. Nach Verdünnen mit Wasser und Ansäuern wird der Niederschlag abfiltriert und mit heissem Äthanol gewaschen, wobei man 7,1 g 6-Carboxy-2-(4'-fluor-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin vom Schmelzpunkt 397 bis 399°C erhält.
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:
6-Carboxy-2-(3'-chlor-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Smp. > 300°C (Zers.);
6-Carboxy-2-(2 -chlor-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
6-Carboxy-2-(3 -fluor-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
6-Carboxy-2-(2'-fluor-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2'-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Smp. 349-350 °C; 6-Carboxy-2-(3'-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(4'-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(4'-isopropyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(4'-tert.-butyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin
Beispiel 3
1 g 6-Carboxy-2-(2 -pyrazinyl)-4H-3,l-benz-oxazin-4-on, die nach dem Beispiel 1 in ähnlicher Arbeitsweise erhalten worden sind, werden mit 70 ml 32%igem Ammoniak behandelt und 24 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen und Ansäuern mit Essigsäure wird filtriert und mit Äthanol gewaschen, wobei man 5,1 g 6-Carboxy-2-(2'-pyrazi-nyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin vom Schmelzpunkt über 300°C (Zers.) erhält.
In analoger Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
6-Carboxy-2-(2'-pyridyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(3'-methoxy-2'-pyridyl)-3,4-dihydro-
4-oxo-chinazolin, Smp. 273-276°C;
6-Carboxy-2-(3/-äthoxy-2/-pyridyl)-3,4-dihydro-
4-oxo-chinazolin, Smp. 291-294°C;
6-Carboxy-2-(3'-propoxy-2'-pyridyl)-3,4-dihydro-
4-oxo-cinazolin;
6-Carboxy-2-(3-isopropoxy-2'-pyridyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(3'-butoxy-2'-pyridyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin.
Beispiel 4
Wenn man wie in Beispiel 2 beschrieben verfährt, aber von 2-Amino-5-carbomethoxybenzamid und den geeigneten 2-Alkoxy-5-aminosulfonyl-benzoylchloriden ausgeht, werden die folgenden Verbindungen erhalten:
6-Carboxy-2-(2'-methoxy-5'-aminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
6-Carboxy-2-(2'-isopropoxy-5/-aminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ; 6-Carboxy-2-(2/-butoxy-5'-aminosulfonyI-phenyI)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ; 6-Carboxy-2-(2'-methoxy-5/-N-äthylaminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
626 073
6-Carboxy-2-(2/-isopropoxy-5'-N-äthylaminosulfonyl-
phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2/-butoxy-5'-N-äthylaminosulfonyl-
phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
6-Carboxy-2-(2/-methoxy-5/-N-isopropylaminosulfonyl-
phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
6-Carboxy-2-(2/-isopropoxy-5/-N-isopropylaminosulfonyl-
phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
6-Carboxy-2-(2/-butoxy-5/-N-isopropylaminosulfonyl-
phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2'-methoxy-5/-N-tert.-butylaminosulfonyl-
phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Smp. 291-294°C;
6-Carboxy-2-(2,'-isopropoxy-5/-N-tert.-butylamino-
sulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2/-butoxy-5'-N-tert.-butylaminosulfonyl-
phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
6-Carboxy-2-(2'-methoxy-5'-N-methyl-N-äthylamino-
sulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2'-methoxy-5'-N-methyl-N-isopropylamino-
sulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2/-methoxy-5'-N-methyl-N-tert.-butylamino-
sulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2/-methoxy-5/-N,N-diäthylaminosulfonyl-
phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin.
Beispiel 5
7,5 g 6-Carboxy-2-(2'-isopropoxyphenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, die wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten worden sind, werden bei Rückflusstemperatur 4 Stunden lang mit einem Überschuss (2 Mol pro Mol) Thionylchlorid in Dioxan behandelt. Nach dem Abkühlen und Einengen zur Trockene im Vakuum wird der Rückstand mit einem Überschuss von absolutem Äthanol 2 Stunden lang bei 50°C umgesetzt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert und mit Äthanol und Wasser gewaschen. Die Ausbeute beträgt 6,3 g 6-Carbäthoxy-2-(2'-isopropoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin.
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:
6-Carbäthoxy-2-(2/-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
6-Carbäthoxy-2-[2'-(2-äthoxy-äthoxy)-phenyl]-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin; 6-Carbäthoxy-2-(2'-butoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
6-Carbäthoxy-2-(2/-methoxy-5/-methyl-phenyl)-
3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carbäthoxy-2-(2/-methoxy-5'-N-isopropylamino-
sulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carbäthoxy-2-(2/-methoxy-5'-N-tert.-butylamino-
sulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carbäthoxy-2-(3/-methoxy-2/-pyridyl)-3,4-dihydro-
4-oxo-chinazolin.
Beispiel 6
23 g 6-Carboxy-2-[2/-(2-methyl-propoxy)-phenyl]-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, die wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten worden sind, werden in 200 ml Dioxan suspendiert und 6 Stunden lang mit 12 ml Thionyl-chlorid zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur unter kräftigem Rühren und Aussenkühlung 2 Stunden lang mit einem langsamen Strom von trockenem Ammoniakgas behandelt. Der Niederschlag wird abfütriert und mit Wasser neutral gewaschen. Die Ausbeute beträgt 22,2 g 6-Carboxamido-3-[2/-(2-methylpropoxy)-phenyl]-3,4-
dihydro-4-oxo-chinazolin, die bei 90°C 5 Stunden lang mit 37,5 g p-Toluolsulfonyl-chlorid und 33 ml Pyridin in 160 ml Dimethylformamid behandelt werden. Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit 1,5 Liter Wasser wird filtriert und neutral gewaschen. Nach dem Waschen mit warmem Isopropyläther beträgt die Ausbeute 15,9 g 6-Cyano-2-[2/-(2-methylprop-oxy)-phenyl]-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, die bei 100°C 3 Stunden lang mit 16,8 g Natriumazid und 13,8 g Ammoniumchlorid in 150 ml Dimethylformamid behandelt werden. Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit Wasser wird mit Salzsäure bis pH = 4 angesäuert, der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen, worauf das Produkt aus Äthanol kristallisiert wird. Die Ausbeute beträgt 11,9 g 6-(5-Tetrazolyl)-2-[2/-(2-methylpropoxy)-phenyl]-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin vom Schmelzpunkt 280°C (Zersetzung).
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:
6-(5-Tetrazolyl)-2-(2'-isopropoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6- (5 -T etrazolyl) -2 - ( 2'-methoxy-phenyl) -
3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-(5-Tetrazolyl)-2-(2/-methoxy-5/-methyl-phenyl)-
3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
6-(5 -T etrazoIyl)-2-(2'-butoxy-phenyl) -
3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
6- (5 -T etrazolyI)-2-(3'-methoxy-2/-pyridyl)-
3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
6-(5-Tetrazolyl)-2-(3/-butoxy-2'-pyridyl)-
3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin.
Beispiel 7
3.5 g 6-Carboxy-2-(2/-isopropoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin werden mit einer heissen wässrigen Lösung von 800 mg Natriumbicarbonat behandelt. Nach dem Abkühlen und Klären der Lösung durch Filtration wird sie auf ein kleines Volumen eingeengt und mit 4 Volumen Aceton verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Die Ausbeute beträgt 3,2 g des Natriumsalzes von 6-Carboxy-2-(2'-isopropoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin.
In analoger Weise werden die Natriumsalze der folgenden Verbindungen erhalten:
6-Carboxy-2-(2'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2'-methoxy-5/-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ; 6-Carboxy-2-(2'-butoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
6-Carboxy-2-(3/-methoxy-2'-pyridyl)-
3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(3'-äthoxy-2/-pyridyl)-
3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
6-Carboxy-2-(3/-butoxy-2/-pyridyl)-
3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin.
Beispiel 8
5.6 g des Natriumsalzes von 6-Carboxy-2-(2'-isopropoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, die wie in Beispiel 7 beschrieben hergestellt sind, werden in 50 ml Dimethylformamid suspendiert und bei 600 C in Gegenwart von 2 ml Triäthylamin 16 Stunden lang mit 5 ml Chlormethylpivalat behandelt. Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit Wasser wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit 5 %igem Natriumbicarbonat und mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus
5
10
IS
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
626 073
12
Äthyläther kristallisiert und ergibt 5,2 g des Pivaloyloxymethy-lesters von 6-Carboxy-2-(2'-isopropoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin.
In analoger Weise werden die Pivaloyloxymethylester der folgenden Verbindungen erhalten:
6-Carboxy-2-(2'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ; 6-Carboxy-2-(2/-äthoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ; 6-Carboxy-2-(2/-butoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ; 6-Carboxy-2-(3/-methoxy-2/-pyridyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin.
Beispiel 9
Wenn man wie in Beispiel 5 beschrieben vorgeht und die geeigneten aliphatischen Alkohole verwendet, werden die folgenden Ester von 6-Carboxy-2-(2'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin erhalten :
der Isopropylester, der tert.-Butylester, der Octylester und der Undecylester.
Beispiel 10
6,1 g 6-Chlorcarbonyl-2-(2'-isopropoxy-phenyl)-3,4-dihy-dro-4-oxo-chinazolin, die wie in Beispiel 5 beschrieben erhalten worden sind, werden in 60 ml Dioxan suspendiert und bei Raumtemperatur 18 Stunden lang mit 4,2 ml 2-(N,N-Diäthyl-amino)-äthanol und 1 ml Triäthylamin behandelt. Nach dem Verdünnen mit Wasser wird der Niederschlag abfiltriert und neutral gewaschen und dann aus Methanol kristallisiert. Die Ausbeute beträgt 5,3 g des 2-(N,N-Diäthylamino)-äthylesters von 6-Carboxy-2-(2'-isopropoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin.
In analoger Weise werden die 2-(N,N-Diäthylamino)-äthyl-ester der folgenden Verbindungen erhalten;
6-Carboxy-2-(2'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2'-äthoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
6-Carboxy-2-(2'-butoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-[2/-(2-äthoxy-äthoxy)-phenyl]-
3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
6-Carboxy-2-(2'-methoxy-5'-methyl-phenyl)-
3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(3'-methoxy-2'-pyridyl)-
3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin.
Beispiel 11
Wenn man wie in Beispiel 10 beschrieben vorgeht und als Reagentien entweder 2-(N,N-Dimethylamino)-äthanol oder 2-(l-Pyrrolidinyl)-äthanol oder Morpholinoäthanol verwendet, werden die entsprechenden Ester der folgenden Verbindung erhalten;
6-Carboxy-2-(2'-isopropoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ; 6-Carboxy-2-(2/-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ; 6-Carboxy-2-(2-butoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
6-Carboxy-2-[2'-(2äthoxy-äthoxy)-phenyl]-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
6-Carboxy-2-(2/-methoxy-5'-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ; 6-Carboxy-2-(3'-methoxy-2'-pyridyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin.
Beispiel 12
9 g Dimethyl-4-aminoisophthalat werden in 60 ml Dioxan und 18 ml Pyridin bei Raumtemperatur 16 Stunden lang mit 8,8 g Hexanoylchlorid behandelt. Nach dem Verdünnen mit Wasser und Extrahieren mit Äthylacetat wird die Lösung mit 40%iger Zitronensäure und 5%igem Natriumbicarbonat gewaschen und zur Trockene eingedampft, wobei man 14,8 g Dime-thyl-4-hexanoylamino-isophthalat erhält, die in 75 ml Dioxan gelöst und bei Raumtemperatur 6 Stunden lang mit 75 ml 2-normaler Natronlauge behandelt werden. Nach dem Ansäuern mit Salzsäure wird der Niederschlag im Vakuum isoliert und neutral gewaschen. 11,4 g 4-Hexanoyl-amino-isophthalsäure werden erhalten und 10 Minuten lang unter Rückfluss mit 26 ml Essigsäureanhydrid behandelt. Nach dem Abkühlen wird mit 30 ml Isopropyläther verdünnt und filtriert. Es werden 7,3 g 6-Carboxy-2-pentyl-4H-3,l-benzoxazin-4-on vom Schmelzpunkt 185 bis 190°C erhalten; diese werden bei Raumtemperatur zuerst 16 Stunden lang mit 70 ml 32%igem Ammoniak und dann 2 Stunden lang mit 50 ml 2-normaler Natronlauge behandelt. Nach dem Ansäuern mit 2-normaler Salzsäure wird der Niederschlag abfiltriert und aus Äthanol kristallisiert, wobei man 6,1 g 6-Carboxy-2-pentyl-3,4-dihy-dro-4-oxo-chinazolin vom Schmelzpunkt 311 bis 313° C erhält.
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:
6-Carboxy-2-propyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin; 6-Carboxy-2-isopropyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin; 6-Carboxy-2-(2'-methyl-propyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
6-Carboxy-2-(2',2'-dimethyl-propyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ; 6-Carboxy-2-hexyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin; 6-Carboxy-2-heptyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Smp. 284-285°C;
6-Carboxy-2-nonyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
6-Carboxy-2-undecyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(8'-cis-heptadecenyl)-3,4-
dihydro-4-oxo-chinazolin ;
6-Carboxy-2-(2'-äthyl-pentyl)-3,4-dihydro-
4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2'-methoxy-propyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
6-Carboxy-2-(2'-hydroxy-propyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
6-Carboxy-2-butyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin,
Smp. 300°C (Zers.);
6-Carboxy-2-(l'-trans-propenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin.
Beispiel 13
Wenn man wie in Beispiel 6 beschrieben vorgeht, werden die folgenden Verbindungen erhalten:
6-(5-Tetrazolyl)-2-propyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin; 6-(5-Tetrazolyl)-2-isopropyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
6-(5-Tetrazolyl)-2-(2'-methyl-propyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ; 6-(5-Tetrazolyl)-2-(2',2/-dimethyl-propyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
6-(5-Tetrazolyl)-2-hexyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-(5-Tetrazolyl)-2-heptyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-(5-Tetrazolyl)-2-nonyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-(5-Tetrazolyl)-2-undecyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6- (5 -T etrazolyl) -2-(8/-cis-heptadecenyl) -
3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-(5-Tetrazolyl)-2-(2/-äthyl-pentyl)-
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3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-(5 -T etrazolyl)-2-(2'-methoxy-propyl) -
3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-(5-Tetrazolyl)-2-pentyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin; 6-(5-Tetrazolyl)-2-butyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin; 6-(5-Tetrazolyl)-2-(l/-trans-propenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin.
Beispiel 14
Wenn man wie in Beispiel 11 vorgeht, werden die 2-(N,N-Diäthylamino)äthylester sowie die 2-(N,N-Dimethylamino)-äthylester der in Beispiel 13 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Beispiel 15
5 g Dimethyl-4-amino-isophthalat in 50 ml Dioxan und 10 ml wasserfreiem Pyridin werden mit 7,5 g 2-Äthoxy-3-methoxy-benzoylchlorid während der Nacht bei Raumtemperatur behandelt. Nach Verdünnung mit Wasser wird der ausgeschiedene Feststoff abfiltriert, in Äthylacetat gelöst und zuerst mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen. Nach Eindampfen unter Vakuum zur Trockne wird der Rückstand aus Isopropyläther kristallisiert; man erhält 9 g Dimethyl-4-(2/-äthoxy-3/-methoxy-benzoylamino)-isophthalat von Smp. 113-115°C. Die Verbindung wird in 80 ml Dioxan gelöst und während 4 Stunden bei Raumtemperatur mit 70 ml 1-normaler Natronlauge behandelt. Nach dem Ansäuern mit verdünnter Salzsäure wird der ausgeschiedene feste Stoff unter Vakuum abfiltriert und mit Wasser bis zu neutraler Reaktion gewaschen. Man erhält 7,4 g 4-(2/-Äthoxy-3/-methoxy-ben-zoylamino)-isophthaIsäure von Smp. 244-246°C, welche während 10 Minuten bei der Rückflusstemperatur mit 10 ml Essigsäureanhydrid behandelt werden.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 40 ml Isopropyläther verdünnt und filtriert. Man erhält 5 g 6-Carb-oxy-2-(2'-äthoxy-3'-methoxy-phenyl)-4H-3,l-benzoxazin-4-on vom Smp. 175-177 °C, welche bei Raumtemperatur zuerst mit 70 ml 32%iger Ammoniumhydroxydlösung während 4 Stunden und hierauf während der Nacht mit 20 ml 2-norma-ler Natronlauge behandelt werden. Nach dem Ansäuern mit 4-normaler Salzsäure wird der ausgeschiedene feste Stoff abfiltriert und aus Äthanol kristallisiert. Man erhält 3 g 6-Carboxy-2-(2/-äthoxy-3'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin vom Smp. 228-229°C.
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:
6-Carboxy-2-(2/-,3'-dimethoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Smp. 269-271°C; 6-Carboxy-2-(2/-isopropoxy-3'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Smp. 278-280°C; 6-Carboxy-2-(2/-butoxy-3/-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Smp. 211-212°C; 6-Carboxy-2-[2-äthoxyäthoxy)-3/-methoxy-phenyl]-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Smp. 206-207°C.
Beispiel 16
Nach derselben Arbeitsweise wie in Beispiel 15 beschrieben wurde,werden unter Einsatz der geeigneten, entsprechenden 2-Alkoxy-3-äthoxy-benzoylchloride die folgenden Verbindungen erhalten:
6-Carboxy-2-(2'-methoxy-3'-äthoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Smp. 272-273°C; 6-Carboxy-2-(2',3'-diäthoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Smp. 233-234°C.
Beispiel 17
Nach derselben Arbeitsweise wie in Beispiel 15 beschrieben wurde, werden unter Einsatz der geeigneten, entsprechenden 2-Alkoxy-5-methoxy-benzoylchloride die folgenden Verbindungen erhalten:
6-Carboxy-2-(2/-äthoxy-5'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Smp. 269-271°C; 6-Carboxy-2-(2/-isopropoxy-5'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Smp. 280-282°C; 6-Carboxy-2-(2/-butoxy-5'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Smp. 244-245°C.
Beispiel 18
17 g 4-Amino-isophthalsäure werden in 800 ml Methanol und 39 ml BF3-Ätherat während 18 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Einengen unter Vakuum wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und filtriert. Der ausgeschiedene Stoff wird zwischen 250 ml Äthylacetat und 250 ml 5%iger Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und angesäuert, und der ausgeschiedene Stoff wird abfiltriert und mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Man erhält 12 g 2-Amino-5-carbomethoxybenzoesäure, welche hierauf mit 40 ml Chlorkohlensäureäthylester in 80 ml Dioxan während 20 Stunden am Rückfluss zum Sieden behandelt werden. Das Reaktionsgemisch wird mit 48 ml Acetylchlorid versetzt und während 72 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die erhaltene Suspension wird unter Vakuum eingeengt, mit Äthyläther verdünnt und filtriert. Man erhält 10 g 5-Carbomethoxy-isatosäu-reanhydrid vom Smp. 275-278°C, welche während 30 Minuten bei Raumtemperatur mit 25 ml 32%iger Ammoniumhydroxydlösung in 25 ml Dimethylformamid behandelt werden.
Nach Verdünnung mit Wasser wird der ausgeschiedene feste Stoff abfiltriert und bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Man erhält 8,1 g 2-Amino-5-carbomethoxybenzamid, welche in 80 ml Dioxan und 10 ml Pyridin gelöst und mit 14 g 2-Äthoxy-3-methyl-benzoylchlorid während 16 Stunden bei Raumtemperatur behandelt werden. Nach Verdünnung mit Wasser wird der ausgeschiedene feste Stoff filtriert und bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 9,4 g 2-(2/-Äthoxy-3'-methyl-benzoyl-amino)-5-carbomethoxybenzamid, welche mit 45 ml 2-normaler Natronlauge in 45 ml Dioxan während 8 Stunden bei Raumtemperatur behandelt werden.
Nach Verdünnen mit Wasser und Ansäuern wird der ausgeschiedene Stoff abfiltriert und mit heissem Äthanol gewaschen; man erhält 7,4 g 6-Carboxy-2-(2/-äthoxy-3'-methyl-phenyl)-
3.4-dihydro-4-oxo-chinazolin vom Smp. 240-241°C. In analoger Weise wird die folgende Verbindung erhalten: 6-Carboxy-2-(2/-methoxy-3'-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Smp. 252-253°C.
Beispiel 19
Nach derselben Arbeitsweise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde, werden unter Einsatz der geeigneten, entsprechenden
2.5-Dialkoxy-benzoylchloride die folgenden Verbindungen erhalten:
6-Carboxy-2-(2/,5/-diäthoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Smp. 291-292°C; 6-Carboxy-2-(2'-methoxy-5/-äthoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Smp. 274-275°C; 6-Carboxy-2-(2/-methoxy-5'-isopropoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Smp. 279-280°C; 6-Carboxy-2-(2/-äthoxy-5'-isopropoxy-phenyI)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Smp. 225-227°C; 6-Carboxy-2-(2/,5'-diisopropoxy-phenyl)-
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3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Smp. 216-217°C; 6-Carboxy-2-(2'-methoxy-5'-propoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Smp. 275-277°C; 6-Carboxy-2-(2'-äthoxy-5/-propoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Smp. 258-260°C; 6-Carboxy-2-(2/-methoxy-5/-ally]oxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin,Smp. 251-253°C; 6-Carboxy-2-(2/-äthoxy-5'-allyloxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Smp. 244-245°C; 6-Carboxy-2-[2'-methoxy-5/-(2-äthoxyäthoxy)-phenyl]-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Smp. 239-240°C.
Beispiel 20
Nach derselben Arbeitsweise wie in Beispiel 15 beschrieben wurde, werden unter Einsatz der geeigneten, entsprechenden 2-Äthoxy-5-alkyl-benzoylchloride die folgenden Verbindungen erhalten:
6-Carboxy-2-(2'-äthoxy-5'-äthyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Smp. 272-274°C; 6-Carboxy-2-(2'-äthoxy-5'-propyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Smp. 280-282°C; 6-Carboxy-2-(2/-äthoxy-5'-butyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin,Smp. 249-251°C.
Beispiel 21
Nach derselben Arbeitsweise wie in Beispiel 15 beschrieben wurde, wird aus 2-Äthoxy-3-methyl-5-äthyl-benzoylchlorid die folgende Verbindung erhalten:
6-Carboxy-2-(2/-äthoxy-3/-methyI-5/-äthyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin vom Smp. 243-245°C.
Beispiel 22
5,8 g des gemäss Beispiel 15 hergestellten 6-Carboxy-2-(2/-äthoxy-3'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazoIins werden mit einem Überschuss (2 Mol/Mol) von Thionylchlorid in Dioxan während 4 Stunden bei der Rückflusstemperatur behandelt. Nach dem Abkühlen und dem Einengen zur Trockene unter Vakuum wird der Rückstand mit einem Überschuss von wasserfreiem Äthanol während 2 Stunden bei 50°C behandelt. Nach dem Abkühlen wird der ausgeschiedene feste Stoff abfiltriert und mit Äthanol und Wasser gewaschen. Man erhält 5,1 g 6-Carbäthoxy-2-(2'-äthoxy-3/-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin vom Smp. 168-169°C.
Beispiel 23
2 g des gemäss Beispiel 17 hergestellten 6-Carboxy-2-(2'-äthoxy-5'-methoxy-phenyI)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazoIins werden in 30 ml Dioxan suspendiert und die Suspension wird während 6 Stunden mit 0,6 ml Thionylchlorid bei der Rückflusstemperatur behandelt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur, unter kräftigem Rühren und äusserer Kühlung, mit einem langsamen Strom von wasserfreiem Ammoniakgas behandelt. Der ausgeschiedene feste Stoff wird abfiltriert und mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Man erhält 1,75 g 6-Car-boxamido-2-(2/-äthoxy-5,'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin vom Smp. 230-232°C, welche mit 2,95 g p-
Toluolsulfonylchlorid und 3 ml Pyridin in 20 ml Dimethylformamid während 3 Stunden bei 90°C behandelt werden. Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit Wasser wird das Reaktionsgemisch filtriert und bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Hierauf wird mit Isopropyläther gewaschen, wobei man 1,1 g 6-Cyano-2-(2'-äthoxy-5/-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin vom Smp. 246-247°C erhält, welche während 18 Stunden bei einer Temperatur von 100°C mit 0,45 g Natriumazid und 0,37 g Ammoniumchlorid in 20 ml Dimethylformamid behandelt werden. Nach Abkühlung und Verdünnung mit Wasser wird das Reaktionsgemisch mit Salzsäure auf pH 4 angesäuert, der ausgeschiedene feste Stoff wird abfiltriert und zuerst mit Wasser, hierauf mit heissem Methanol gewaschen. Man erhält 1 g 6-(5-Tetrazolyl)-2-(2'-äthoxy-5'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin vom Smp. 270-275°C (Zers.).
Beispiel 24
3,6 g 6-Carboxy-2-(2'-äthoxy-3/-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin werden mit einer heissen wässrigen Lösung von 800 mg Natriumbicarbonat behandelt. Nach dem Abkühlen und Reinigen der Lösung durch Filtration wird sie auf ein kleines Volumen eingeengt und mit 4 Volumina Aceton verdünnt. Der ausgeschiedene feste Stoff wird abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Man erhält 3,4 g Natriumsalz des 6-Carboxy-2-(2'-äthoxy-3'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin vom Smp. über 320°C. In analoger Weise werden die Natriumsalze der folgenden Verbindungen erhalten:
6-Carboxy-2-(2'-äthoxy-5'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Smp. > 320°C. 6-Carboxy-2-(2/-methoxy-5'-allyloxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Smp. > 310°C.
Beispiel 25
6,1 g des gemäss Beispiel 22 hergestellten 6-Chlorcarbonyl-2-(2'-äthoxy-3/-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazo-lins werden in 60 ml Dioxan suspendiert und die Suspension wird während 18 Stunden bei Raumtemperatur mit 4,2 ml 2-(N,N-Diäthylamino)-äthanol und 1 ml Triäthylamin behandelt. Nach Verdünnung mit Wasser und Alkalischstellen mit Cali-umcarbonat wird der ausgeschiedene feste Stoff abfiltriert und bis zur neutralen Reaktion gewaschen und hierauf aus Äthanol kristallisiert. Man erhält 5,5 g 2-(N,N-Diäthylamino)-äthyl-ester des 6-Carboxy-2-(2'-äthoxy-3'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolins vom Smp. 93-94°C.
Beispiel 26
Gemäss der in Beispiel 25 beschriebenen Arbeitsweise werden unter Einsatz von 2-(N,N-Dimethylamino)-äthanol oder 2-(l-Pyrrolidinyl)-äthanol die folgenden Verbindungen erhalten:
6-[2-(N,N-Dimethylamino)-äthoxy-carbonyl]-2-(2'-äthoxy-3/-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Smp. 137-138°C; 6-[2-(l-Pyrrolidinyl)-äthoxy-carbonyl]-2-(2/-äthoxy-3/-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Smp. 144-146-C.
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10
IS
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B

Claims (9)

  1. 626 073
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
    (I)
    worin R (a) gegebenenfalls verestertes Carboxyl oder den Rest der Formel:
    bedeutet, wobei R6, R7 und Rs, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, eine Gruppe der Formel:
    (S02)m-N
    R4
    Rs
    /
    ■N.
    N il N
    oder (b) eine Gruppe der Formel — COR3 bedeutet, wobei R3 eine Gruppe der Formel:
    —NHOH oder—N
    R4
    Rs worin m = 0 oder 1 ist und R4 und Rs die obigen Bedeutungen haben, oder eine Gruppe der Formel:
    20 (Y)m—Rö
    bedeuten, wobei m die obige Bedeutung hat, Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und R9 Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffato-men oder Alkenyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    25 welche Alkyl- oder Alkenylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die aus Halogen, Carboxyl, Carbalkoxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, Acyloxy, gegebenenfalls substituiertem Phenyl und Gruppen der Formel:
    30
    R4
    darstellt, wobei R4 und Rs, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten oder, wenn R4 Wasserstoff darstellt, Rs auch (a') den Rest der Formel:
    -N
    / \
    \
    /
    —N
    R4
    Rs
    35
    Rs m
    oder (b') eine Gruppe der Formel:
    —CH—COOH
    R2
    bedeutet, wobei R2 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, oder R4 und Rs zusammen mit dem Stickstoffatom einen N-Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder Mor-pholinorest bilden; Ri (a") Alkyl mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, welche Alkyl- oder Alkenylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die aus Halogen, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,Acyloxy und Gruppen der Formel:
    gewählt sind, wobei R4 und Rs die obigen Bedeutungen haben, oder Rö und R7, wenn sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, zusammen eine Methylendioxy-, Äthylendi-40 oxy- oder Propylendioxygruppe bilden, und wobei X Phenyl oder einen 5- oder 6-atomigen monocyclischen Heteroring bedeutet, der 1 oder 2 Heteroatome enthält, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel gewählt sind, sowie deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der For-45 mei:
    (II)
    NH-CO-R.,
    gewählt sind, worin R4 und Rs die obigen Bedeutungen haben, oder (b'v) einen Rest der Formel:
    ss worin R und Ri die obigen Bedeutungen haben, cyclisiert. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von folgenden Verbindungen:
    6-Carboxy-2-(2/-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-60 4-oxo-chinazoIin;
    6-Carboxy-2-(2'-äthoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
    6-Carboxy-2-(2/-allyloxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin; 65 6-Carboxy-2-(2'-propoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-(2'-butoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    3
    626073
    6-Carboxy-2-(2'-isopropoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-[2'-(l-methyl-propoxy)-phenyl]-
    3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-[2/-(2-methyl-propoxy)-phenyl]-
    3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-[2/-(2-äthoxy-äthoxy)-phenyl]-
    3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-[4'-(2-äthoxy-äthoxy)-phenyl]-
    3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
    6-Carboxy-2-(2/-fluor-phenyl)-3,4-dihydro-
    4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-(3/-fluor-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-(4/-fluor-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazoIin;
    6-Carboxy-2-(2/-chlor-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-(2/-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-(3/-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-(4'-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-(4'-isopropyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-(3',4/-dimethoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
    6-Carboxy-2-(2/-amino-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-(2'-methoxy-5'-methyl-phenyl)-
    3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-(2'-methoxy-4'-methyl-phenyl)-
    3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-(2'-isopropoxy-5/-methyl-phenyl)-
    3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
    6-Carboxy-2-(2'-isopropoxy-4/-methyl-phenyl)-
    3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-(2/-butoxy-5'-methyl-phenyl)-
    3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-(2/-butoxy-4/-methyl-phenyl)-
    3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-(2/,5'-dimethoxy-phenyl)-
    3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-(2/,6/-dimethoxy-phenyl)-
    3,4-dihydro-4-oxo-chinazoIin;
    6-Carboxy-2-(2/,4'-dimethoxy-phenyl)-
    3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-(2/-methoxy-5'-fluor-phenyl)-
    3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
    6-Carboxy-2-(2'-methoxy-5/-aminosulfonyl-
    phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
    6-Carboxy-2-(2/-isopropoxy-5/-aminosulfonyl-
    phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
    6-Carboxy-2-(2/-butoxy-5/-aminosulfonyl-
    phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-(2'-methoxy-5/-N-äthylaminosulfonyl-
    phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
    6-Carboxy-2-(2/-isopropoxy-5/-N-äthylaminosulfonyl-
    phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
    6-Carboxy-2-(2/-butoxy-5/-N-äthylaminosulfonyl-
    phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
    6-Carboxy-2-(2/-methoxy-5/-N-isopropylaminosulfonyl-
    phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
    6-Carboxy-2-(2/-isopropoxy-5'-N-isopropylamino-
    sulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-(2'-butoxy-5/-N-isopropylaminosulfonyl-
    phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-(2'-methoxy-5'-N-tert.-butylamino-
    sulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-(2/-isopropoxy-5'-N-tert.-butylamino-
    sulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-(2'-butoxy-5/-N-tert.-butylaminosulfonyl-
    phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-(2/-methoxy-5/-N-methyl-N-äthylamino-
    sulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-(2/-methoxy-5'-N-methyl-N-isopropylamino-
    sulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-(2'-methoxy-5/-N-methyl-N-tert.-butylamino-
    sulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-(2/-methoxy-5/-N,N-diäthylaminosulfonyl-
    phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-(2/-pyridyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-(2'-pyrazinyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-(3/-methoxy-2/-pyridyl)-
    3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-(3/-isopropoxy-2'-pyridyl)-
    3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
    6-Carboxy-2-(3/-butoxy-2/-pyridyl)-
    3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
    6-Carboxy-2-(3'-äthoxy-2/-pyridyl)-
    3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-(3/-propoxy-2/-pyridyl)-
    3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
    6-(5-Tetrazolyl)-2-(2'-äthoxy-phenyl)-
    3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-(5-Tetrazolyl)-2-(2/-methoxy-phenyl)-
    3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-(5-Tetrazolyl)-2-(2/-butoxy-phenyl)-
    3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
    6-(5-Tetrazolyl) -2- (2 ' -isopropoxy-phenyl) -
    3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-(5-Tetrazolyl)-2-(2'-methoxy-4'-methyl-phenyl)-
    3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-(5-Tetrazolyl)-2-(2/-methoxy-5'-methyl-phenyl)-
    3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-(5-Tetrazolyl)-2-(2',6'-dimethoxy-phenyl)-
    3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
    6-Carboxy-2-pentyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-propyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-isopropyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
    6-Carboxy-2-butyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-(2/-methyl-propyl)-3,4-dihydro-
    4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-(2/,2'-dimethylpropyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-hexyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-heptyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-nonyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-undecyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
    6-Carboxy-2-(l/-trans-propenyl)-3,4-dihydro-
    4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-(8/-cis-heptadecenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-(2/-äthyl-pentyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin ;
    6-Carboxy-2-(2/-methoxy-propyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-(2'-hydroxy-propyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
    6-Carboxy-2-(2/-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin sowie deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, insbesondere der Natriumsalze und der Hydrochloride der basischen Ester.
    s
    10
    15
    2«
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    626073
    4
  2. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R eine veresterte Carboxylgruppe darstellt, durch basische Hydrolyse in die entsprechende Carbonsäure überführt.
  3. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R Carboxyl darstellt, durch Veresterung in einen entsprechenden Ester, z.B. einen Alkylester, überführt.
  4. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, welche freie Hydroxylgruppen enthält, durch Verätherung in einen entsprechenden Äther, z.B. einen Alkylähter, überführt.
  5. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, welche verätherte Hydroxylgruppen enthält, durch Behandlung mit Pyridinchlorid oder Bromwasserstoffsäure, Salzsäure oder Jodwasserstoffsäure in die entsprechende Verbindung mit freien Hydroxylgruppen überführt.
  6. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt.
  7. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    dass man eine in Form eines Salzes erhaltene Verbindung der Formel I in die entsprechende freie Base überführt.
  8. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    dass man eine in Form eines Isomerengemisches erhaltene Verbindung der Formel I in die einzelnen Isomeren aufspaltet.
  9. 10. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R Carboxyl bedeutet, zur Herstellung entsprechender Verbindungen, in welchen R den (lH)-Tetrazol-5-ylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man besagte Verbindung in ein Carbon-säurehalogenid überführt, das Halogenid mit Ammoniak umsetzt, aus dem erhaltenen Carbonsäureamid durch Wasserabspaltung das Nitrii bildet und letzteres mit Natriumazid und Ammoniumchlorid umsetzt.
    —NHOH oder—N
    R4
    R 5
    darstellt, wobei R4 und Rs, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten oder, wenn R4 Wasserstoff darstellt, Rs auch (a') den Rest 10 der Formel:
    IS
    20
    /N:
    \ 1
    V/
    NH'
    oder (b') eine Gruppe der Formel:
    CH COOH
    R2
    25 bedeuten kann, wobei R2 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen darstellt, oder R4 und Rs zusammen mit dem Stickstoffatom einen N-Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder Morpholinorest bilden; Ri (a") Alkyl mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, welche 30 Alkyl- oder Alkenylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die aus Halogen, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy und Gruppen der Formel:
    35
    R4
    -N
    40
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