CH624846A5 - Solid pharmaceutical unit dose form and process and apparatus for producing it - Google Patents

Description

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, pharmazeutische Einheitsdosierungsformen zu schaffen, denen die genannten Nachteile nicht anhaften, die insbesondere bei hoher Wirksamkeit wirtschaftlich herstellbar sind und eine einfache Qualitätskontrolle ermöglichen.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäss mit festen, primär für orale Einnahme vorgesehenen Dosierungseinheiten gelöst, die mit hoher Geschwindigkeit in grosser Zahl herstellbar sind und denen, weil sie durch ein in der pharmazeutischen Industrie einzigartiges Verfahren hergestellt werden, nicht die oben aufgeführten Nachteile gegenwärtig zur Verfügung stehender fester oraler Dosierungsformen, d.h. Tabletten und Kapseln, aufweisen.

Die erfindungsgemässe feste pharmazeutische Einheitsdosierungsform ist gekennzeichnet durch eine Mehrzahl von Lagen aus essbarem, therapeutisch unwirksamem Trägermaterial aus papierartigem Material und/oder polymeren Stoffen, wobei wenigstens eine der Lagen ein oder mehrere in fein verteilter Form gleichmässig auf eine oder beide Oberflächen aufgebrachte Medikamente enthält, die Lagen des Trägerma-terials so angeordnet sind, dass im wesentlichen kein Medikament auf eine äussere Oberfläche von ihnen aufgebracht ist, und die mehrlagige Lagenanordnung so abgedichtet ist, dass das Medikament vollständig innen angeordnet ist.

Die erfindungsgemässen Einheitsdosierungsformen sind in vielerlei Hinsicht vorteilhaft. Wohl der wichtigste Vorteil liegt darin, dass man die Qualität der Einheitsdosierungsformen durch On-line-Verfahren während ihrer unter hoher Geschwindigkeit erfolgenden, im wesentlichen automatisierten Herstellung genau prüfen kann. Ein zusätzlicher Vorteil der erfindungsgemässen Dosierungsformen liegt darin, dass das in ihnen enthaltene Medikament bei einer Vielzahl von Dosierungseinheiten mit ausserordentlicher Gleichmässigkeit für die Absorption freigegeben wird. Des weiteren können die erfindungsgemässen Dosierungseinheiten so aufgebaut sein, dass ihre Auflösung bzw. medizinische Wirksamkeit innerhalb einer küizeren Zeitdauer nach der Aufnahme einsetzt als dies mit herkömmlichen festen, oralen Dosierungsformen, wie Tabletten und Kapseln möglich ist. Die erfindungsgemässen Dosierungseinheiten haben somit sowohl bezüglich ihres Ge-

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haltes an Medikament als auch bezüglich der Freigabe des Medikaments zur Absorbtion hervorragende Eigenschaften.

Aus dem Stand der Technik sind folgende Veröffentlichungen erwähnenswert, die sich mit festen, von herkömmlichen Tabletten unterscheidbaren Dosierungsformen beschäftigen. Die US-PS 3 444 858 beschreibt eine für die Einnahme von Medikamenten durch den Mund bestimmte F orm, die einen Streifen aus gelatineartigem Material aufweist, der das Medikament enthält. Der Streifen ist in einzelne Abschnitte unterteilt, von denen jeder mit dem nächsten durch leicht abreissbare Bänder bzw. Verbindungen verbunden ist. Im Gebrauch wird ein Abschnitt vom Streifen abgetrennt und in den Mund geschoben.

Eine zweite erwähnenswerte Veröffentlichung ist ein Artikel im New England Journal of Medicine, Vol. 289, No. 10 pp. 533-5(1973).

Dieser Artikel beschreibt eine Vorrichtung, mit der Frauen in der Volksrepublik China in grossem Massstab ein Arzneimittel zur Geburtenkontrolle zugänglich gemacht wurde. Bei diesem Verfahren wird ein gefärbtes Blatt wasserlöslichen Carboxymethylcellulosepapiers mit einer Lösung aus Stoffen mit Progesteronen und Östrogenen behandelt. Das Blatt wird dann perforiert und in Streifen geschnitten. Das Medikament wird als ein Streifen von 22 «Quadraten» verpackt, die vom Streifen abgerissen werden und täglich eingenommen werden. Dieses Verfahren verbirgt das Medikament nicht in der endgültigen Dosierungsform und hat somit den Nachteil, dass, sobald die Packung geöffnet ist, das Medikament verunreinigt und/oder inaktiviert werden kann. Des weiteren können die perforierten Streifen wegen der nichtvollständigen Vereinzelung ungleichmässig an den Perforationen abgerissen werden, was zu einer ungjeichmässigen Dosierung fuhren kann.

Schliesslich sei auf die US-PS 3 625 214 hingewiesen, die eine Dosierungsform beschreibt, die für eine gesteuerte, d.h. ständig aufrechterhaltene Freigabe von Medikamenten verwendet wird. Diese Dosierungsform besteht im wesentlichen aus einer ein Medikament enthaltenden Matrix, die auf ein Substrat geschichtet ist, das dann spiralig zu einer Rolle zusammengewickelt wird. Nach der Einnahme wird das Medikament durch den allmählichen Abbau der äusseren Substratlagen und durch Diffusion von den Seiten her, an denen sich freiliegendes Medikament befindet, freigegeben. In der US-PS 3 625 214 finden sich keine Angaben darüber, ob die Dosierungsformen sich für die Herstellung in grosser Stückzahl eignen. Des weiteren finden sich keine Angaben darüber, wie die Dosierungsformen in die Form pharmazeutisch einwandfreier fertiger Produkte gebracht werden können.

In deutlichem Unterschied zu den Lehren der genannten Veröffentlichungen sind die erfindungsgemässen Dosierungsformen vollständig vereinzelt, eignen sich für eine zerstörungsfreie, on-line-erfolgende analytische Prüfung während der pharmazeutischen Herstellung in grosser Stückzahl, sind im wesentlichen frei von pharmazeutischen Zusatzmateriaiien, die sich ungünstig auf ihre Eigenschaften auswirken können, enthalten kein freiliegendes Medikament und haben eine ausgezeichnete Konsistenz bezüglich der Freigabe des Medikaments, was ihre Wirksamkeit vergrössert.

Wie sich aus dem vorstehenden ergibt, betrifft die Erfindung feste Einheitsdosierungsformen, die in erster Linie zur Oralen Einnahme bestimmt sind und die gegenüber herkömmlichen oralen Dosierungsformen wie Tabletten und Kapseln, mehrere Vorteile aufweisen. Zunächst sind die erfindungsgemässen Dosierungsformen im wesentlichen frei von pharmazeutischen Zusatzstoffen, was zur Kostensparung bei Rohstoffen sowie bei der Herstellung führt und mögliche Unverträglichkeiten ausschaltet, die durch solche Zusatzstoffe verursacht sind. Hier muss der Unterschied zwischen den erfindungsgemässen Bändern, die als Zusatzstoff betrachtet werden können, und Materialien gemacht werden wie Füllstoffe, Bindemittel und ähnliches, die in herkömmlichen festen Dosierungsformen dem Medikament zugemischt sind.

Zweitens entfallt, da die erfindungsgemässen festen Ein-r, heitsdosierungsformen kontinuierlich hergestellt werden und on-line-zerstörungsfrei analytisch geprüft werden, das Erfordernis der chargenweisen Herstellung, wie sie derzeit bekannt ist, wodurch merkliche Kosten gespart werden und die Qualitätskontrolle bezüglich der fertigen Dosierungseinheiten io erheblich verbessert wird. Dadurch, dass bei der Herstellung der erfindungsgemässen Dosierungsformen eine Vorrichtung vorgesehen ist, mit der Information von einer Prüfstation unmittelbar auf die vorhergehenden Herstellungsvorgänge rückübertragen werden kann, sind On-line-Korrekturen und i5 -Einstellungen möglich. Eine solche Vorrichtung erleichtert die Entnahme nur weniger Dosierungseinheiten aus irgendeiner Vielzahl, die als eine Herstellungsmenge bzw. -richtlinie dient. Die Auswahl und das Entfernen solch kleiner Mengen Dosierungsformen schaltet auf diese Weise ein «Vergiften des 20 Rohres» aus und bietet sowohl einen grossen wirtschaftlichen Vorteil gegenüber herkömmlichen pharmazeutischen Herstellungsverfahren als auch eine bessere Qualitätskontrolle insbesondere bezüglich des Gehalts an aktivem Bestandteil in den fertigen Dosierungsformen. Normalerweise werden die 25 erfindungsgemässen Dosierungsformen durch Zeitmengenverfahren hergestellt, d.h. eine «Menge» an Dosierungsformen bildet eine zwischen zwei Zeitpunkten hergestellte Anzahl. Dieses Konzept ist in der pharmazeutischen Industrie einzigartig. Es sei jedoch darauf hingewiesen, dass bei jeglicher phar-30 mazeutischer Herstellung ein gewisses Mass an nichtzerstörungs-freier Prüfung notwendig ist, um die Eigenschaften des fertigen Produktes zu prüfen. Eine solche Prüfung aber ist bei den erfindungsgemässen Verfahren in einem erheblich geringeren Ausmass nötig als bei herkömmlichen Herstellungsverfahren. 35 Wichtiger aber ist die Tatsache, dass solche nichtzerstörungsfreie Vorgänge, d.h. Eigenschaftsauswertungen, on-line mit einer Informationsrückkopplung durchgeführt werden, was zu den oben bezüglich der zerstörungsfreien Verfahren ausgeführten Vorteilen führt.

40 Drittens sind die erfindungsgemässen oralen Dosierungseinheiten bezüglich ihres Aussehens, ihrer Gestalt, ihrer Textur usw. von herkömmlichen Tabletten und Kapseln deutlich unterscheidbar, wodurch sie leicht identifiziert werden können. Die on-line-erfolgenden, zerstörungsfreien Prüfvorgänge 45 und die kontinuierlichen Herstellungsvorgänge der Erfindung ermöglichen eine On-line-Verpackung der erfindungsgemässen Einheitsdosierungsformen in einzelne Behälter wie beispielsweise durchsichtige Kunststoffstreifen oder Blisterpak-kungen, wodurch Kosten bei der Handhabung und Ausrüstung so gespart werden.

Viertens können mit den erfindungsgemässen fertigen Dosierungsformen ohne weiteres enge Spezifikationen bezüglich der Grösse, Gestalt, dem Freisetzen von Medikament usw. erfüllt werden, weil die Herstellung der Dosierungsformen 55 sehr genau erfolgt, d.h. das Medikament gleichmässig auf das Band aufgebracht wird, die fertigen Einheiten genau geformt werden und das Band genau die erwünschten Eigenschaften hat. Die erfindungsgemässen Dosierungsformen weisen ausgezeichnete Stabilität auf. Sie können auch solche Me-60 dikamente enthalten, die durch Feuchtigkeit ungünstig be-einflusst werden, weil in bestimmten Durchführungsformen der Erfindung das Medikament auf das Band durch elektrostatischen Niederschlag aufgebracht wird, wodurch Feuchtigkeit, die den Ablauf einer ungünstigen Reaktion verursachen 65 könnte, fast vollständig vermieden werden kann. Auch können, wenn die erfindungsgemässen Dosierungsformen aus einer Übereinanderschichtung von Bandlagen hergestellt werden, solche Medikamente auf alternierende Bandlagen aufge

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bracht werden, die Pharmazeuten als chemisch inkompatibel bekannt sind. Somit kann eine solche Kombination wirksam stabilisiert werden, ohne dass die Notwendigkeit besteht, zu wirtschaftlich unvorteilhaften Massnahmen zu greifen, wie der Beschichtung einer oder mehrerer solcher inkompatibler Substanzen mit einem isolierenden Material, dem Zumischen von stabilisierenden Zusatzmaterialien zu solchen Medikamenten, dem Einbau solcher Medikamente in getrennte Tablettenschichten, die dannzusammengepresst werden und ähnliches. Die erfindungsgemässen Dosierungsformen sind durch eine oder beide der genannten Massnahmen für schäumende F or-mulierungen verwendbar, nämlich das elektrostatische Aufbringen eines Medikaments auf das Band als trockenes Pulver und die alternierende Anordnung möglicherweise inkompatibler Medikamente zwischen Lagen einer Schichtanordnung.

Die erfindungsgemässen festen oralen Dosierungsformen zeichnen sich weiterhin dadurch aus, dass das in ihnen enthaltene Medikament völlig innerhalb der Dosierungsform enthalten ist, wobei in den meisten Fällen auf die fertige Dosierungsform keine Beschichtung als solche aufgebracht ist. Dies stellt einen zusätzlichen wirtschaftlichen Vorteil der erfindungsgemässen Dosierungsformen gegenüber herkömmlichen Tabletten dar, die beschichtet werden müssen, damit das Medikament im Inneren aufgenommen ist.

Die erfindungsgemäss hergestellten Dosierungsformen sind zwar in erster Linie zur oralen Einnahme bestimmt, sie eignen sich aber auch für rektale und/oder vaginale Anwendung. Zur Herstellung von Dosierungsformen gewünschter Gestalt und Form können die Abmessungen des Bandes sowie die Hersteilungsverfahren in geeigneter Weise abgeändert werden. Eine gewünschte Freigabe des Medikaments kann durch gewisse Abänderungen der Zusammensetzung des Bandes bzw. des Bandmaterials erzielt werden. Versuche haben gezeigt, dass rektale und vaginale Anwendung der erfindungsgemässen festen Dosierungsformen zu keinen lokalen Reizungen führt.

Die erfindungsgemässen Dosierungsformen können so formuliert oder «konstruiert» werden, dass jedes erwünschte Frei-gabeverhalten einschliesslich der verzögerten Freigabe erzielt wird. Unabhängig von den jeweiligen Freigabeeigenschaften zeichnen sich die erfindungsgemässen Dosierungseinheiten durch eine bemerkenswerte Gleichmässigkeit der Freigabe einer grossen Anzahl von Dosierungseinheiten, beispielsweise 10 000 oder mehr, aus. Eine Veränderung der Freigaberate kann erfindungsgemäss durch Veränderung einer Anzahl von Faktoren erzielt werden, beispielsweise der Dicke des Bandes, der Zusammensetzung des Bandes, dem Vorhandensein einer Umhüllung oder äusseren Abdichtung am fertigen Band oder seiner Zusammensetzung, wie dicht das Band hergestellt bzw. zusammengelegt ist und ähnliches. Zum Beispiel löst sich eine Bandzusammensetzung mit viel Natriumcarboxymethylcellulose normalerweise in Magenflüssigkeiten langsam auf. Dosierungsformen, die aus solchen Bändern durch fächerförmiges Falten hergestellt sind, wie weiter unten beschrieben, öffnen sich oder entfalten sich bei Berührung mit Magenflüssigkeit, wodurch das auf ihre innere Flächen aufgebrachte Medikament schnell freigesetzt wird, und zwar schneller als bei herkömmlichen Tabletten und Kapseln. Wenn eine solche fächerförmig gefaltete Dosierungsform aber an den gefalteten Rändern mit einer Substanz wie beispielsweise Äthylcellulose, Celluloseacetat, Phthalat oder Zein, die ihre Öffnung in Magenflüssigkeiten verhindern, verschlossen wird, wird das Medikament durch allmählichen Abbau des Bandes zugänglich, was zu einer ständigen, unterstützten bzw. aufrechterhaltenen F reigabe führt. Weil mit den erfindungsgemässen Dosierungsformen ein Freisetzen des Medikaments mit gegenüber herkömmlichen festen Dosierungsformen, wie Tabletten und Kapseln, grösserer Geschwindigkeit möglich ist, werden Ausführungsformen der Erfindung mit einer solch schnellen Freigabe bevorzugt.

Die Erfindung wird im folgenden anhand schematischer Zeichnungen beispielsweise und mit weiteren Einzelheiten 5 erläutert.

Es stellen dar:

Fig. 1 ein Blockschaltbild der gesamten Herstellung mit den Stellen der On-line-Prüfung,

Fig. 2 eine Anlage zur Herstellung gemäss Fig. 1,

io F ig. 3 eine Vorrichtung zum Durchfuhren der engen Wicklung bei der Herstellung der Dosierungsform,

Fig. 4,4A und 5 die Drehform- und Schichtungstechnik der Herstellung der Dosierungsform,

Fig. 6A bis 6D die Fertigbearbeitung und den Verschluss i5 bei der Herstellung der Dosierungsformen durch fächerförmige Faltung, und

Fig. 7 und 8 Kurven zur Darstellung der Freigabe des aktiven Bestandteils bei erfindungsgemässen-Dosierungsformen im Vergleich mit einer herkömmlichen festen Dosierungs-20 form, hier einer Kapsel.

Das Band

Die zum Ablagern des Medikaments erfindungsgemäss verwendeten Lagen (nachfolgend als Bänder bezeichnet) 25 müssen zahlreiche physikalische und chemische Kriterien erfüllen, damit sie für die Durchführung der Erfindung verwendbar sind. Diese Kriterien können kurz wie folgt zusam-mengefasst werden:

Das Band muss nichttoxisch und essbar sein und darf im 30 Mund kein ungünstiges «Gefühl» hervorrufen. Zusätzlich muss sich das Band vorzugsweise in Körperflüssigkeiten und/oder Enzymen selbst abbauen oder darin zersetzbar sein. Das Band kann jedoch aus nichtzersetzbarem Material sein, das vom Körper leicht ausgeschieden wird. Vorzugsweise ist das Band 35 hydrophil und in Wasser leicht auflösbar. Diese Eigenschaften dürfen durch den pH-Wert der Magenflüssigkeit nicht ungünstig beeinflusst werden, sondern sollen dadurch vorteilhafterweise begünstigt werden. Das Band muss für auf es aufgebrachtes Medikament völlig neutral sein und darf bei Be-40 rührung mit Magenflüssigkeit keine Substanz freisetzen, die eine in situ Inkompatibilität mit den Medikamenten herbeiführen würde;

Das Band muss über längere Zeitdauern hinweg bei erhöhten Temperaturen und feuchter Umgebung stabil sein und 45 muss ein schlechtes Medium für das Wachsen von Mikroorganismen sein;

Das Band muss annehmbare Widerstandseigenschaften haben, so dass pulverformiges Medikament (das im allgemeinen dielektrische Eigenschaften hat) durch elektrostatischen so Niederschlag auf ihm abgesetzt werden kann;

Das Band muss einwandfrei bearbeitbar sein und geeignete mechanische Eigenschaften haben, d.h. es muss genügend elastisch sein, damit es zu einer dünnen F olie (zwischen 0,025 und 0,25 mm Dicke) gezogen oder geformt werden kann, es 55 muss eine gute Zugfestigkeit und Reissfestigkeit haben und es muss eine annehmbare Falthaltbarkeit haben, wenn es bestimmten Herstellungsverfahren standhalten muss, wie weiter unten erläutert;

Die Bandoberfläche muss die weiter unten beschriebenen 60 analytischen On-line-Verfahren gestatten, muss mit pulverformigem Medikament beschichtbar sein und es festhalten, das elektrostatisch oder auf andere Weise auf es aufgebracht ist, und muss sich für das Bedrucken eignen;

Das Band muss durch bekannte flüssige oder mit Hitze ares beitende Verschliess verfahren in einfacher Weise verschliess-bar sein. Das Verschliessen bzw. Abdichten aber muss bereits bei einer Feuchtigkeit und einer Wärme erfolgen, die das in der Dosierungsform enthaltene Medikament nicht ungünstig

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beeinflusst. Zusätzlich muss das B and einen ausreichenden Entflammwiderstand haben, damit solche Verschliess Vorgänge möglich sind.

In bestimmten Fällen muss das Band ein «Gedächtnis» aufweisen, d.h. es muss ein genügendes Rückstellvermögen haben, damit es bei Berührung mit Magenflüssigkeiten den Herstellvorgang schnell umkehrt und sich «öffnet», wodurch das Medikament zur Absorption freigegeben wird. Mit «Öffnen» ist beispielsweise gemeint, dass sich die Dosierungsform, wenn sie durch fächerförmiges Falten hergestellt ist, wie ein Balg öffnet, und wenn sie durch enges Wickeln hergestellt ist, sich entwickelt usw.;

Schliesslich muss das Band weitere Eigenschaften aufweisen, beispielsweise annehmbaren Geschmack und Geruch haben, Eigenschaften, die der F achmann der nachfolgenden Beschreibung entnimmt.

Wie oben ausgeführt, sind die erfindungsgemäss verwendeten Bänder vorzugsweise wasserlöslich oder in Wasser dis-pergierbar. Es gibt zwei grundsätzliche Mechanismen, durch die die erfindungsgemässen Bänder so aufgebaut werden, dass sie sich in Berührung mit Wasser oder Magenflüssigkeit selbst zerstören. Zuerst kann das Band Teilchen aus Substanzen, wie beispielsweise Kasein, Gelatine und ähnliches enthalten, die bei Berührung mit Wasser anschwellen, wodurch das Band zerreisst oder bricht. Zweitens kann das Bandmaterial wasserlösliche und unlösliche Bestandteile enthalten. Bei Berührung mit Wasser haben die löslichen Bestandteile eines solchen Materials das Bestreben in Lösung zu gehen, während die unlöslichen Bestandteile das Bestreben haben, sich abzuscheiden, wodurch das Band bricht. Der letztere Mechanismus des Bandbruches ist nicht so schnell wie die erstere. Beispiele geeigneter wasserlöslicher Bestandteile sind Methylcellulose und ähnliches. Beispiele nichtwasserlöslicher Bestandteile sind Äthylcellulose und ähnliches.

Die Bandformulierung bzw. -materialien, die zur Herstellung der neuen Dosierungsformen verwendet werden, sind zwei grundsätzlich verschiedene Typen, polymeres Material und Papier.

Die polymeren F ormulierungen enthalten im allgemeinen;

a) ein oder mehrere organische Filmbildner,

b) ein oder mehrere Weichmacher,

c) Modifikatoren, d.h. weitere willkürliche B estandteile mit bestimmten Formulierungen, wie Sprengmittel, Streckmittel und ähnliches,

d) ein oder mehrere flüchtige Lösungsmittel.

Die Papierzusammensetzungen enthalten im allgemeinen:

a) ein oder mehrere faserige Materialien,

b) ein oder mehrere nichtfaserige Modifikatoren, d.h. andere, willkürliche B estandteile mit bestimmten F ormulierungen, wie ein oder mehrere organische Filmbildner, Netzmittel, Streckmittel und ähnliches,

c) ein flüchtiges Lösungsmittel.

Der filmformende Bestandteil der polymeren Bänder enthält einen oder eine Mischung aus bekannten, nicht giftigen, organischen Filmbildnern, wie beispielsweise natürliche und chemisch modifizierte Stärke und Dextrine, Proteine, wie Gelatine, Cellulosederivate, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyäthylcellulose und ähnliches, andere Polysaccharide, wie Pectin, Acacie, Xanthin-gummi, Guargummi, Algin und ähnliches, Kunststoffe wie Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und ähnliches. Bevorzugte Filmbildner sind Hydroxypropylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose. Die Konzentration des filmbildenden Bestandteils in dem polymeren Band ist zwar nicht kritisch, bevorzugt ist eine Konzentration zwischen etwa 5 und etwa 95 Gew.-%, am meisten bevorzugt zwischen etwa 40 und etwa 90 Gew.-%.

Die genannten filmbildenden Substanzen sind auch Beispiele der filmbildenden Substanzen der Papierbandformulierungen. Bevorzugte Filmbildner der Papierbandformulierungen sind ebenfalls Hydroxypropylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose. Die Konzentration des filmbildenden Bestandteils in den Papierbandformulierungen ist ebenfalls nicht kritisch. Wenn ein solcher Bestandteil aber als Bindemittel oder Spreng- bzw. Lösemittel für das faserige Material dient, sollte er etwa 40 Gew.-% nicht übersteigen, vorzugsweise zwischen etwa 2 und etwa 20 Gew.-% und am bevorzugtesten zwischen etwa 4 und 10 Gew.-% liegen.

Der faserige Bestandteil der Papierbandformulierungen kann jedwelche im Handel erhältliche natürliche oder künstliche Faser sein, die sich in Versuchen als nichttoxisch erwiesen hat. Beispiele solcher Fasern sind Baumwolle, Leinen, Cellulose, synthetisch veränderte Cellulose, Rayon (geschützes Warenzeichnen), texturiertes pflanzliches Protein, Collagen und ähnliches.

Um die erforderliche B earbeitbarkeit und mechanische Eigenschaften zu erhalten, enthalten die in der Praxis der Erfindung verwendeten polymeren Bänder eine wirksame Menge eines weichmachenden Bestandteils. Ein solcher Bestandteil kann ein oder mehrere Angehörige der pharmazeutischen Industrie bekannter Weichmacher enthalten, beispielsweise Glycerin, Polysorbate, beispielsweise Polysorbat 80, Polysor-bat 60, bestimmte Mischungen von Mono- und Di-Glyceriden gesättigter Fettsäuren und ähnliches. Bevorzugt sind solche Weichmacher in einer Menge zwischen etwa 1 und 60 Gew.-%, vorzugsweise zwischen etwa 10 und 50 Gew.-% des Bandmaterials vorhanden.

Sowohl Polymere als auch Papierbänder können ein oder mehrere in der Papierindustrie allgemein bekannte Sprengmittel enthalten, wie beispielsweise verschiedene Arten Stärke, Kasein, Gelatine und ähnliches. Die erfindungsgemässen Bänder sollten zwischen etwa 0 und 40 Gew.-%, vorzugsweise zwischen etwa 5 und 20 Gew.-% Sprengmittel je nach Bandzusammensetzung enthalten.

Des weiteren können die Formulierungen beider Bandtypen ein oder mehrere Füllmittel oder Streckmittel enthalten, wie sie allgemein bekannt sind. Solche Bestandteile enthalten beispielsweise trübmachende Füllmittel, wie Titandioxyd, Kalk, Kaolin und ähnliches, mikrokristalline Cellulose, Calciumcarbonat und ähnliches. Einige der aufgeführten Bestandteile können mehr als eine Funktion haben und fallen daher unter mehr als eine der oben aufgeführten Kategorien. Beispielsweise kann Calciumcarbonat sowohl als Trübungsmittel als auch als Dispersionsmittel wirken, bestimmte Stärken können als Bindemittel und als Sprengmittel wirken, usw.

Zusätzlich können sowohl die Polymer- als auch die Papierformulierungen ein oder mehrere modifizierende Bestandteile enthalten, die die elektrischen, mechanischen, optischen oder permeativen Eigenschaften der daraus hergestellten Bänder beeinflussen. Beispiele solcher Bestandteile enthalten einen Elektrolyten, wie beispielsweise Natriumchlorid, Kaliumchlorid und ähnliches, oberflächenaktive Agentien, wie Dioctylnatriumsulfosuccinat und ähnliches. Die Bänder können auch Bestandteile, wie pharmazeutisch zulässige Färbemittel, Konservierungsmittel und ähnliches enthalten.

Schliesslich enthalten beide Typen Bandformulierungen meistens ein flüchtiges Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, bestimmte organische Lösungsmittel, beispielsweise Äthylalkohol oder Kombinationen solcher Lösungsmittel, beispielsweise eine Mischung aus Alkohol und Wasser, die während der Herstellung des Bandes entfernt wird.

Spezielle Beispiele von erfindungsgemässen Bandzusammensetzungen bzw. -materialien sind im folgenden angegeben.

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Polymere Filme bzw. Bänder, die sich in wässriger Umgebung aufgrund von Schwellmitteln selbst zerstören, sind folgende:

Bestandteile G ew.-%

I Hydroxypropylmethylcellulose 45,69

Acacia 19,44

Gelatine, extra fein, löslich gemacht 32,08 Dioctylnatriumsulfosuccinat,

75', wässrige Lösung 0,09

Titandioxyd 1,94

Lecithin 0,75

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II Gereinigte Stärke 33,06

Carboxymethylcellulose 33,06

Propylenglycol 33,06

Natriumbenzoat 0,55

Sorbinsäure 0.28

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III Hydroxypropylmethylcellulose 55,19

Celluloseacetatphthalat 2,99

Kornstärke 28,66

Propylenglycol 9,87

Titandioxyd 1,52

Dioctylnatriumsulfosuccinat 1,52

Lecithin 0,25

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IV Hydroxypropylmethylcellulose 64,00

Celluloseacetatphthalat 3,10

Calciumcarbonat 21,74

Propylenglycol 9,06

Titandioxyd 0,91

Dioctylnatriumsulfosuccinat 0,91

Lecithin 0,30

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Die Formulierungen I bis IV sind durch Hitze und Druck dicht- bzw. verschliessbar. Die Formulierung IV zerstört sich aufgrund des Vorhandenseins von unlöslichen polymeren Agentien in wässriger Umgebung selbst.

Bevorzugte erfindungsgemässe Papierformulierungen enthalten zwischen etwa 70 bis 99 Gew.-%, vorzugsweise zwischen etwa 90 und 96 Gew.-% Faser, beispielsweise Hartholz-oder Weichholzfasern oder Mischungen davon, zwischen etwa 1 und etwa 30 Gew.-%, vorzugsweise zwischen etwa 4 und 10 Gew.-% eines Sprengmittels, das aus der Gruppe Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Poly vinylpyrrolidon und Guargummi gewählt ist, und zwischen etwa 0 und 5 Gew.-%, vorzugsweise zwischen etwa 0 und 2 Gew.-% eines Netzmittels, beispielsweise Polysorbat 80, Dioctylnatriumsulfosuccinat, Natriumlaurylsulfat und ähnliches, wobei die Fähigkeit der genannten Substanzen als Sprengmittel in Papierformulierungen zu funktionieren, aufgrund der Tatsache als unerwartet bezeichnet wird, dass, wenn M itglieder der Gruppe bei der Papierherstellung verwendet werden, sie in verschiedenen Mengen vorhanden sind und eine verschiedene Funktion erfüllen. Beispielsweise ist Natriumcarboxymethylcellulose, wo sie bisher zur Papierherstellung verwendet worden ist, in geringen Mengen, d.h. 0,1 Gew.-% oder weniger als Unterstützung beim Dispergieren der Fasern bei der Papierbildung verwendet worden. Im Gegensatz dazu hat sich herausgestellt, dass, wenn Natriumcarboxymethylcellulose oder die anderen oben aufgeführten Substanzen in grosser Menge, d.h. bis zu 30 Gew.-%, nach Bildung des Papierbandes, aber während es noch nass ist, zugefügt werden, als Sprengmittel wirken, wobei die Zeit der Zugabe dieser Substanzen für ihre Funktion als Sprengmittel kritisch ist. Die Sprengmittel werden als eine Lösung vorzugsweise dem Lösungsmittel zugesetzt, das zur Herstellung des Papierbandes verwendet wird. Es hat sich herausgestellt, dass die oben genannten Sprengmittel, wenn sie dem Band wie beschrieben zugesetzt werden, die Fasern bedecken. Wenn die fertige Dosierungsform mit Wasser in Berührung kommt, schwillt das Sprengmittel an und zwingt somit die Fasern, das Band zu zerreissen. Die Netzmittel wirken, wenn vorhanden, derart, dass sie das Eindringen von Wasser zu dem Sprengmittel unterstützen und auf diese Weise das Zerreissen des Bandes fördern.

Die erfindungsgemäss verwendeten Bänder werden auf herkömmliche Weise hergestellt, beispielsweise wie es in der Papierherstellungs- und Filmherstellungsindustrie üblich ist. Beispielsweise können die polymeren Bänder auf ein geeignetes Substrat, beispielsweise Mylar, Edelstahl, Trennpapier und ähnliches gegossen werden. Die Bänder werden dann getrocknet, beispielsweise in einem Zugluftofen. Die Temperatur der trockenen Luft und die Dauer der Trockenzeit hängen von der Natur des verwendeten Lösungsmittels, wie bekannt, ab. Die meisten der hier relevanten Folien aber werden bei Temperaturen zwischen etwa 25° und 105°, vorzugsweise zwischen etwa 60° und 90°C getrocknet.

Ein zweites Verfahren der Herstellung polymerer Bänder ist ein herkömmliches Extrusionsverfahren. Dieses Verfahren wird bei Bändern bevorzugt, bei denen der filmbildende Bestandteil eine modifizierte Lebensmittelstärke, Hydroxypropylcellulose oder ein anderes extrudierbares Polymer ist. Die mechanischen Einzelheiten des Extrusionsprozesses, beispielsweise die verwendete Vorrichtung, die Extrusionskraft, die Form und die Temperatur der Öffnung werden als dem Fachmann bekannt betrachtet und können in bekannter Weise verändert werden, um die im folgenden beschriebenen physikalischen Eigenschaften der Bänder zu erhalten.

Die erfindungsgemässen Papierbänder werden unter Verwendung herkömmlicher Papierherstellungsmaschinen hergestellt, beispielsweise auf Fourdrinier-Papiermaschinen. In allen Fällen aber muss das Band sowohl bezüglich seiner Dicke als auch bezüglich seiner Breite gleichmässig sein. Die Bänder sind zwischen etwa 1 und etwa 10 mils (etwa 0,03 bis etwa 0,3mm), vorzugsweise zwischen etwa 1,5 bis 4,5 mils (etwa 0,038 bis etwa 0,123 mm) dick. Eine normale Breite dieser Bänder liegt bei 12 inch (30 cm), obwohl die Breite des Bandes in der Praxis der Erfindung nicht besonders kritisch ist. Das Band kann in jeder Länge hergestellt werden. Weil die erfindungsgemäss hergestellten Dosierungsformen sehr gut für die Herstellung mit hoher Geschwindigkeit geeignet sind, sollten die Bänder aber in grossen Mengen hergestellt werden, beispielsweise 15 000 fuss (4 575 m) oder mehr können sie auf Kernen oder Spulen gespeichert werden.

Bezugnehmend auf Fig. 1 stellt ein Block 10 die Bandherstellung aus oben genannten Formulierungen dar. Bei der Herstellung oder kurz danach wird das Band geprüft (Block 11 in Fig. 1) wobei verschiedene Prüfungen gänzlich oder zum Teil automatisch durchgeführt werden, um die Unversehrtheit des Bandes zu gewährleisten, wie weiter unten genauer erläutert werden wird. Die Prüfungen des Bandes können bei der Bildung des Bandes oder an einer geeigneten späteren Stelle durch Vorrichtungen stattfinden, die mit der Bandherstell-

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Vorrichtung zusammenwirken oder durch andere Geräte, und können an jedem anderen Ort durchgeführt werden.

Der auf das Band aufzubringende aktive Bestandteil wird hergestellt und zum Gebrauch in Behältern aufbewahrt, wie in Fig. 2 insgesamt mit 22 bezeichnet, wobei die Fig. 2 stark schematisiert die verschiedenen Vorrichtungen zum Durchführen der in Fig. 1 dargestellten Schritte zeigt. Der vorbereitete aktive Bestandteil wird einer in Fig. 2 insgesamt mit 23 bezeichneten Anordnung zugeführt, wo die Grössen Verminderung der Teilchen des aktiven Bestandteils und ihre Prüfung erfolgt, wie in Fig. 1 mit 12 bezeichnet. Dieser Arbeitsschritt wird im weiteren genauer beschrieben; mit dem Schritt 13 und der Vorrichtung 23 soll eine gleichmässige Strömung herbeigeführt werden, damit ein genaues und gleichmässiges Aufbringen (Block 14 in Fig. 1) des aktiven Bestandteils auf das Band möglich ist, was in Fig. 2 mit 24 bezeichnet ist. Es sei darauf hingewiesen, dass die in Fig. 2 als Beispiel dargestellte Anlage sich auf das Aufbringen von trockenem, teilchenförmigem Material auf das Band in trockenem Zustand bezieht. Die Erfindung schliesst ebenso eine nasse Ablagerung des aktiven Bestandteils auf dem Band ein. Mit 21 ist in Fig. 2 derjenige Teil der Erfindung dargestellt, in dem das Band für die spätere Verwendung vorbereitet und gelagert wird, d.h. in der die Bandprüfung (Stufe 11 in Fig. 1) durchgeführt wird, beispielsweise wenn das Band von der Speicherrolle 20 abgezogen wird. Diese Prüfung kann vor dem Aufwickeln und Lagern des Bandes erfolgen od. kann zusätzlich erfolgen, wie in Fig. 2 mit 21 bezeichnet. Die Einzelheiten der Bandprüfung werden weiter unten genauer beschrieben.

Die Prüfung des unbeschichteten Bandes in der Prüfeinrichtung 21 kann auf verschiedene Weisen erfolgen. Löcher, Flecken und die physische Unversehrtheit des Bandes können unter Verwendung eines abtastenden (scannenden) Laserstrahls in Kombination mit einem Photodetektor festgestellt und quantifiziert werden. Das System wird in Transmission und Reflektion verwendet. Der kontinuierliche Helium-Neon-Laserstrahl wird über das Band mittels eines auf einem Galvanometer angebrachten Spiegels geführt. Die Lage des Spiegels wird elektronisch derart gesteuert, dass die Lage jeglichen Defekts am Band festgestellt werden kann. Das reflektierte oder durchgelassene Licht wird mittels einer linearen Photodiode festgestellt, die hinter einem Interferenzfilter angeordnet ist, um Raum-(Streu-)Licht auszuschalten. Das elektrische Ausgangssignal wird zur Zählung der Anzahl an Defekten und zur Bestimmung von deren Grösse und Verteilung längs des Bandes verwendet. Dies geschieht durch Analyse des Ausgangssignals des Detektors mit einem Impulshöhen-Breiten-Analysator.

Bei einer weiteren Methode, mit der das Band unter merklich grösseren Bandgeschwindigkeiten geprüft werden kann, wird eine parallele Anordnung von quer über das Band angeordneten Photodioden verwendet. Jede Photodiode hat ihr eigenes Schwellendetektorsystem und eine digitale Logik, die eine Charakterisierung der Defektgrösse mit geringer Auflösung und der Lage des Defektes ermöglicht. Das Ausgangssignal kann derart verarbeitet werden, dass es eine etwaige Grössenverteilung und die Anordnung der Defekte auf dem Band ergibt.

Die physische Dicke des Bandes wird mittels einer parallelen Anordnung von Bandtastrollen gemessen, die in Präzisionslagern angeordnet sind. Diese Rollen berühren das Band und sind an Wandler angeschlossen, die elektronisch die Lage mit einer Genauigkeit von wenigstens 0,002 mm (1/10 000 inch) aufnehmen. Eine ähnliche Einrichtung zur Messung der Dicke kann aus pneumatischen Sensoren bestehen, die über dem Band auf einem festen Luftfilm schwimmen. Dieses System hat den Vorteil, dass es das Band nicht berührt.

Die Massendicke (Gewicht je Flächeneinheit) oder das Basisgewicht der Bänder wird unter Verwendung einer berührungslos arbeitenden Beta-Strahl- oder Röntgenstrahltechnik bestimmt. Diese Systeme messen die Absorption von Beta-Strahlen oder Röntgenstrahlen, die das Band durchstrahlen. Diese Absorption steht zur Massendicke in Beziehung. Bei einem anderen System wird der elektrische Widerstand zwischen zwei das Band berührenden Elektroden gemessen, um das Grundgewicht von Bändern mit bekanntem Feuchtigkeitsgehalt zu bestimmen.

Die On-line-Analyse des Feuchtigkeitsgehalts kann mittels einer oder mehrerer der folgenden Methoden erfolgen: Zunächst ermöglicht die hohe Dielektrizitätskonstante von Wasser eine empfindliche Messung der Feuchtigkeit durch direkte Mikrowellenabsorption und durch im Radiofrequenzbereich arbeitende Sensoren für die Dielektrizitätskonstante. Nieder-frequenzleitfahigkeitsmessungen können ebenfalls zur Messung des Feuchtigkeitsgehaltes des Bandes verwendet werden. Die spektrophotometrische Infrarotabsorption bildet ein völlig unabhängiges Verfahren zur Messung des Feuchtigkeitsgehalts. Des weiteren ergibt die optische Absorption bei Wellenlängen im Bereich von 1 bis (im eine spezifische und genaue Feuchtigkeitsmessung in einem Spektralbereich, in dem das geprüfte Band relativ durchlässig ist.

Das durch die Prüfeinrichtung 21 hindurchgelangte Band wird von einer in Fig. 2 dargestellten Rollenanordnung geleitet, damit es sich sehr nahe an einer Vorrichtung 24 zum Aufbringen des aktiven Bestandteils vorbeibewegt, in der das Band mit aktivem Bestandteil beladen wird. Der Vorrichtung 24 folgt eine Einrichtung 25 zur On- line- Analyse/Prüfung, beispielsweise der Gleichmässigkeit des Gehalts an aktivem Bestandteil, des beschichteten Bandes, wobei sich das Band dort vorzugsweise in Form einer einzigen Lage befindet, bevorder aktive Bestandteil in seinem Inneren angeordnet ist.

Ein bevorzugtes Verfahren zur zerstörungsfreien On-line-Analyse des aktiven, auf Bänder aufgebrachten Bestandteils ist die Röntgenstrahlabsorption. Bei diesem Verfahren werden niederenergetische Röntgenstrahlen mit einer Frequenzspitze entsprechend der Absorptionskante der auf dem Band abgelagerten Atome durch das beschichtete Band gerichtet. Die Absorption der Röntgenstrahlen steht mit der Absorption des aktiven Bestandteils plus Band in Beziehung. Wenn der aktive Bestandteil auf das Band durch Nassbeschichtung aufgebracht ist, kann diese Analysemethode sowohl vor als auch nach der Trocknung verwendet werden.

Weil die gesamte Röntgenstrahlabsorption aus der Kombination von Band und den aktiven Bestandteil enthaltender Beschichtung herrührt, ist es notwendig, die Absorption durch das Band getrennt zu bestimmen. Dies geschieht mittels einer Beta-Strahlenmessung oder eines Infrarotspektrophotometers. Die Empfindlichkeit lässt sich durch die Röntgenstrahlmes-sung des abgelagerten aktiven Bestandteils steigern, der Atome höherer Ordnungszahlen enthält. Die Röntgenstrahlquelle kann durch Veränderung der Beschleunigungsspannung entsprechend der Absorptionskante vieler interessierender Atome eingestellt werden.

Zur zerstörungsfreien On-line-Analyse des abgelagerten aktiven Bestandteils kann auch in Reflektion oder Transmission arbeitende Spektrophotometrie verwendet werden. Die in Reflektion arbeitende Spektrophotometrie wird im nahen Ultraviolett verwendet, um die Beladung mit aktivem Bestandteil festzustellen. Diese Technik kann bei jedem festen aktiven Bestandteil verwendet werden, der in einem geeigneten Wellenlängenbereich eine optische Absorption aufweist.

Auch die Transmissions-Spektrophotometrie kann zur zerstörungsfreien On-line-Analyse von aktivem, auf Bänder aufgebrachtem Bestandteil verwendet werden. Bezüglich der Wellenlängenbereiche, in denen der aktive Bestandteil selektiv absorbiert, werden eine Lichtquelle, ein monochromato-

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sierendes Element und ein Detektor ausgewählt. Der Wellenlängenbereich muss in einem Spektralbereich liegen, in dem das Band selbst nicht stark absorbiert. Solche Bereiche liegen bei den erfindungsgemässen Bändern im nahen Infrarot und in Infrarotbereichen des Spektrums, die funktionellen Gruppen zugeordnet sind. Damit ein kleiner interessierender Wellenlängenbereich abgedeckt wird, wird ein schnelles Wellen-längenscanningsystem verwendet. Das Ausgangssignal des Detektors wird über mehrere Abtastungen zeitgemittelt, um die Einflüsse des Rauschens herabzusetzen. Die Signaldaten werden dann weiter verarbeitet, um zur Vergrösserung der Empfindlichkeit eine erste Ableitung der Transmission bezüglich der Wellenlänge zu erhalten. Dies geschieht in ähnlicher Weise für andere Wellenlängenbereiche, die auf andere Bestandteile im System ansprechen. Auf diese Weise können der Wassergehalt, das Grundgewicht des Bandes sowie der Gehalt an aktivem Bestandteil gleichzeitig bestimmt werden.

Ein weiteres Verfahren zur Analyse der Beladung mit aktivem Bestandteil ist die molekulare Fluoreszenz. Durch eine geeignete Filterkombination wird Anregungsstrahlung im ultravioletten oder sichtbaren Bereich des Spektrums erzeugt. Die Fluoreszenz des aktiven Bestandteils wird mit einer entsprechend der Fluoreszenzspitze ausgewählten breitbandigen Filter-Detektorkombination gemessen; zur Ausschaltung der Anregungsenergie wird ein Sperrfilter verwendet. Der bei diesem Verfahren verwendete Detektor ist vorzugsweise ein Photonenzähler, der einzelne Photoereignisse zählt und bei geringer Beleuchtung eine hohe Empfindlichkeit und Linea-rität ermöglicht. Bei dieser Analyse müssen Vorsichtsmass-nahmen getroffen werden, um die Photozersetzung des aktiven Bestandteils durch die Anregungsstrahlung zu begrenzen.

Das beschichtete Band kann zeitweise gelagert werden oder wird vorzugsweise direkt einer Herstellungseinrichtung (Stufe 16 in Fig. 1) und einer Vereinzelungseinrichtung (Stufe 17 in Fig. 1) zugeführt, um Dosierungsformen herzustellen. Diese Einrichtungen sind in Fig. 2 als eine Reihe von Messern 26 zum Zerschneiden des beschichteten Bandes in eine Mehrzahl endloser Streifen dargestellt, denen eine Verar-beitungs- und Vereinzelungseinrichtung 27 der Schichtart folgt, d.h., die endlosen Streifen werden übereinandergesta-pelt, so dass ein endloser Stapel entsteht, der gepresst wird und schliesslich erfindungsgemäss vereinzelt wird, wie weiter unten beschrieben werden wird.

Die vereinzelten Dosierungsformen werden dann fertig bearbeitet und in einer Vorrichtung verpackt (Stufe 18 in Fig. 1), die in Fig. 2 schematisch mit 28 und 29 dargestellt ist, um anschliessend verteilt zu werden. Im Zusammenhang mit dieser Arbeitsstufe erfolgt eine Prüfung (beispielsweise 30 in Fig. 2). Der Zweck der letzten Prüfung der einzelnen Dosiereinheiten liegt darin, die Grösse, Form, Unversehrtheit, Identität, das Vorhandensein und die Genauigkeit eines Aufdrucks, und den Gehalt an aktivem Bestandteil festzustellen. Mit Ausnahme der Prüfung des Gehalts an aktivem Bestandteil geschieht diese gesamte Prüfung zerstörungsfrei. Für die Analyse des Gehalts an aktivem Bestandteil und der charakteristischen Eigenschaften wird eine statistische Probe an Dosierungseinheiten von der Produktionslinie entnommen und unter Zerstörung bezüglich der Wirksamkeit und der Eigenschaften analysiert, d.h. der Auflösungseigenschaften. Dies geschieht durch Lösungsspektrophotometrie, wie weiter unter beschrieben.

Zur Inspektion aller Produktionseinheiten bezüglich Grösse, Gestalt, Unversehrtheit, Identität und dem Vorhandensein und der Genauigkeit eines Aufdrucks kann ein optisches Scanningsystem verwendet werden. Dieses System enthält eine Lichtquelle und eine Matrix von Photodetektoren oder eine T.V.-Kamera. Zur Verarbeitung der Ausgangssignale des optischen Systems wird ein Computer verwendet. Zum Bestimmen der Annehmbarkeit der Dosiereinheiten wird ein geeigneter Algorithmus verwendet. Ein anderes Verfahren arbeitet mit einem Vergleich des Probenbildes mit einem Standardbild unter Verwendung einer Bild-Maskentechnik. 5 Bei einem anderen Verfahren für eine 100%ige Inspektion wird das Bild der Dosierungseinheit optisch transformiert. Das transformierte F ourier-Spektrum, das Energiespektrum oder eine andere geeignete Transformierte wird mit einer ähnlichen Transformierten eines Standards mittels eines Computers io verglichen.

Vor der Fertigbearbeitungsstufe erfolgt in Stufe 19 (Fig. 1) eine On-line-Analyse bezüglich der Gleichmässigkeit der Auflösung und des Gehalts. Diese Analyse geschieht mittels einer nicht einzeln dargestellten Einrichtung, die einen Computer i5 oder eine ähnliche zentrale Verarbeitung»- oder Logikeinrichtung enthalten und/oder davon gesteuert sein kann. Ein statistisch arbeitender Probenentnahmemechanismus entnimmt dem Ende der Produktionslinie in einer Rate von 25 bis 120 Einheiten je Minute, vorzugsweise von 40 bis 60Ein-20 heiten je Minute, jeweils eine Dosiereinheit. Jede Einheit wird sequentiell einer herkömmlichen automatischen Wägevorrich-tung zugeführt, in der sie mittels einer zerstörungsfrei arbeitenden Vorrichtung gewogen wird, wobei die zugehörige Information gespeichert wird. Statistisch ausgewählte Einheiten 25 werden dann sequentiell in einem herkömmlichen automatischen Analysesystem angeordnet. Die Dosiereinheit wird in einem Lösungsmittel für den aktiven Bestandteil mit einer geeigneten Geschwindigkeit bewegt. Die Menge des zur Zeit tj gelösten aktiven Bestandteils abzüglich der zur Zeit tj gelösten 30 Menge, geteilt durch tj - ti5 wird als Lösungsgeschwindigkeit genommen. Das geeignete Zeitintervall (tj - tj wird vorgewählt und ändert sich bei einzelnen Medikamenten. Ein geeignetes Zeitintervall kann von 5 Sekunden bis zu 2 Minuten und mehr reichen. Die Probe wird dann kontinuierlich wäh-35 rend einer Zeitdauer umgerührt, die zur Auflösung des gesamten aktiven Bestandteils ausreicht, woraufhin das Lösungsmittel bezüglich des Gehalts an aktivem Bestandteil analysiert wird. Die Menge an aktivem Bestandteil dieser Analyse zuzüglich der Mengen aus den Proben zu den Zeitpunkten tj und 40 tj liefert die gesamte in der Dosierungsform vorhandene Menge. Diese Information wird ebenfalls aufgezeichnet und gespeichert. Wenn das Gewicht, die Dicke, die Auflösungsgeschwindigkeit und die Analyse des Medikaments innerhalb vorher festgelegter Grenzen liegen, sind die Einheiten an-45 nehmbar. Wenn die Werte ausserhalb dieser Grenzen liegen, werden die hergestellten Einheiten, beginnend mit der negativen Analyse und endend mit der nächsten positiven Analyse für eine weitere Auswertung isoliert.

Bezugnehmend auf Fig. 1 sei weiter darauf hingewiesen, so dass erfindungsgemäss zusätzlich die im folgenden beschriebenen Funktionen bzw. Eigenschaften überwacht werden. Die Bandprüfung geschieht beispielsweise kontinuierlich auf Bandfarbe, Dicke, Zusammenhang, Schmutzflecke und Defekte jedwelcher Art. Diese Funktionen können durch elektro-55 nische und/oder optische Instrumente oder auch durch visuelle Beobachtung erfolgen.

Zur Prüfung des Bandes gehört die Anordnung einer «Flagge» auf dem Band, wo immer ein Fehler oder Defekt festgestellt wird. Zusätzlich kann eine Vorrichtung vorgesehen so sein, die, wenn immer ein Defekt auf dem Band festgestellt wird, automatisch oder unter Betriebssteuerung einen Ausdruck herstellt, der anzeigt, dass auf dem Band in einer bestimmten Entfernung in Bewegungsrichtung ein Defekt einer Art vorhanden ist, wobei der Ausdruck eine Identifizierung es der Art des Defektes enthält, beispielsweise als ein Loch, ein Schwarzfleck oder ein sonstiger Fehler usw.

Die Vorrichtung zur Herstellung des Ausdrucks kann die gleiche Vorrichtung sein, die das «Beflaggen» des Bandes an

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sich vornimmt. Eine solche Vorrichtung ist bei der Herstellung von Stoff oder Gewebe und der Prüfung des Stoffes beispielsweise gebräuchlich, mit der Ausnahme, dass die Handhabung und Prüfung des Bandes im vorliegenden Falle entsprechend sorgfältigen Herstellungserfordernissen durchgeführt werden würde.

Zusätzlich würde durch den selben oder durch zusätzliche herkömmliche Prüfgeräte die Banddicke gemessen werden. Dies könnte mit einer Sichtanzeige erfolgen, die eine Bedienungsperson benötigt, oder könnte in einer MessVorrichtung erfolgen, die an eine logische Anordnung mit oberen und unteren Grenzen für die Banddicke angeschlossen wäre, wobei, sobald die Dicke des Bandes ausserhalb der Grenzen liegt, ebenfalls ein Ausdruck erfolgt und eine Flagge auf dem Band wie oben beschrieben angeordnet würde. Eine Ausführungsform einer Vorrichtung zur Dickenmessung des Bandes könnte eine mit Röntgenstrahlen oder Betastrahlen arbeitende Messeinrichtung sein oder eine Vorrichtung, die der zum Messen der Massendicke des Bandes ähnlich ist.

Beim Arbeitsvorgang 13 gemäss Fig. 1, der die Verminderung der Teilchengrösse und die Strömungskontrolle betrifft, sollen folgende Funktionsüberwachungen geschehen. Das un-beladene Band selbst wurde zwar schon hinsichtlich seiner Dicke und auf Fehler geprüft, erfindungsgemäss ist aber eine ähnliche Prüfung nach der Beladung des Bandes mit aktivem Bestandteile en) vorgesehen. Beispielsweise wäre wiederum eine mit Röntgenstrahlen arbeitende Messeinrichtung zur Dickenmessung des beladenen Bandes verwendbar, wobei diese Dicke im Vergleich zu der vorher gemessenen Dicke des unbeladenen Bandes Schlüsse auf die Menge auf das Band aufgebrachten aktiven Bestandteils zuliesse. Zusätzlich liegt im Rahmen der Erfindung Einrichtungen zur Überwachung der tatsächlichen Masse vorzusehen, um die Menge des auf das Band geladenen aktiven Bestandteils zu bestimmen. Die Prüfung des beladenen Bandes könnte dadurch geschehen, dass das beladene Band zurück durch die selbe Vorrichtung geführt wird, die die Bandprüfung gemäss Stufe 11 in Fig. 1 ausführt.

Die Einrichtung zum Aufbringen des aktiven Bestandteils (Bezugszeichen 14 in Fig. 1) wird durch eine Rückkopplung von der On-line-Analyse des Gehalts an aktivem Bestandteil auf dem Band gesteuert. Beispielsweise werden elektrische Signale von dem On-line-Analysator (digital od. analog), der die Beladung mit aktivem B estandteil (Gewicht der aktiven Bestandteilsfläche des beschichteten Bandes) analysiert, in einem Rückkopplungsbetrieb (Bezugszeichen 15 der Fig. 1) verwendet, um die Menge des auf das Band bei der Ablagerung aufgebrachten aktiven B estandteils zu steuern. Diese Rückkopplungssignale werden beispielsweise einem Minicomputer zugeführt, der für den Ablagerungsprozess ein geeignetes Korrektursignal erzeugt. Dieses Korrektursignal bewirkt entweder eine Vergrösserung oder eine Verminderung der Beladung mit aktivem Bestandteil, so dass die Beladung innerhalb eines engen Bereiches um den Zielwert bleibt. Beispielsweise wird bei der Trockenablagerung das Pulver mit dem aktiven Bestandteil in die Ablagerungsvorrichtung eingeleitet. Das Korrektursignal wird hier zur Steuerung der Zufuhrrate und entsprechend der Beladung mit aktivem Bestandteil verwendet.

Bei Nassablagerung kann das Korrektursignal beispielsweise zur Veränderung der Menge der B eschichtungsformu-lierung verwendet werden, die auf das Band aufgebracht wird. Beispielsweise wird der Spalt zwischen Zuteilwalzen oder zwischen einem Zuteilmesser und einer Aufbringwalze verändert, um die B eladung mit aktivem B estandteil zu verändern. B ei Umkehrwalzenbeschichtung wird die Drehgeschwindigkeit der Aufbringwalze zur Veränderung der Beladung mit aktivem Bestandteil verändert. Ein anderes Mittel zur Steuerung bei der Nassablagerung ist die Veränderung der Konzentration des aktiven Bestandteils in der Beschichtungsflüssigkeit.

Zwei flüssige Formulierungen mit verschiedenen Konzentrationen von aktivem Bestandteil werden in den erforderlichen Anteilen gemischt, so dass die richtige Konzentration geliefert wird; das Verhältnis der beiden Formulierungen kann dann für eine genaue Steuerung der Beladung mit aktivem Bestandteil verändert werden.

A blagerung des Medikaments auf dem Band

Die Methoden beim «Einbringen» des aktiven Bestandteils in die neuen erfindungsgemässen Dosierungsformen bildet eine radikale Abkehr von Methoden, nach denen aktive Bestandteile in herkömmliche feste Dosierungsformen, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragées, Suppositorien usw. eingebracht werden. Die Verfahren und die Vorrichtungen, die erfindungsgemäss verwendet werden, können zwar etwas voneinander abweichen; das grundsätzliche wichtigste Ziel ist jedoch die Gleichmässigkeit der Ablagerung, d.h. den aktiven Bestandteil auf die bewegenden Bandoberflächen in ausserordentlich gleichmässiger Weise aufzubringen bzw. darauf abzulagern. Die erfindungsgemässe Art der Aufbringung des aktiven Bestandteils ist einzigartig und mit vielen Vorteilen gegenüber herkömmlich in der pharmazeutischen Industrie verwendeten Herstellungsverfahren verbunden.

Weil der aktive Bestandteil auf oder im wesentlichen auf der Oberfläche eines essbaren Bandes abgelagert wird, das dann derart verarbeitet wird, dass es den aktiven Bestandteil vollständig innen enthält, besteht keine Notwendigkeit, dem aktiven Bestandteil gewöhnliche pharmazeutische Extraktionsmittel, Füllmittel, Konservierungsmittel und ähnliches zuzumischen, was Kosten spart und, was wichtiger ist, eine Quelle möglicher Inkompatibilitäten und Probleme bezüglich der Qualitätskontrolle beseitigt. Auf das Band wird erfindungsgemäss eine gleichmässige Beschichtung mit aktivem Bestandteil aufgebracht. Das Band wird dann in einzelneDo-sierungsformen durch geradlinige oder geometrische Unterteilung unterteilt, wodurch bei einer grossen Anzahl Dosierungsformen eine Gleichmässigkeit der Stärke des aktiven Bestandteils erzielt wird, die wesentlich über der mit der Herstellung in einzelnen Chargen liegt, wie sie derzeit in der pharmazeutischen Industrie akzeptiert wird. Im deutlichen Gegensatz zur Erfindung erfordern herkömmliche pharmazeutische Herstellungsvorgänge, dass die aktiven Bestandteile und therapeutisch neutrale pharmazeutische Zusatzmaterialien in grosser Menge hergestellt werden und dann volumetrisch zur Füllung in Kapseln oder zum Pressen in Tabletten unterteilt werden. Bei Verwendung der erfindungsgemässen Herstellungsmethoden ist es daher möglich, die Menge an vorhandenem überschüssigem aktivem Bestandteil, die die Solldosierung sicherstellt, von der gegenwärtig gebräuchlichen Höhe zwischen 5 bis 10 Gew.-% auf etwa 1 bis 5 Gew.-% herabzusetzen, woraus eine merkliche Kostenersparnis insbesondere dann resultiert, wenn sehr teuere aktive Substanzen, beispielsweise bestimmte Hormone und Antibiotika verarbeitet werden. Schliesslich ermöglicht das erfindungsgemässe Verfahren, den aktiven Bestandteil auf dem Band abzusetzen oder abzuladen, eine kontinuierliche, zerstörungsfreie On-line-Prüfung der Dosierung durch physikalische Parameter, was die Einhaltung einer hohen Gleichmässigkeit der Menge an aktivem Bestandteil bei einer Vielzahl von Dosierungsformen begünstigt.

Der aktive Bestandteil kann auf das Band in nasser oder trockner Form aufgebracht werden, wobei die trockene Form bevorzugt wird. In jedem Falle wird der aktive Bestandteil in einer der Analyse zugänglichen Form abgelagert, wie weiter unten beschrieben werden wird, d.h. in Form feiner Teilchen. Die Teilchengrösse liegt im Submikronbereich und kann auch innerhalb eines engen Grössenbereichs von 1 bis 100 Mikron liegen. Teilchen im Submikronbereich wurden bisher als zu

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fein fìir die Herstellung pharmazeutischer Tabletten angesehen, wenn sie nicht vorher besonderen Techniken unterworfen wurden, beispielsweise einer Granulation, die die Teilchengrösse merklich erhöht und dem aktivem Bestandteil Extraktionsmittel zufügt. Die Technologie der Erfindung begünstigt die Verwendung solch ultrafeiner Teilchen ohne die Notwendigkeit solcher Techniken und/oder des Zusatzes von Extraktionsmaterial. Der aktive Bestandteil wird als sehr gleichmässige Beschichtung auf das Band aufgebracht, während sich dieses in einer automatisierten Herstellungsanlage bewegt.

Die bevorzugte Methode, nach der der aktive Bestandteil, wenn er in trockener Form vorliegt, auf das Band aufgebracht wird, ist der elektrostatische Niederschlag einer Pulverwolke, wobei in bestimmten nichtpharmazeutischen Sparten bekannte Techniken verwendet werden. Dieses Verfahren erfordert den Durchtritt des Bandes durch ein in einer Kammer herrschendes elektrostatisches Feld. Feiner teilchenförmiger Bestandteil wird in die Kammer beispielsweise mittels einer aufrechterhaltenen Luftströmung eingeleitet und wird auf dem Band niedergeschlagen, während sich dieses über eine entgegengesetzt geladene Walze bewegt. Diese Beschreibung ist zwar eine starke Vereinfachung, die zum Erreichen dieses Ergebnisses erforderliche Vorrichtung ist jedoch in bestimmten nichtpharmazeutischen Arbeitsgebieten, wie der Herstellung von Adhäsiven und adhäsiven Papieren wohl bekannt. Damit eine zufriedenstellende Ablagerung stattfindet, muss das Band einen Widerstand haben, der die Abscheidung von dielektrischen Teilchen auf dem Band ermöglicht. Additive, die in der Bandzusammensetzung zum Erreichen der richtigen elektrischen Eigenschaften vorhanden sein können, wurden oben diskutiert. In vielen Fällen hat sich herausgestellt, dass es vor dem elektrostatischen Niederschlagen des pulverförmi-gen aktiven Bestandteils notwendig ist, das B and mit einer Substanz zu beschichten, die die Adhäsion des Pulvers an ihm fördert. Beispiele solcher Substanzen sind Carboxymethyl-cellulose, Methylcellulose und ähnliches. Diese die Adhäsion unterstützenden Substanzen können auf die Bänder in einer herkömmlichen Weise aufgebracht werden, beispielsweise durch Aufbringen einer Lösung mit einem flüchtigen Lösungsmittel, wie Wasser, u.Trocknung mit beispielsweise erwärmter Luft. Dem Aufbringen der Beschichtung auf das Band, die für eine Haftung der aktiven Substanz sorgt, folgt dann unmittelbar on-line die Beschichtung oder «Beladung» des Bandes mit der aktiven Substanz. Das Adhäsionsmittel tritt dann in Tätigkeit u. bindet dieTeilchen der aktiven Substanz am Band. Dies wird durch Beaufschlagen des Bandes, mit Hitze, Druck, Feuchtigkeit oder einer geeigneten Kombination der genannten Massnahmen erreicht. Zusätzlich zu dem Verfahren des elektrostatischen Abscheiders einer Pulverwolke kann aktiver Bestandteil in Form eines feinen Pulvers auf das Band in trockenem Zustand durch elektrogasdynamische Pulverbeschichtung aufgebracht werden. Bei diesem Verfahren werden die Teilchen des aktiven Bestandteils elektrisch geladen, indem sie einer Koronaentladung ausgesetzt werden und werden von einer Gasströmung in eine elektrisch isolierte Kammer getrieben. Das Band läuft durch diese Kammer auf einer metallischen Oberfläche, die geerdet ist oder mit zur Ladung der geladenen Wolke der Teilchen aus aktiver Substanz entgegengesetzter Polarität geladen ist. Das elektrische Feld zwischen den Teilchen und der metallischen Oberfläche zieht die Teilchen auf das Band und setzt sie dort ab.

Weiter kann erfindungsgemäss der aktive Bestandteil auf das Band in Form einer Lösung mit einer Suspension feinverteilten Medikaments, d.h. einer kolloidalen Suspension, aufgebracht werden. Die dafür verwendete Flüssigkeit kann Wasser, ein organisches Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, oder ein wasseralkoholisches Lösungsmittel sein. Ein bevorzugtes Verfahren, nachdem der aktive Bestandteil in flüssiger Form auf ein sich bewegendes Band aufgebracht wird, ist die elektrostatische Sprühstrahlablagerung. Bei diesem Verfahren wird die Lösung oder Suspension mit dem aktiven Bestandteil in abgemessener Menge einer Vorrichtung zugeführt, 5 die einen Strahl von Mikrotröpfchen versprüht, die auf eine spezielle Fläche des Bandes unter Zuhilfenahme eines elektrostatischen Feldes mit definierter Fläche konzentriert sind. Dieses Verfahren hat sehr gute Ergebnisse ergeben, wenn kleine Mengen aktiver Bestandteile, beispielsweise Hormone io oder Enzyme, auf das Band aufgebracht werden sollen. Mit kleinen Mengen sind aktive Substanzen genannt, deren normale Dosis unter 1 Milligramm liegt.

Zusätzlich zur elektrostatischen Sprühstrahlniederschlagung können bestimmte andere Beschichtungstechniken zum i5 Beladen des Bandes mit aktivem Bestandteil verwendet werden, die in anderen Techniken als für die Beschichtung eines Substrats mit einer Flüssigkeit geeignet bekannt sind. Beispielsweise kann das Papierband unter einer Rolle durchlaufen, die in ein Bad von Sättigungsflüssigkeit eintaucht. Wenn 20 das Band sich an der Rolle entlangbewegt, wird die überschüssige Flüssigkeit mittels einer weiteren Rolle, eines Luftstrahls, eines Wischstabs aus Gummi, eines draht-gewundenen Stabes, d.h. eines Meier-Stabes, oder ähnlichem «abgewischt». In diesem Fall dringt die Lösung etwas in das Band ein, insbeson-25 dere wenn das zur Solubilisierung oder Suspension des aktiven Bestandteils verwendete Lösungsmittel das gleiche wie das oder ähnlich dem zur Herstellung des Papierbandes verwendeten ist.

Ein mit der Erfindung verfolgtes Ziel liegt zwar darin, den 30 aktiven Bestandteil auf die Oberfläche des Bandes aufzubringen, durch die Verwendung eines flüchtigen Flüssigkeitsträgers für den aktiven Bestandteil oder durch die B eaufschla-gung des Bandes mit Hitze und/oder Druck bei seiner Abdichtung bzw. seinem Verschluss kann in das Band jedoch 35 etwas eindringen. Einfache Experimente mit diesen Faktoren, beispielsweise flüchtigen Flüssigkeiten, ermöglichen, den Prozentsatz der auf das Band aufgebrachten aktiven Substanz zu bestimmen, der im Band absorbiert wird. Wenn dieser Parameter festliegt, kann die hier beschriebene On-line-Prüfvor-40 richtung entsprechend eingestellt werden. Wenn eine merkliche Menge aktiver Substanz im Band absorbiert wird, ist es notwendig, für die äussere Oberfläche der Dosierungseinheit unbeladenes Band. d.h. Band ohne aktiven Bestandteil, zu haben, damit ein Verlust an aktivem Bestandteil durch dessen 45 Freiliegen gegenüber zerstörenden Kräften, wie Luft und Feuchtigkeit, vermieden wird. Einleuchtende Abänderungen der im späteren beschriebenen Herstellungsverfahren führen zu diesem Ergebnis.

Wie bereits ausgeführt, liegt einer der wesentlichen Vor-50 teile der erfindungsgemässen Dosierungsformen darin, dass pharmazeutisch aktive Substanz in eine stabile Dosierungsform gebracht werden kann, ohne dass herkömmliche pharmazeutische Extraktionsmittel zugemischt werden, die gewöhnlich in herkömmlichen festen Dosierungsformen in Men-55 gen vorhanden sind, die die Menge an aktiver Substanz bei weitem übersteigt. Es kann jedoch die Notwendigkeit bestehen, dass kleine Mengen neutraler Substanz mit der aktiven Substanz entsprechend der Erfindung auf die Bänder aufgebracht werden. Wenn die aktive Substanz in trockener Form 6o auf das Band aufgebracht wird, kann beispielsweise eine kleine Menge, d.h. von etwa 0 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-%, vorzugsweise von etwa '4 Gew.-% bis etwa 2 Gew.-% der aktiven Substanz, eines Gleitmittels homogen zugemischt werden. Der Zweck dieses Gleitmittels liegt darin, die Strömung der 65 pulverförmigen aktiven Substanz durch die Aufbringvorrichtung zu unterstützen. Geeignete Gleitmittel enthalten beispielsweise feine, teilchenformige siliziumhaltige Zusammensetzungen, wie kolloidale Kieselsäure, die unter dem Handels-

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naraen Cab-O-Sil der Cabot Corp., Boston, Mass., verkauft wird, Kalk, Stärkezusammensetzung in Form feiner Teilchen, beispielsweise DriFlo der National Starch, Inc. und ähnliches. Der Einschluss eines Gleitmittels und dessen Menge hängt von der Kristallstruktur und den Strömungseigenschaften der akti- s ven Substanz ab. In bestimmten Fällen kann der aktiven Substanz ein Konservierungsmittel zugemischt werden. Wenn die aktive Substanz auf das Band in trockener Form aufgebracht wird, ist dies jedoch im allgemeinen nicht erforderlich. Des weiteren liegt es im Rahmen der Erfindung, die oben erwähn- 10 ten adhäsiven Substanzen der aktiven Substanz zuzumischen, wenn diese in nasser Form aufgebracht wird und die adhäsive und aktive Substanz mit dem gleichen flüssigen Träger kompatibel ist.

In den meisten Fällen aber werden die adhäsiven Sub- ls stanzen wie oben beschrieben verwendet, um die Adhäsion der aktiven Substanzen zu erhöhen, wenn diese in trockener Form auf das Band aufgebracht werden. In jedem Falle kann die adhäsive Substanz in einer Menge zwischen 0 und etwa 100 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0 und etwa 30 Gew.-% der 20 Medikamente vorhanden sein.

Die Menge entsprechend der Erfindung auf das Band aufgebrachter aktiver Substanz ändert sich entsprechend der Dosierung der Substanz, der bedeckten Bandfläche, der Dicke der Beschichtung und ähnlichem. Zusätzliche Faktoren, die 25 die Menge der auf das Band aufgebrachten Droge beeinflussen, sind das verwendete Aufbring verfahren, die durch das im weiteren zu beschreibende Herstellverfahren gegebenen Parameter und die Art und Empfindlichkeit der verwendeten On-line-Prüfausrüstung. In jedem Fall aber ist die Menge der so auf das Band aufgebrachten aktiven Substanz derart, dass nach Herstellung und Vereinzelung des beladenen Bandes jede erhaltene Form eine therapeutisch wirksame Dosierung davon enthält. Als ein Beispiel der letzteren Kriterien kann die D icke der B eschichtung mit aktiver Substanz 0,005 cm 35 nicht überschreiten, wenn die Prüfung des gleichmässigen Aufbringens der Droge spektrophotometrisch in Photon en-zähltechnik erfolgt, um die Ultraviolett-Absorption der aktiven Substanz auf dem Band zu messen. In jedem Fall wird die Menge auf das Band aufgebrachter aktiver Substanz in Milli- 40 gramm oder Mikrogramm je cm2' Band angegeben. Dies wird für die gesamte Bandfläche bestimmt, obwohl es meistens nötig ist, einen Rand unbeschichteten Bandes zu belassen, der zur Abdichtung bzw. zum Verschliessen der Dosierungsform verwendet wird. Die Fähigkeit der Bänder, aktive Substanz « erfindungsgemäss aufnehmen und innen anordnen zu können, wird als Bandkonversionsfaktor (WCF) ausgedrückt und mittels der folgenden F ormel berechnet:

der Droge ausgesetzte Oberfläche des B andes so maximale Fläche der fertigen Dosierungsform

Bandkonversionsfaktor

Wenn beispielsweise ein Band mit den Massen 15,25 cm x 55 1 cm der Droge ausgesetzt ist und daraus eine Dosierungsform mit den Massen 0,5 cm X 1 cm hergestellt wird, ergibt sich

15,25 X 1,0

0,5 x 1,0

= 30,5 als Bandkonservierungsfaktor.

Verarbeitung

Die nächste Stufe bei der Herstellung der erfindungsge- 65 mässen Dosierungsformen ist die F orm- oder Verarbeitungsstufe. Der Ausdruck «Verarbeitung» bedeutet hier die Umwandlung des Bandes aus seiner anfanglichen Form in eine feste geometrische Form vorbestimmter Gestalt, die in eine Mehrzahl Einheitsdosierungsformen teilbar ist. Diese Stufe kann wie die oben beschriebenen Stufen in einem kontinuierlichen Herstellungsverfahren mit hoher Geschwindigkeit ablaufen. Diese Stufe transformiert das flache beladene Band in eine gestaltete geometrische Form und bringt den aktiven Bestandteil im allgemeinen im wesentlichen innerhalb einer schützenden Lage bzw. Schicht des Bandes unter. Das geformte Band wird dann vereinzelt und fertig bearbeitet, so dass pharmazeutisch gefällige, zur oralen Einnahme geeignete Einheitsdosierungsformen entstehen. Bevorzugt geschieht die Vereinzelung zusammen mit oder unmittelbar nach der Verarbeitung.

Erfindungsgemäss gibt es einige verschiedene Verarbeitungsverfahren, unter denen die Extrusions-Herstellung, die Mehrfachstreifen-Formung, die Schnurbildung durch Wickeln, die Pressformung und ähnliches genannt seien. Die vielen grundsätzlichen Techniken zum Formen oder Verarbeiten des mit aktiver Substanz bedeckten Bandes sind: geschlossenes Wickeln, Drehformen, facherartiges F alten und Schichten. Diese vier Haupttechniken werden im folgenden genauer erläutert.

Vor der genaueren Diskussion der einzelnen Verarbeitungstechniken seien die verschiedenen Kriterien für eine annehmbare Technik zusammengefasst. Die Verarbeitungs- oder Formtechnik sollte eine mit hoher Geschwindigkeit ablaufende Herstellung erlauben und eine geometrische Form mit hoher Genauigkeit bezüglich der Gleichmässigkeit ergeben. Das Verfahren muss die aktive Substanz im wesentlichen im Inneren des Bandes unterbringen. Schliesslich darf der Verarbeitungs- oder Formvorgang auf die Bänder keinen unzulässig hohen Zug ausüber, so dass sie sich verformen oder zerreissen, und darf keine merkliche Menge aktiver Substanz von ihrem Platz entfernen. Jedes im folgenden beschriebene Formverfahren erfüllt diese Kriterien.

Die erste grundsätzliche Technik betrifft das geschlossene Wickeln eines sich bewegenden Bandes. Möglicherweise ist es vorteilhaft, zwischen geschlossenem Wickeln und spiraligem Wickeln zu unterscheiden, wie es beispielsweise in der Papier-umform-Industrie bekannt ist. Beim spiraligen Wickeln wird Papier von verschiedenen Rollen einer Spiralwickelmaschine zugeführt, wobei das Papier normalerweise in Wicklungen von Vi bis 2 cm Breite vorhanden ist. Diese kontinuierlichen Papierstreifen von jeder Rolle werden um einen zylindrischen Dorn gewickelt, der an einem Ende abgestützt ist. Die Streifen werden sich überlappend gewickelt. Auf jeden Papierstreifen wird ein Kleber aufgebracht und die überlappenden Streifen bilden bei ihrem Wickeln um den Dorn eine kontinuierliche Spirale. Die so gebildete Rolle wird um den Dorn unter Wirkung eines kontinuierlichen Gürtels gedreht, der die Papierrolle auch nach vorne in Richtung auf das nicht abgestützte Ende des Doms zwingt. Am Ende des Doms wird das so hergestellte Rohr durch intermittierende Betätigung eines Hochgeschwindigkeitsmessers in gewünschte Längenstücke geschnitten. Auf diese Weise umgearbeitetes Papier hat in seiner Mitte wegen des Dorns, auf dem es hergestellt wird, immer einen Hohlraum. Beim geschlossenen Wickeln gibt es keinen Dorn, so dass im Zentrum des gebildeten Stabes ein Hohlraum weder notwendig noch erwünscht ist. Tatsächlich ist mit der Erfindung ausdrücklich beabsichtigt, diesen zentralen Hohlraum stark einzuschränken oder vollständig zu beseitigen.

In Fig. 3 ist schematisch ein Beispiel geschlossenen Wik-kelns gezeigt. Dabei wird das beschichtete oder beladene Band 61 von einer einzigen Rolle durch die Anlage geführt, die beispielsweise Führungsdrähte 62 undFührungswalzen 63 für eine Schneid- bzw. Trennanordnung 64 aufweist, die das Band quer in gewünschte Längenstücke durchschneidet, deren Länge normalerweise zwischen etwa 12 und 25 cm beträgt. Diese

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Bandstücke werden dann in eine Riffelwalzen-Anordnung 65 geführt, in der eine Riffelwalze eine Reihe von Falten bzw. Sieken ausformt, indem sie das Band gegen eine Walze aus weichem Gummi drückt. Als Ergebnis dieser Riffelung sind die einzelnen Bandstücke in locker gewickelte Wicklungen umgeformt. Die locker gewickelten Bänder, die die Riffelwalzenanordnung verlassen, gelangen dann zwischen einer stationären und einer sich bewegenden Oberfläche hindurch, wobei der Abstand zwischen den beiden Oberflächen längs der Bewegungsbahn der gewickelten Bänder allmählich abnimmt. Die stationäre und die sich bewegende Oberfläche können als zwei konzentrische Zylinder ausgebildet sein, von denen einer stationär ist und sich der andere relativ zu dem stationären Zylinder dreht, oder können, wie in Fig. 2 dargestellt, in Form einer flachen festen Platte 67 als stationäre Oberfläche und eines sich bewegenden Riemens 66 als nicht stationäre Oberfläche ausgebildet sein. Wenn die als locker gewickelte Stäbe ausgebildeten Bandstücke sich zwischen der sich bewegenden und der stationären Oberfläche hindurchbewegen, werden sie fest zusammengewickelt, bis ein stabiler Stab ausgebildet ist. Durch die Einstellung des Abstandes zwischen den beiden Oberflächen kann der Stab so fest zusammengewickelt werden, dass jeglicher Hohlraum in seiner Mitte ausgeschlossen ist. Erforderlichenfalls kann der Abstand so eingestellt werden, dass ein Hohlraum gewünschter Grösse in der Mitte des hergestellten Stabes verbleibt.

Der Stab kann auf verschiedene Weisen verschlossen bzw. abgedichtet werden. Zunächst hat sich herausgestellt, dass herkömmliche Verfahren, beispielsweise Zuckerverklebungen, für die Durchfuhrung der Erfindung nicht geeignet sind. Beim herkömmlichen Verfahren werden die sich bewegenden Oberflächen, die während der Stabbildung in Berührung mit dem Band kommen, mit Wasser besprüht oder beschichtet, so dass sie einen grossen Bereich des Bandes berühren. Die vom Band absorbierte Wassermenge, etwa 18 Gew.-%, ist bei der Herstellung der erfindungsgemässen Einheitsdosierungsformen wegen möglicher nachteiliger Wirkungen auf die Adhäsion des Medikaments am Band sowie auf das Medikament selbst unannehmbar. Des weiteren hat sich herausgestellt, dass die mit diesem herkömmlichen Verfahren gebildeten Stäbe meistens für eine gute Freigabe des Medikaments im Körper zu dicht verschlossen sind. Erfindungsgemäss hat sich vielmehr ergeben, dass ein Besprühen etwa der gleichen Bereiche des Bandes wie beim herkömmlichen Verfahren mit einer genügenden Menge eines feinen Wassersprühstrahls, um das Band nur zu befeuchten, und ein schnelles Trocknen der Stäbe nach ihrer Bildung fertige Dosierungsformen ergibt, die eine befriedigende Gleichmässigkeit und Medikamentfreigaberate sowie Stabilität bezüglich des aktiven Bestandteils aufweisen, allerdings mit Ausnahme derjenigen Medikamente, die in der pharmazeutischen Zubereitung als gegenüber Feuchtigkeit hochempfindlich bekannt sind.

Zweitens können die Stäbe durch Aufbringen eines Stücks durch wärmedicht- bzw. verschliessbaren, essbaren Polymers auf den nachlaufenden Rand jedes Bandstückes abgedichtet werden oder indem der nachlaufende Rand jedes Stückes mit einem wärmedichtbaren, essbaren Polymer unmittelbar nach dem Abschneiden vom endlosen Band beschichtet wird. Es kann auch ein warmverschweissbares oder -vernetzbares Polymer über das gesamte Bandstück als getrennte Lage oder als eine einheitliche Beschichtung aufgebracht werden. Geeignete polymere Materialien sind beispielsweise ein wasserlösliches Polyoxyäthylen oder Celluloseätherderivate mit einem Weichmacher, wie er oben beschrieben ist. Nachdem die Stäbe fest gewickelt sind, werden sie in diesem Fall unter einer beheizten Platte hindurchgeführt, wo der Verschluss mit Hilfe von Hitze und Druck erfolgt. Beispielsweise könnte ein Teil der festen Platte 67 einen beheizten Bereich aufweisen.

Die Stäbe können nach ihrer Bildung auch durch Aufbringen von Wasser oder eines Klebers auf die äussere Lage(n)

oder das Band verschlossen werden. Vorzugsweise wird Wasser als Verschlussmittel verwendet. Dieses Verfahren würde 5 das Vorhandensein von Substanzen in oder auf dem Bandmaterial erfordern, wie beispielsweise Stärken oder Stärkederivate, die beim nachfolgenden Trocknen oder bei Wärme oder Druck eine Dichtung bilden.

Das in Fig. 3 als Beispiel dargestellte Verfahren arbeitet io mit einem Wasserstrahl 68, der auf die Aussenfläche des endlosen Riemens 66 längs dessen unterem, rücklaufendem Teil auftrifft, so dass die mit den gerollten Bandstücken in Berührung kommende Riemenfläche für eine einwandfreie Abdichtung der Stäbe genügend Wasser bzw. Wassertröpfchen i5 behält. Das Wasser könnte auf die dichtgewickelten Stäbe beispielsweise auch dadurch aufgebracht werden, dass sich die Stäbe unter einer Wasseraufbringwalze, einer porösen Platte, mittels der eine abgemessene Wassermenge gleichmässig über die gesamte Länge der Stäbe aufgebracht wird, oder einem 20 Schwamm hindurchbewegt werden, der Wasser auf die Aus-senflächen der Stäbe aufbringt. Die Stäbe könnten dann zwischen einem weiteren Teil der sich bewegenden und stationären Oberflächen hindurchgeführt werden, wo Druck oder Druck und Wärme den Verschluss bzw. die Abdichtung be-25 wirken können.

Dieses allgemeine Verfahren, den Verschluss mit Hilfe von Wasser herbeizuführen, erscheint gegenüber bekannten Verfahren, nach denen, wie oben beschrieben, beispielsweise eine Abdichtung mit Hilfe von Zuckerlösung erfolgt, klar vor-30 teilhaft. Beim Aufbringen von Wassernach den oben genannten Verfahren ist die Gesamtmenge des auf jeden Stab aufgebrachten Wassers kleiner als bei bekannten Verfahren. Im Ergebnis ist die während des nachfolgenden Trocknens der Stäbe entfernte Wassermenge wesentlich kleiner als bei den 35 bekannten Verfahren.

D ie so hergestellten Stäbe sind jeder so lang wie die Breite des Bandes der Vorratsrolle. Eine typische Breite beträgt 20 bis 40 cm. Nach der Abdichtung wird jeder Stab mittels des Riemens 66 in Berührung mit beispielsweise ultrascharfen 40 Messern 69 (Fig. 3) bewegt, wo er vereinzelt wird, d.h., wo der Stab in die gewünschten Längenstücke zerschnitten wird. Die Verfahren zum Vereinzeln und zum Fertigbearbeiten dieser Stäbe zu fertigen Dosierungsformen werden weiter unten genauer erläutert.

45 Eine zweite F orm- oder Verarbeitungsmethode wird ganz allgemein als Dreh-Formung bezeichnet. Dieses Verfahren kann auf verschiedene spezielle Weisen durchgeführt werden. Es ist einem allgemeinen Schichtverfahren verwandt, weil dabei anfanglich Stapel von mit aktiver Substanz beladenem so Band in Anordnungen endloser Streifen oder Stäbe durch fächerförmiges Falten oder Laminieren hergestellt werden, wie weiter unten beschrieben wird. Bei einem speziellen Dreh-Formverfahren wird gemäss Fig. 4 ein kontinuierlicher relativ dicker mehrschichtiger Streifen von mit aktiver Substanz bela-55 denem Band 70 zwischen einem Paar Presswalzen 71 hindurchgeführt. Der auf diese Weise geformte oder gepresste geschichtete Stapel 72 wird einer zweiten Station zugeführt,

einer Stabform- und Verdichtungsstation, die beispielsweise ein oder mehrere federbelastete Edelstahlwalzen 73 mit einer 60 so geformten Umfangskontur enthält, dass der Streifen in mehrere kontinuierliche Stäbe 74 mit einem Querschnitt in F orm eines breitgedrückten Kreises oder anderem erwünschten Querschnitt umgeformt wird. Die so in der erwünschten geometrischen F orm geformten Stäbe 74 werden durch eine 65 dritte Drehstation durchgeführt, in der beispielsweise ein oder mehrere Paare entsprechend angeordneter Walzen die Stäbe in einzelne Dosen vereinzeln. Daran können sich Aufdruck-und Fertigbearbeitungsstufen anschliessen, die weiter unten

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genauer erläutert werden. Der Aufdruck Vorgang kann in der Vereinzelungsstufe mit dem dritten Satz Walzen 75 erfolgen.

Bei dem in F ig. 5 dargestellten Beispiel einer Drehformung wird der geformte endlose Stapel (Streifen oder Stab) 81 kontinuierlich in regelmässigen Abständen durch sich hin- und herbewegende Stempelblöcke 82 und/oder ein Paar beheizter Walzen 83 eingekerbt bzw. eingeschnitten, so dass bei den fertigen Dosierungseinheiten abgerundete Kanten entstehen, wobei von der drehenden Dosierformstation eine kontinuierliche Kette an ihren Enden verbundener Dosierungseinheiten 85 abgegeben wird. Wie mit allen oder den verschiedenen erfindungsgemässen Verfahren der Dreh-Formung werden die auf diese Weise veränderten Stäbe durch Druck- und Vereinzelungsstationen oder Unterbaugruppen geleitet, die alle mit hoher Geschwindigkeit arbeiten.

Gemäss einer weiteren engverwandten Dreh-Formtechnik wird der kontinuierliche Stapel einer drehenden F orm-und Verdichtungsbaugruppe zugeführt, die beispielsweise ein oder mehrere Paare Edelstahlwalzen enthält. Die Wandschichten, die aus Schichten von Papier und polymerem Film bestehen können, werden erwärmt und zu einem kontinuierlichen Stapel gepresst. Vorzugsweise sind die äusseren Schichten des Stapels aus Papier, beispielsweise, um ein Festkleben des Stapels an den beheizten Walzen zu verhindern. Während dieses Verdichtungsvorganges werden die Bandlagen zu einer Einheit miteinander verbunden, wodurch ein Verschieben der Lagen und ein Einreissen an den Rändern während der nachfolgenden Seiten- und Endformvorgänge vermindert wird. Danach werden die Enden der Dosierungseinheiten ausgebildet, indem der in der Verdichtungsstation gebildete kontinuierliche rechteckige Stapel einer zweiten Station zugeführt wird, in der die Enden der Dosierungseinheiten von einem Paar beheizter Walzen ausgebildet werden, die an ihren Walzflächen quer orientierte Messer aufweisen können. Die geschnittenen Enden der Dosierungseinheiten werden durch die Hitze von den Walzen geformt und verschlossen. Die Ausbildung des Endmessers bestimmt die Gestalt der Enden der Dosierungseinheiten. Die Gestalt der Endmesser ist so gewählt, dass ein weicher Übergang zu den Seiten der Dosierungseinheiten entsteht, die in der nächsten Station ausgebildet werden.

Die Seiten der Dosierungseinheiten werden in dem geschichteten, mit geformten Enden versehenen, geschnittenen Materialstapel mit Hilfe eines dritten Paares beheizter Walzen ausgeformt. Diese Walzen können winkelige Nuten mit erhobenen Schneidrändern haben. Die Ausbildung der Nuten in den Walzenflächen formt einen gewünschten Dosierungsein-heitsquerschnitt. Von den firstartigen Schneidelementen der Walzen her einwirkende Wärme und Druck verschliesst die Seiten der Dosierungseinheiten zu einer glatten Oberfläche.

Das in Fig. 5 dargestellte Drehform verfahren zur Herstellung der Dosierungseinheiten besteht deshalb aus drei Primärstationen, einer Vorverdichtungsstation, einer Endformstation und einer Seitenformstation. Jede dieser Stationen besteht aus einem Satz von Walzen, die vorzugsweise beheizt sind und durch die der kontinuierliche Bandstapel geführt ist. Die Ausbildung der Aussen Oberfläche, d.h. der Umfangsflä-che, der Walzen ist an jeder der Stationen unterschiedlich und hängt von der jeweiligen Station und dem erwünschten Ergebnis ab. Verschiedene zusätzliche Vorgänge wie ein zusätzliches Schneiden oder Trennen, Drucken oder F ertigbearbeitungs-stufen können zwischen den drei beschriebenen Stationen ausgeführt werden. Diese Vorgänge werden weiter unten genauer beschrieben.

Im Rahmen der Erfindung liegt, eine oder mehrere der verschiedenen Stufen des Drehformverfahrens gleichzeitig durchzuführen und an dem endlosen geschichteten Eingangsstreifen mit Hilfe eines einzigen Paars von beispielsweise fe-

dcrbelasteten, beheizten zusammenwirkenden Walzen alle verschiedenen oben erläuterten Stufen, d.h. Stabbildung, Dosierungsbildung, Vereinzelung und sogar Drucken durchzuführen.

5 Das erläuterte dritte B eispiel der Drehformung legt ein Beispiel nahe, entsprechend dem zwei oder mehrere der aufgezeigten Stufen zu einer vereint werden. Dies ist in Fig. 4A dargestellt, wo im wesentlichen die Schichtungs- und Stabformstufen des oben erläuterten dritten Drehformverfahrens io und auch das Verfahren der Fig. 4 kombiniert sind, beispielsweise durch die Verwendung eines einzigen Paares erwärmter Press- und Schneidwalzen (nicht im einzelnen dargestellt), die die zugeführte Schichtanordnung gleichzeitig pressen und zu einer Form endschneiden, die einer Seitenansicht mehrerer i5 übereinandergestapelter Pfannkuchen gleicht. Diese endgeschnittenen Teile werden dann einer Vereinzelungsvorrichtung zugeführt, in der die Längsschnitte zur Herstellung der einzelnen Dosierungsformen ausgeführt werden. Die Druckstufe beispielsweise könnte ebenfalls in dieser letzteren Station 20 erfolgen. Im Rahmen der Erfindung liegt es auch, die vereinzelten Dosierungsformen unmittelbar wie sie aus dem Vereinzelungsvorgang hervorgehen, zu verpacken, indem sie beispielsweise mittels herkömmlicher Vorrichtungen in Durchdrückpackungen eingesetzt werden.

25 Ein drittes Verfahren zur Herstellung der Dosierungsformen nach der Erfindung ist die F ächer-Falttechnik. Die Fächer-Falttechnik könnte auch als eine F orm des Schichtens im allgemeinen Sinne klassifiziert werden. Bei diesem Verfahren wird zunächst ein Band von bis zu beispielsweise 30 cm Breite 30 derart verarbeitet, dass der aufgebrachte aktive Bestandteil in seinem Inneren aufgenommen ist. Dies kann sowohl durch anfängliches F alten des Bandes in der Hälfte als auch durch Zusammenschichten zweier beschichteter Bänder geschehen, wobei die beschichteten Oberflächen zueinanderzeigen. Ein 35 Stapel von mehr als einem Paar auf diese Weise geschichteter Bänder kann verwendet werden, wobei die Bänder anfänglich beispielsweise mit einer grösseren Breite von bis zu 60 cm hergestellt werden und nach dem Schichten geteilt werden, so dass zwei oder mehrere Breiten in einer Abmessung entstehen, 40 wie sie für die Fächerfaltung beschrieben ist, d.h. zwischen etwa 1 cm und 15 cm.

Nach dem anfanglichen Falten oder Übereinanderschich-ten des beladenen Bandes wird dieses zwischen Furch walzen 45 hindurchgeführt, wo es in Vorbereitung der Fächerfaltung gefurcht bzw. gerippt wird. Die Furch walzen können angetrieben sein. Grundsätzlich wird das Band von Zugwalzen bewegt. Das Furchen kann beispielsweise dadurch geschehen, dass eine des Paares Furchwalzen federbelastet ist. Da sich das so Band vorzugsweise in Richtung der Furchringe, die in das Bandmaterial eindrücken, faltet, können die Furchringe alternierend entsprechend dem erwünschten Fächer-Faltmuster in der oberen und der unteren Walze ausgebildet sein. Das mit Furchen versehene Band bewegt sich dann in einen Fächer-55 falttrog mit Faltzungen, die beginnen, das Band an einer Berührungsstelle allmählich umzubiegen und seine Breite und Überlappung bestimmen bzw. verengen, so dass das Band am Ausgangsende einigermassen fest gefaltet ist. Am Ende des Falttroges ist eine Vorrichtung, die das Band durch die Furch-60 und Faltvorrichtung zieht, wie beispielsweise ein Paar federbelasteter, angetriebener Walzen aus Edelstahl. Dies erfüllt eine zweifache Funktion; das Band wird durch die Faltvorrichtung bewegt und das gefaltete Band wird in eine kontinuierliche, feste geometrische Form verdichtet. Die Zugvor-65 richtung kann mit der Vorrichtung zum Verschliessen des Bandes kombiniert sein. Das fächerförmig gefaltete Band kann jedoch mittels anderer Verfahren verschlossen werden, wie weiter unten erläutert wird. Die verschlossenen Bänder

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können wie bei dem oben beschriebenen Drehformverfahren auf verschiedene Weisen vereinzelt werden.

Fig. 6A bis 6D zeigen eine Technik zum Herstellen einer fächerförmig gefalteten Dosierungsform, bei der die anfänglichen fächerförmig gefalteten Bänder 91 in Aussparungen 92A geeigneter Grösse einer therapeutisch unwirksamen Bandstruktur, vorzugsweise aus Papier und mit Zentralstreifen 92 bezeichnet, angeordnet werden. Dieser «beladene» Zentralstreifen, der die fächerförmig gefalteten Bänder trägt, wird dann sandwichartig zwischen Aussenstreifen 93 angeordnet, so dass eine zusammengesetzte, geschichtete Struktur entsteht. Dieser zusammengesetzte endlose geschichtete Streifen wird dann beispielsweise einer drehenden Dosierungsformeinheit oder -station zugeführt, die der Einheit 83 gemäss Fig. 5 nicht unähnlich ist, wo der Streifen in die Form gemäss Fig. 6B gebracht wird. Danach oder gleichzeitig mit der gemäss Fig. 6B ausgeführten Bearbeitung wird die Vereinzelung durchgeführt, die zu einzelnen Dosierungen gemäss Fig. 6C führt. Fig. 6D zeigt den Querschnitt der Dosierungsform gemäss Fig. 6C. Fig. 6D zeigt, wie die fächerartig gefalteten Bänder 91 vollständig innen aufgenommen sind, und dass der Zentralstreifen 92 durch den F ormprozess etwas nach aussen gezwungen wird, so dass ein Teil von ihm zwischen den Rändern der Aussenstreifen 93, die mit ihm verbunden sind, freiliegt. Vorzugsweise enthalten die Aussenstreifen 93 und der Zentralstreifen 92 keinen aktiven Bestandteil, so dass gewährleistet ist, dass kein aktiver Bestandteil an einer äusseren Oberfläche der einzelnen Dosierungsformen vorhanden ist.

Das vierte grundsätzliche Formverfahren ist das «Schichten» bzw. Laminieren, auf das bereits allgemein hingewiesen wurde. Bei diesem Verfahren werden zunächst zwischen etwa 20 und 60 Bandrollen gleichzeitig von einem Mehrfach-Spu-lenabwickelstand abgewickelt und dann zusammengeführt, so dass sie einen kontinuierlichen Stab bilden. Die 20 bis 60 Bandlagen können alle aus papierähnlichem Material bestehen, das mit einer zur Erleichterung der Abdichtung in einer späteren Stufe geeigneten Beschichtung versehen ist. Sie können auch eine mehrschichtige Anordnung aus papierartigem Band und warmverschweissbarem, essbarem polymerem Band bestehen oder können aus einer oder mehreren papierartigen Lagen bestehen, zwischen die abwechselnd warmverschweiss-bare, essbare Polymerbänder eingelegt sind. Geeignetes poly-meres Material ist beispielsweise ein wasserlösliches Polyoxy-äthylen oder ein Celluloseätherderivat mit einem Weichmacher. J ed welche Anzahl der Bänder kann mit aktiver Substanz beladen werden. Vorzugsweise sind die Bänder aus Papiermaterial mit aktiver Substanz beladen.

Bei einem weiteren Verfahren zum Übereinanderstapeln der mit aktiven Bestandteilen beladenen Bänder werden sie direkt von der Aufbringvorrichtung aus zugeführt. Die Breite des Bandes beträgt normalerweise 12 bis 25 cm. Das auf Rollen gelagerte oder von der Aufbringvorrichtung her zugefuhr-te Band kann anfänglich ein mehrfaches der endgültigen Breite aufweisen, und wird dann als Teil des Stapelverfahrens auf die gewünschte endgültige Breite geschnitten bzw. geschlitzt.

Sobald das Band stapeiförmig angeordnet ist, wird das entstandene zusammenhängende Bündel einer Schichtungsstation zugeführt. Zur Durchführung der Erfindung sind dabei bekannte Vorrichtungen verwendbar, die Streifen flexibler Filme oder Bänder zusammenbringen und aus ihnen ein Laminat herstellen. Wie bereits erläutert, hängt die Aufbringfläche aktiver Substanz auf die Bandstreifen oder -blätter beispielsweise vom Verfahren der Abdichtung des Schichtkörpers ab. Das Schneiden und Endbearbeiten des Schichtkörpers kann ebenfalls unterschiedlich erfolgen. Beispielsweise können Schichtkörper in dem oben beschriebenen Drehformverfahren verarbeitet werden. Die Schichtungsstation könnte auch aus einem Paar sich hin- und herbewegender Stempelplatten bestehen, die die Dosierungsformen aus dem kontinuierlich geförderten Bandstapel formen, abdichten und schneiden. Eine typische Stempelplatte hätte eine Oberfläche von etwa 25 X 25 cm.

Die erfindungsgemäss hergestellten Schichtkörper sind in-einer speziellen Ausfuhrungsform dadurch ausgezeichnet, dass sie nur an den Rändern abgedichtet sind und nicht jede Schicht völlig mit den benachbarten Schichten verbunden ist. Es hat sich unerwarteterweise herausgestellt, dass zufriedenstellende Dosierungsformen aus einem Stapel von Bandlagen hergestellt werden können, bei dem bis zu 6 Lagen aus papierartigem Band zwischen Bandlagen aus einem warmver-schweissbaren polymeren Material zwischengelegt sind, indem auf den Stapel in der Schneidvorrichtung während der Vereinzelung Wärme und Druck aufgebracht wird. Während der Vereinzelung werden die polymeren Bandlagen im Stapel durch die Wärme und den Druck verformt und «gespreizt», so dass sie die Ränder der zwischenliegenden Papierbandlagen überdecken und abdichten. Die oberste und unterste Lage eines solchen Schichtkörpers muss aus polymerem Material bestehen. Bevorzugt wird das Medikament bei einem Papier-Polymer-Bandstapel auf die Papierlagen des Bandes aufgebracht. Ein solcher, nur an seinem Umfang verschlossener Schichtkörper weist eine wesentlich grössere Medikamentfreigaberate auf als ein ähnlicher Bandstapel, der völlig laminiert ist.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Dosierungsformen aus dem Bandstapel besteht darin, den Stapel zwischen drehenden Zylindern hindurchzufuhren, die am äusseren Umfang einzelne Dualstempel haben. Dabei werden die Dosierungseinheiten aus dem kontinuierlich zugefuhrten Bandstapel ausgeformt, verschlossen und geschnitten, während sich der Bandstapel zwischen solchen drehenden Zylindern hindurchbewegt.

Die Verwendung von Schichttechniken, wie sie oben beschrieben sind, bringt einige Vorteile bezüglich der pharmazeutischen Herstellung. Zunächst schafft die Schichttechnik Barrieren, die den Einbau zweier oder mehrerer therapeutisch aktiver, inkompatibler Substanzen ermöglichen, ohne dass stabilisierende Substanzen zugesetzt werden müssen oder eine spezielle Zusammenmischtechnik verwendet werden muss, wie beispielsweise die Einkapselung einer oder mehrerer Bestandteile. Weil bis zu beispielsweise 60 Lagen zur Bildung eines Schichtkörpers verwendet werden können, ist diese Ausfuhrungsform der Erfindung ideal fur pharmazeutische Präparate mit einer grossen Zahl aktiver Substanzen geeignet, wo es zahlreiche Möglichkeiten von Inkompatibilitäten gibt, beispielsweise bei Multi-Vitamin-Präparaten. Des weiteren macht die isolierende Wirkung der Lagen des Schichtkörpers und die Ablagerung ùer aktiven Substanz auf das Band im trockenen Zustand diese Technik ideal zur Herstellung von schäumenden Präparaten geeignet. Bei solchen Präparaten muss das Bandmaterial derart sein, dass es sich leicht auflöst oder in Wasser dispergiert. Weiter ist das Aufbringen von aktivem Bestandteil auf das Band im trockenen Zustand dann vorteilhaft, wenn die aktive Substanz durch Feuchtigkeit ungünstig beeinflusst wird.

Bezüglich der Schichtung liegt es weiter im Rahmen der Erfindung, die Zusammensetzung der verschiedenen Lagen innerhalb eines Schichtkörpers zu verändern sowie zu steuern, ob jede Lage mit aktiver Substanz bedeckt wird. Die Oberfläche der obersten und untersten Lagen eines Schichtkörpers, die freiliegen, werden nicht beschichtet, wodurch die aktive Substanz im Inneren aufgenommen ist. Beispielsweise wurde gefunden, dass eine Zwischenanordnung von ein oder mehreren Lagen aus auf Stärke basierendem Material in einem celluloseartigen Schichtkörper dem Schichtkörper zu mehr

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Elastizität verhilft als eine Erhöhung der Weichmachermenge in der Zusammensetzung der Celluloselagen.

Bei dem oben erläuterten Formverfahren wird erfmdung-gemäss vorgezogen, das Band mit aktivem Bestandteil in feuchter Form zu beladen, wenn das Formen durch dichtes Wickeln oder fächerförmiges Falten geschieht. DieDrehfor-mungs- und Schichtungsverfahren eignen sich zum Aufbringen von aktiver Substanz in nasser oder trockener F orm in gleicherweise, wobei die Wahl von den Eigenschaften des verwendeten aktiven Bestandteils abhängt, beispielsweise der Löslichkeit in dem speziell verwendeten Lösungsmittel, der Stabilität gegenüber Feuchtigkeit und ähnlichem.

Vereinzelung

Die Vereinzelung kann nicht erläutert werden, ohne dass auch das Verschliessen erläutert wird und ohne dass vorher die Verarbeitung diskutiert worden ist, weil beim Schneiden oder Vereinzeln der geformten Bänder aktiver B estandteil an einer oder mehreren der äusseren Oberflächen freizuliegen kommen könnte. Eine Ausnahme davon wäre lediglich dadurch gegeben, dass beim Beladen aktive Substanz in kurzen Intervallen und nicht kontinuierlich aufgebracht wird, wodurch die aktive Substanz «fleckenweise» abgelagert und allseitig von unbela-denem Band umgeben wäre. Im Hinblick auf die Herstellungsausrüstung und die Notwendigkeit, die Unversehrtheit der abgelagerten Beschichtung fur eine On-line-Prüfung aufrechtzuerhalten, wird vorgezogen, die aktive Substanz kontinuierlich auf das Band in einer genügenden Menge aufzubringen, so dass beim Vereinzelungsvorgang Dosierungsformen mit einer therapeutisch wirksamen Dosis entstehen. Bei bestimmten hier beschriebenen Vorgängen, beispielsweise der fächerförmigen Faltung, können die Aussenränder des Bandes von aktiver Substanz freibleiben, damit diese später tatsächlich im Inneren aufgenommen ist und in bestimmten Fällen überschüssiges Band entsteht, das zum Verschliessen der vereinzelten Dosierungsformen verwendet werden kann.

Das Schneiden bzw. Durchtrennen des geformten Bandes muss so durchgeführt werden, dass das Band nicht verformt wird. Der Trennvorgang selbst kann durch stationäre oder drehende Messer in ein- oder zweistufigen Werkzeugen oder mit anderen herkömmlichen Verfahren erfolgen. Damit das verarbeitete Band beim Durchtrennen nicht verformt wird, können verschiedene Schnitte unter verschiedenen Winkeln ausgeführt werden. Auch kann, wie oben bei der Drehformung erläutert, das geformte Band anfanglich leicht aufgebördelt oder eingeritzt werden, damit die Verformung ausgeglichen wird, die durch die mit hoher Geschwindigkeit erfolgende Vereinzelung erfolgt.

Das geformte, beladene Band kann durch einzelne Trennung vereinzelt werden, d.h. es kann jeweils eine Einheit durch ein Abschneiden exakter Längenstücke von einem Stab ausgebildet werden, oder, bevorzugt können mehrere Einheiten gleichzeitig ausgebildet werden, indem beispielsweise ein dicht gewickelter Stab unter Verwendung einer Anzahl gleichmässig voneinander entfernter Schneidkanten in mehrere Dosierungseinheiten zertrennt wird. Ein weiteres Verfahren zur gleichzeitigen Herstellung mehrerer Dosierungseinheiten wäre die Verwendung von F ormstempeln, die einzeln oder doppelt und drehbar angebracht oder hin- und herbeweglich auf Platten angebracht sind und ein mehrschichtiges Band oder eine dicht gewickelte stabartige Struktur zertrennen. Die Gestalt der fertigen Dosierungsform hat vorzugsweise ein kosmetisch annehmbares Aussehen und ist derart, dass mehrere solche Gestalten in eine Stempelplatte ohne wesentlichen Freiraum mit Ausnahme am Umfang einpassen, wie beispielsweise bei rechteckiger, quadratischer oder Vorzugsweise hexagonaler Gestalt.

Die Gestalt der aus Stäben erzeugten Dosierungsformen kann ebenfalls durch die Form der Messer bestimmt werden. Das Messer beispielsweise könnte rechtwinkelige Form haben und an seinen parallelen grösseren Seiten leicht gekrümmt 5 sein, so dass die Enden der damit geschnitten Dosierungsformen etwas abgerundet sind. Andere Abänderungen sind dem Fachmann geläufig. Dabei ist jedoch zu berücksichtigen, dass die verarbeiteten Dosierungsformen während der Vereinzelung seitlich derart abgestützt werden müssen, dass die io Ausbildung von Falten oder anderen Unregelmässigkeiten vermieden wird.

Die Vereinzelung und der endgültige Verschluss können kombiniert werden. Zum Verschliessen bzw. Abdichten der Dosierungsformen gibt es zwar zahlreiche Möglichkeiten, die i5 gebräuchlichste, mit der Vereinzelung kombinierte Möglichkeit besteht im Aufbringen von Hitze und/oder Druck. Zusätzlich zur Abdichtung der beschnittenen Ränder der Dosierungsform durch Aufheizen des Schneidwerkzeugs können Wärme und Druck über das zum Binden des Schichtkörpers 20 verwendete Werkzeug aufgebracht werden. Auch die Verwendung von Feuchtigkeit oder eines flüchtigen Lösungsmittels zur Abdichtung des nachlaufenden Randes des dicht gewickelten Stabes, die oben erläutert wurde, kann auf den Schneid- bzw. Trennvorgang ausgedehnt werden, indem ein 25 solches Lösungsmittel auf die Schneidfläche aufgebracht wird. Wärme und/oder Druck können für eine wirksame Abdichtung auch gleichzeitig aufgebracht werden.

Die Verfahren, nach denen die vereinzelten, erfindungsgemäss hergestellten Dosierungsformen abgedichtet werden 3o können, sind in der Kunststoffverarbeitungs- und Laminier-technik nicht ungebräuchlich. Zu ihnen gehört zusätzlich die Verwendung von Wasser oder flüchtiger Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol, Methanol und Chloroform, das Aufbringen von Druck und Wärme, das Aufbringen eines ge-35 trennten Adhäsionsmittels, Infrarot-Beheizung, Ultraschallbindung, Einkapselung oder Kombinationen der genannten Möglichkeiten. Ein bevorzugtes Verfahren der Abdichtung von Dosierungsformen ist die Verwendung einer Umhüllung, die erforderlichenfalls bedruckt werden kann. Eine solche 40 Umhüllung kann beispielsweise eine dünne Schicht aus essbarem, polymeren Material, wie beispielsweise Hydroxyme-thylcellulose, modifizierte Stärke und Gelatine sein, die auf die Dosierungseinheiten in einem Bad aufgebracht wird, in das die Dosierungseinheiten eingetaucht werden. Eine solche 45 Schicht könnte beispielsweise durch das Entweichen eines flüchtigen Lösungsmittels selbstdichtend sein. Bevorzugtere Verfahren zum Aufbringen einer dichtenden Schicht auf die vereinzelten Dosierungseinheiten sind die Einkapselung und die Taschendichtung.

so B eim ersten dieser Verfahren werden die festen Dosierungseinheiten zwischen sich gegenseitig annähernde Lagen eines flexiblen Films aus beispielsweise Gelatine hindurchgeführt, die die Dosierungsformen derart umgeben, wie in Fig. 6A dargestellt. Der Gelatinefilm wird dann warmver-55 schweisst und auf Form geschnitten. In der pharmazeutischen Industrie ist eine Vorrichtung zum Einkapseln von Flüssigkeiten mittels dieses Verfahrens bekannt. Eine solche Vorrichtung kann in einfacher Weise so umgebaut werden, dass damit die Dosierungsformen eingekapselt werden können. 60 Ein zweites Verfahren ist die Taschendichtung, die mittels wenigstens den folgenden beiden Methoden durchgeführt werden kann. Bei der ersten Methode werden vorgeformte Taschen aus einem Material, wie beispielsweise Gelatine oder ein Cellulosederivat in einer Vorrichtung vorgeformt, die 65 beispielsweise beim Kunststoffgiessen, d.h. Spritzgiessen bekannt ist. Die vereinzelten Dosierungsformen werden automatisch mit hoher Geschwindigkeit in diesen Taschen angeordnet und die Taschen werden dann mittels einer Deck-

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Schicht bedeckt, die durch eines der oben genannten Verbindungsverfahren, beispielsweise durch Ultraschallschweissen mit der Tasche verschweisst wird. Die Taschen werden durch Schneiden mit einer stationären oder drehenden Schneidkante voneinander getrennt. Die Wände der vorgeformten Tasche sind normalerweise dicker als die Deck- oder Schliesslage. Die Schliesslage jedoch hat eine ausreichende Dicke, damit sie die Dosierungsform schützt. Dabei ist die Dicke der Decklage derart, dass die Dosierüngsform aus der Tasche durch die Decklage hindurch innerhalb kurzer Zeit nach der Einnahme freigegeben wird, normalerweise innerhalb weniger Sekunden nach dem Erreichen des Magens. Die Tasche kann auch aus zwei identischen Hälften gebildet sein, die nach den oben genannten Verfahren miteinander verbunden werden.

Eine Alternative zur beschriebenen Taschendichtung besteht in der Herstellung eines kontinuierlichen Trägerbandes oder -streifens aus einem Material, wie es oben für die Taschen beschrieben worden ist. In dieses Trägerband werden Löcher eingestanzt, die die Dosierungsformen, beispielsweise fächerförmig gefaltete Dosierungsformen gemäss Fig. 6A,

genau aufnehmen. Bei dieser Durchführungsform werden die vereinzelten Dosierungsformen in den Löchern beispielsweise mittels eines Zapfens durch das Loch und eines zweiten Zapfens oben auf der vereinzelten Dosierungsform, um sie unter Druck zu halten, angeordnet. Der Streifen wird dann durch Hinzufügen einer Ober- und Unterlage aus ähnlichem Material abgedichtet, wobei die Kompression der Dosierungseinheiten aufrechterhalten wird. Die Dicke des Streifens ist in keinem Fall grösser als die der Dosierungseinheiten. Der Streifen kann jedoch dünner als die Dosierungsform sein, jedoch nicht weniger als etwa die halbe Dicke. Aus mehreren G ründen hat der Trägerstreifen bevorzugt etwa die D icke der Dosierungsform. Zunächst kann der dichtende Film so dünn sein wie oben im Zusammenhang mit der Tasche beschrieben, weil er bei dem Abdicht- bzw. Verbinde Vorgang nicht deutlich verformt wird. Zweitens wird ein dickeres Trägerband bei der Perforierung und bei der Vereinzelung einer Verformung weniger stark ausgesetzt. Drittens können bei einem dickeren Streifen die Löcher enger benachbart ausgebildet werden, was einen minimalen Abfall ermöglicht. Wenn die Dosierungsform in dem Trägerstreifen angeordnet ist und abgedichtet bzw. verschlossen ist, wird der Streifen wieder, wie hier beschrieben, vereinzelt. Ein Vorteil sowohl des Taschen- als auch des Trägerstreifenkonzepts liegt darin, dass sich dort Bandmaterial an der äusseren Oberfläche befindet, die keine aktive Substanz enthält und die Fertigbearbeitungen unterworfen werden könnte, wie beispielsweise einer Aufprägung, einer Abflachung und ähnlichem, ohne dass dabei das Risiko eines Verlustes aktiver Substanz besteht. Auch erleichtert der Gebrauch des Taschen- oder Trägerstreifenkonzepts die Verwendung verschiedener Farben für die fertige Dosierungsform, beispielsweise durch Herstellung des Trägerbandes, der Verschlussstreifen oder der Dosierungseinheiten selbst in kontrastierenden Farben, wodurch ein gefalliges und kennzeichnendes Aussehen erzielt werden kann.

Das für die Herstellung der Tasche, des zentralen Trägerstreifens und der oben genannten Verschlussfilme verwendete Material muss wie die Bänder selbst genaue Prüfungen bestehen. Zusätzlich zu den auf der Hand liegenden pharmazeutischen Kriterien bezüglich der Reinheit, guter Haltbarkeit, Nichttoxizität und Kompatibilität mit der verwendeten aktiven' bzw. Wirksubstanz, muss das Material gute Oberflächenqualität, Färb- und Druckfarbempfanglichkeit, strukturelle Unversehrtheit, Verformbarkeit, Abmessungsstabilität und Frei-gabeeigenschaft für aktiven Bestandteil in Wasser aufweisen. Bevorzugte Substanzen für diese Verwendung sind Hydroxypropylcellulose und Methylcellulose. Eine besonders bevorzugte Zusammensetzung enthält Hydroxypropylcellulose, eine

Stärke oder ein Stärkederivat als ein Streckmittel und Sprengmittel, einen Weichmacher, wie beispielsweise Polyäthylen-glycol, geeignete Farbstoffe, beispielsweise Titandioxid und ein Antioxydationsmittel beispielsweise BHT.

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Qualitätssicherung

Einer der grössten, mit den erfindungsgemässen Dosierungsformen erzielten Vorteile, liegt darin, dass sie einer zer-lo störungsfreien On-line-Qualitätssicherung zugänglich sind. Der Ausdruck «zerstörungsfrei» ist hier im praktischen Sinne und nicht genau wörtlich gemeint. Damit ist gemeint, dass die Qualitätskontrolle der Dosierungsformen während der mit hoher Geschwindigkeit erfolgenden Herstellungsvorgänge er-i5 folgt, wobei der tatsächliche Verlust deutlich unter 1% liegt. Weil die Dosierungsformen mit einer kleinen Standardabweichung und entsprechend einem Herstellungsüberschuss hergestellt werden können, der unter dem Standard liegt, der in der pharmazeutischen Industrie gegenwärtig normalerweise 2o gilt, wird der sehr kleine Prozentsatz der beim Prüfen verlorenen Dosierung im wesentlichen Null, wenn man die Gesamttoleranzen der gegenwärtigen Herstellungsprozesse berücksichtigt.

Die erfindungsgemässen Dosierungsformen weisen als 25 fertiges Produkt die Qualitätssicherheit des Herstellungspro-zesses auf, ein Konzept, das in der pharmazeutischen Industrie hervorstechend ist. Die On-line-Prüfvorgänge, die diese Sicherheit geben, sind von anerkannten pharmazeutischen Qualitäts-Prüfverfahren deutlich verschieden, wie chemischer und 3o physikalischer Kontrolle der Bestandteile der Dosierungsform vor Beginn der Herstellung, unter Zerstörung erfolgender Prüfung der festen Dosierungsformen nach Beendigung der Herstellung bezüglich physikalischer Charakteristika, beispielsweise Lösungsraten, Einfall der Abdeckung und ähn-35 liches sowie chemischer Charakteristika, wie Wirksamkeit, Vorhandensein von Inkompatibilitäten und ähnliches und physische Qualitätsprüfungen der festen Dosierungsformen wie beispielsweise manuelle Inspektion zweifarbiger Kapseln, um sicherzustellen, dass jede Enden mit kontrastierenden 40 Farben hat. Solche Prüfungen, die anerkannt und in der pharmazeutischen Industrie allgemein durchgeführt und in den offiziellen Zusammenfassungen beschrieben sind, haben keinerlei Beziehung mit einer On-line-Herstellungskontrolle, die ein wesentliches Merkmal der festen erfindungsgemässen Do-45 sierungsformen ist, und legen diese auch nicht nahe. Bestimmte herkömmliche Verfahren, wie beispielsweise strikte Qualitätskontrolle und Prüfung aller Bestandteile vor dem Her-stellungsprozess bilden jedoch einen festen Bestandteil der hier beschriebenen Dosierungsformen, so wie es bei jeder ein-5o wandfreien pharmazeutischen Herstellung üblich ist.

Die On-line-Qualitätsüberprüfung der Herstellung der neuen erfindungsgemässen Dosierungsformen wird durch die Tatsache geschaffen, dass alle hier beschriebenen Formen ausgehend von einem kontinuierlichen, essbaren Band herge-55 stellt werden, das einer zerstörungsfreien Prüfung zugänglich ist. Zunächst wird die Bandherstellung selbst bezüglich physischer Charakteristika des Bandes überwacht, damit sichergestellt ist, dass das Band gleichmässig und frei von Defekten ist. Beispielsweise kann das Band durch einen Resonanzhohl-60 räum hindurchgefuhrt werden, in dem eine durch das Band hindurchtretende Mikrowelle kontinuierlich die Banddicke überwacht, d.h., wenn eine Resonanzfrequenz eingestellt ist, zeigen ihre Änderungen Veränderungen der Banddicke an. Andere Möglichkeiten der Überwachung der Banddicke sind 65 beispielsweise die Laserstrahlstreuung, eine Fluidabtastung und unmittelbar berührende Sensoren. Erfindungsgemäss ist es auch möglich, das Flächengewicht des Bandes und Defekte zu prüfen.

Zur Prüfung des Flächengewichtes des Bandes wird die Absorption weicher Röntgenstrahlen bevorzugt, beispielsweise Röntgenstrahlen mit einer Wellenlänge von etwa 4 Angstrom. Betastrahlenabsorption unter Verwendung einer PM 147 Quelle ist ebenfalls geeignet. Banddefekte, wie Flecken, Löcher und Streifen können durch Laserstrahlscannen festgestellt werden. Löcher im Band können auch durch das mit elektrischer Entladung arbeitende Verfahren festgestellt werden, das eine handelsübliche Ausrüstung verwendet.

Die oben aufgeführten Verfahren sind sowhl dort anwendbar, wo das Band eine zweite Beschichtung in Form eines oder mehrerer zusätzlicher Bänder erhält oder wo auf ein beladenes Band eine Schutzschicht aufgebracht wird. Laserscanningist bei der On-line-Qualitätsprüfüng solcher Beschichtungen besonders vorteilhaft.

Ein zweites grösseres Feld der erfindungsgemässen Online-Qualitätssicherung ist die Überprüfung der auf das Band aufgebrachten Menge an aktiver Substanz und die Überprüfung der Gleichmässigkeit des Aufbringvorgangs. Es sei hier in Erinnerung gerufen, dass ein wesentlicher Vorteil des Verfahrens, nach dem die erfindungsgemässen Dosierungsformen hergestellt werden, darin liegt, dass die aktive Substanz auf das Band in einer Form aufgebracht wird, die später zu beschreibenden Prüfverfahren zugänglich ist, d.h. in einer feinverteilten Form oder als ein feiner Film.

Für die Prüfung der Gleichmässigkeit der Ablagerung der aktiven Substanz gibt es verschiedene Verfahren. Beispielsweise kann zur Messung der Ultraviolett-Absorption eines hochabsorbierenden Systems aktive Substanz-Band ein Photonenzähler verwendet werden. Es kann auch die Absorption weicher Röntgenstrahlen mit einer Wellenlänge von etwa 4 Angström und Betastrahlenabsorption verwendet werden. Bevorzugt wird eine Lichtstreuapparatur, weil diese in idealer Weise zur Überwachung der Teilchengrösse und -konzentra-tion in der Pulverwolke oder auf dem Band geeignet ist. Vorrichtungen für solche Vorgänge sind im Handel erhältlich.

Die oben beschriebenen Verarbeitungs-, Vereinzelungsund Fertigbearbeitungsstufen eignen sich ebenfalls für Online-Prüfungen, wie sie oben bezüglich des Bandes beschrieben wurden. Solche Prüfungen enthalten selbstverständlich physische Parameter des Bandes nach der Verarbeitung, wie Abmessungen, Dicke, Gleichmässigkeit und ähnliches. Ähnliche Prüfungen können an den vereinzelten Dosierungsformen bezüglich ihrer Gestalt, Gleichmässigkeit und ähnliches erfolgen.

Die Erläuterung hat sich bisher in erster Linie auf Einrichtungen bezogen, mit denen die Dosierungseinheiten während der Produktion on-line und zerstörungsfrei geprüft werden. Innerhalb der Erfindung und ohne von der Bedeutung des Ausdrucks «zerstörungsfreie Prüfung» abzuweichen, sind zwei zusätzliche Tests möglich.

Bei einem ersten solchen Vorgang wird ein kleiner Teil des Bandes periodisch on-line durch Abtrennen mittels Messern, Stempeln, Fluiddüsen oder eines Laserstrahls entfernt. Der Teil des entfernten Bandes zerstört nicht die Unversehrtheit des Bandes oder beeinflusst irgendwelche Verarbeitungsvor-gänge nachteilig. Die Bandprobe kann entnommen werden, bevor oder nachdem die aktive Substanz aufgebracht wird, oder, in manchen Fällen, während früher Stufen der Verarbeitung, beispielsweise wenn einige Bänder in einem vorläufigen Schichtungs- oder Faltvorgang gestapelt sind. Die auf diese Weise entnommene Probe wird chemisch sowohl bezüglich des Bandmaterials als auch der aktiven Substanz ana-

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Iysiert. Diese Analyse wird auch auf quantitativer Basis, insbesondere bezüglich der aktiven Substanz, durchgeführt.

Zusätzlich zu der «Fleckanalyse» werden Proben der fertigen Dosierungsformen entnommen und On-line-Eigenschafts-5 prüfungen unterworfen. Eine solche Prüfung ist zwar gegenwärtig bei den meisten in den USA auf dem Markt befindlichen festen Dosierungsformen erforderlich, sie wird jedoch nicht während der Herstellung on-line ausgeführt wie bei der Erfindung. Zunächst muss daran gedacht werden, dass die 10 erfindungsgemässen Dosierungsformen infolge ihres Herstellprozesses nicht Chargenbeschränkungen unterliegen. Eine «Charge» der Erfindung kann die Anzahl von Dosierungseinheiten sein, die zwischen zwei Eigenschaftsspezifikationen 15 erfüllenden Proben liegen, vorausgesetzt, dass die Anzahl nicht die Probenentnahmeerfordernisse der Federai Food and Drug Administration übersteigt. Weil die im Zusammenhang mit der Erfindung betrachteten Probeentnahmeverfahren solche Erfordernisse ganz erheblich übertreffen, kann eine

20 «Charge» von Dosierungseinheiten jede geeignete Anzahl sein, beispielsweise eine Anzahl von Einheiten, die aus einer gegebenen Produktionsmenge aktiver Substanz hergestellt werden können.

Ein zweiter besonderer Aspekt der Eigenschaftsprüfungen 25 der erfindungsgemässen Dosierungsformen liegt darin, dass die Ergebnisse dieser Prüfungen ebenso wie die aller anderen hier erläuterten On-line-Prüfungen in einem Computer verarbeitet werden können und zur Einstellung der Parameter des 30 Herstellungsprozesses verwendbar sind. Ein negatives Ergebnis irgendeiner Prüfung zeigt auf diese Weise den Beginn einer Herstellungsreihe von Dosierungseinheiten an, die isoliert werden müssen und das nächstfolgende positive Ergebnis nach Korrekturen beendet automatisch diese Reihe. Die zwi-35 sehen diesen beiden Prüfungen hergestellten Dosierungseinheiten müssen dann weiter geprüft werden, um festzustellen, wie viele den Richtlinien entsprechen. Wo am Band On-line-Prüfungen durchgeführt werden, beispielsweise bezüglich der aufgebrachten Menge an aktiver Substanz, kann ein negativer 40 Wert automatisch zum gleichzeitigen Auslösen von zwei Funktionen verwendet werden. Zunächst kann das Band mit einem Fleck nichtgiftigen Farbstoffes markiert werden, wodurch die Herstellung zeitweilig angehalten und ein Teil des .. Bandes von Hand entnommen werden kann. Des weiteren

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veranlasst die Auslesung über einen Computer eine Einstellung der Menge an auf das Band geladener aktiver Substanz, um die Menge so zu vergrössern oder verkleinern, dass sie den Spezifikationen entspricht. Wenn das sich durch die Prüfein-50 heit hindurchbewegende Band wieder den Spezifikationen entspricht, kann auf dem Band automatisch ein zweiter Fleck angebracht werden, wodurch die nicht den Erfodernissen entsprechende Bandlänge markiert ist. Ähnliche Vorgänge können an allen On-line-Prüfstellen durchgeführt werden. 55 Bezugnehmend auf die Eigenschaftsanalyse können statistische Proben fertiger Dosierungseinheiten entnommen und automatisch in irgendwelche Prüflösungen eingebracht werden, wo ihre Auflösungsgeschwindigkeit geprüft wird. Die speziellen zur Prüfung der Auflösung der Einheitsdosierungsformen verwendeten Kriterien hängen von der oder den vorhandenen aktiven Substanzen ab. Beispielsweise kann eine Probendosierungseinheit einem geeigneten Lösungsmittel zugeführt werden, wodurch eine Lösung des aktiven Bestandes teils entsteht. Die entstehende Testlösung kann photometrisch abgetastet werden, um die Konzentration des aktiven Bestandteils in Abhängigkeit von der Zeit nach Einbringen der Testeinheit aufzuzeichnen. Andere mögliche in der Testlösung

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gemessene Indikatoren sind beispielsweise Veränderungen des pH, Farbe, Wärme, chemische Reaktion und ähnliches. Einrichtungen, in denen diese Veränderungen automatisch in Abhängigkeit von der Zeit aufgezeichnet werden können, sind dem Fachmann bekannt. Sobald die Information bezüglich der Auflösung aufgezeichnet ist, kann sie in einem System, beispielsweise in einem Computer, zu Einstellungen der Bil-dungs-, Vereinzelungs-, Fertigbearbeitungs- und Verschliess-vorgänge verwendet werden, wie es zur Korrektur oder Verbesserung der Messwerte erforderlich ist.

Mit den hier beschriebenen On-line-Prüfverfahren kann in allen Fällen das gesamte Band geprüft werden, beispielsweise mittels einer Vorrichtung, die die Banddicke prüft. In bestimmten Fällen aber kann eine Prüfung des gesamten Bandes aus ökonomischen Gründen nicht ratsam sein. Beispielsweise ist es möglich, eine kleine Bandfläche mittels eines Lichtstreusensors zu prüfen, und ist es weiter möglich, zwei oder mehr Fühlvorrichtungen nahe benachbart anzubringen, um eine entsprechende Anzahl schmaler Breiten innerhalb eines durchlaufenden Bandes abzutasten. Die Kosten der Ausrüstung, die für eine Abtastung des gesamten Bandes erforderlich ist, können dies jedoch ausschliessen. Deshalb kann die Prüfausrüstung in den Fällen, in denen nur begrenzte Bandflächen geprüft werden, so angebracht werden, dass sie über die Breite des Stabes hin- und herbewegt werden kann. Der Prozentsatz des Bandes und entsprechend der fertigen Dosierungseinheiten, die auf diese Weise geprüft werden, übersteigt bei weitem jegliches gegenwärtige zerstörungsfreie Prüfverfahren der pharmazeutischen Industrie.

Fertigbearbeiten und Drucken

Wie bereits verschiedentlich erwähnt, können die Fertig-bearbeitungsvorgänge für die Dosierungsformen unabhängig oder vorzugsweise in Kombination mit anderen Vorgängen, beispielsweise der Vereinzelung, ausgeführt werden. Die Fertigbearbeitung der Dosierungsformen ist in zwei grundsätzliche Aspekte einteilbar, nämlich die Gleichmässigkeit der Oberfläche der Dosierungsform und das Finisch oder Aussehen der Oberfläche.

Die Gleichmässigkeit der Oberfläche der Dosierungsformen kann je nach der verwendeten Vereinzelungstechnik und je nach dem, ob ein Verschliessvorgang erfolgt, ein Problem sein oder nicht. Beispielsweise kann eine kleine Unregelmässigkeit oder ein kleiner Rand dort sichtbar sein, wo die Schneidvorrichtung zusammenkommt, wenn ein beschichteter Bandstapel, wie oben beschrieben, in eine spezielle Gestalt geschnitten wird. Auch kann aus der Vereinzelung der durch die anderen bevorzugten Verarbeitungs verfahren hergestellten Dosierungsformen eine Unregelmässigkeit an den Enden oder Seiten auftreten. Insgesamt aber minimalisieren die erfindungsgemässen Verarbeitungstechniken das Auftreten solcher Unregelmässigkeiten.

Hier beschriebene Unregelmässigkeiten können durch leichte Abrasion beseitigt werden, beispielsweise indem die Dosierungseinheiten mit oder ohne dem Vorhandensein einer milden, abrasiven Substanz, wie beispielsweise Salzkristallen, einer rollenden Wirkung ausgesetzt werden. Diese Wirkung muss in den meisten Fällen Druckvorgängen vorausgehen.

Das Oberflächenaussehen, d.h. der Glanz der Dosierungsformen, kann zwischen leicht rauh bzw. matt und hochglänzend liegen, je nach der verwendeten Technik und dem erwünschten Finish. Wenn Verschliesstechniken, beispielsweise Taschenverschliessen oder Einkapselung verwendet werden.

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kann der Glanz der fertigen Oberfläche durch blosse Auswahl des zur Bildung der Abdichtung verwendeten Materials eingestellt werden. Das gleiche gilt, wenn eine Umhüllung zum Abdichten der Dosierungsformen verwendet wird. Bei solchen s Abdichtvorgängen müssen die Unregelmässigkeiten im allgemeinen nicht vollständig beseitigt werden, weil die Umhüllung eine vollständige Stetigkeit der Oberfläche sicherstellt.

Der Druckvorgang hängt ähnlich von der verwendeten Verarbeitungs- und Verschlusstechnik ab. Das Band selbst kann an jeder Stelle des gesamten Herstellungsvorganges bedruckt werden. Beispielsweise kann die äussere Lage einer mehrbeschichteten Dosierungsform vor der Verarbeitung als Teil des Vereinzelungsvorgangs oder sogar nach der Verein-15 zelung bedruckt werden. Durch dichtes Wickeln hergestellte Dosierungsformen können noch in dem zusammenhängenden Stab oder Stapel bedruckt werden. Wenn die Dosierungsformen durch Aufbringen einer Umhüllung abgedichtet werden, erfolgt das Bedrucken vorzugsweise nach Aufbringen der 20 Umhüllung, obwohl auch die Dosierungsform bedruckt werden kann und danach eine durchsichtige Umhüllung aufgebracht werden kann. Das Bedrucken von festen Einheitsdosierungsformen vor Abschluss ihrer Herstellung bzw. Zusammenmischung, wie es hier in Betracht gezogen wird, ist ein in der pharmazeutischen Industrie einzigartiges Konzept.

Die Auswahl eines Druckverfahrens hängt von mehreren Faktoren ab, deren wichtigster die physikalische Natur des zu bedruckenden Substrates ist. Die Auswahl eines 30 geeigneten Verfahrens hängt ebenfalls in einem gewissen Aus-mass von der Stelle im gesamten Herstellungsprozess ab, an der das Bedrucken erfolgt, d.h., ob das Band vor der Verarbeitung bedruckt wird, die fertig bearbeiteten Dosierungsformen bedruckt werden oder das Bedrucken an einer Zwi-35 schenstelle erfolgt, beispielsweise in Kombination mit anderen Vorgängen, wie beispielsweise der Vereinzelung. Das Druckverfahren und die zugehörige Vorrichtung können unter den folgenden gewählt werden: Offset- oder direktes Zeichendrucken, Offsetgravur, Lithographie, elektrostatische Pulver-40 gravur, elektrostatische Schirmschablone, Farbstrahl und ähnliches. Von diesen ist die Offsetgravur das bevorzugte Verfahren, obwohl andere Verfahren in speziellen Fällen verwendet werden können und neue Druckverfahren, wie sie zu-45 gänglich werden und an die hier beschriebene Technologie anpassbar sind, als im Rahmen der Erfindung liegend betrachtet werden.

Aus der vorhergegangenen Diskussion der Fertigverar-beitungs- und Druckvorgänge ergibt sich, dass die Farbe der so Dosierungsformen sowohl bezüglich Farbton als auch bezüglich Intensität auf vielfältige Weise verändert werden kann. Zunächst kann das Bandmaterial selbst eine Farbe enthalten, die beim Zusammenfügen der Bandlagen während der verschiedenen Verarbeitungsvorgänge eine Intesität ergeben kann 55 Die Farbe kann auch aus einer Umhüllung oder Abdichtlage resultieren. Wenn das Abdichten mittels der Taschen- oder Einkapselungsmethode erfolgt, sind zwei oder mehr Kontrastfarben möglich, indem die Farbe der verschiedenen Teile unterschiedlich ist. Die durch Schichtung hergestellten Do-60 sierungsformen können dadurch unterschiedliche Farben aufweisen, dass lediglich die Farbe der der Schicht Vorrichtung zugeführten Bänder unterschiedlich ist. Andere Abänderungen dieser Techniken sind dem Fachmann geläufig.

A ktiver Bestandteil Die erfindungsgemässen Dosierungsformen sind bezüglich der Art der aktiven - bzw. Wirksubstanz - für die sie als Trä65

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ger dienen, keinen Beschränkungen unterworfen. Die Bezeichnungen «aktive Substanz», «aktiver Bestandteil» und «Medikament», die im Zusammenhang mit der Erfindung synonym gebraucht werden und durch die ganze Beschreibung und Ansprüche hindurch austauschbar sind, können als jegliche Substanz definiert werden, die im Körper eine pharmakologische Antwort hervorruft. Zu diesen Substanzen gehören in keiner Weise einschränkend folgende:

Die Benzodiazepine wie Chlordiazepoxid, Diazepam, Flurazepam, Oxazepam, Chlorozepat und ähnliches. Zusätzliche Stoffe, die unter die Bezeichnung «Benzodiazepin» fallen, sind in «The Benzodiazepines», Garattini, Mussini und Randal, Raven Press 1973, wobei der Inhalt der genannten Veröffentlichung nicht einschränkend ist, genannt.

Andere Beruhigungsmittel wie beispielsweise Reserpin, Thiopropazat und Phenothiazinverbindungen wie Perphenazin, Chlorpromazin und ähnliche;

Sedativa und Hypnotica, wie die Phenobarbitale, Methyl-prylon, Glutethimide, Ethchlorvynol, Methaqualon und ähnliches;

Psychische Erreger wie beispielsweise Amitriptylin, Imipramin, Methylphenidat und ähnliches;

Narkotische und nichtnarkotische Analgetika wie Codein, Levorphanol, Morphin, Propoxyphen, Pentazozin und ähnliche;

Analgetika-Antipyretika wie beispielsweise Aspirin, Phen-acetin, Salizylamid und ähnliches;

Anti-Entzündungsmittel wie beispielsweise Hydrocortison, Dexamethazon, Prednisolon, Indomethacin, Phenylbutazon und ähnliches;

Antispasmodica/Anticholinergica wie beispielsweise Atro-pin, Papverin, Propanthelin, Dicyclomin, Clindinium und ähnliches;

Antihistamine/Antiallergica wie beispielsweise Diphen-hydramin, Chlorpheniramin, Tripelenamin, Brompheniramin und ähnliches;

Decongestantica, wie beispielsweise Phenylephrin, Pseudo-ephedrin und ähnliches;

Diuretica wie Chlorotiazid, Hydrochlorothiazid, Flume-thiazid, Triamteren, Spironolacton und ähnliches;

ernährungsunterstützende Mittel, wie beispielsweise Vitamine, essentielle Aminosäuren und ähnliches;

Antiparkinson-Agentien, wie beispielsweise L-DOPA alleine u. in Kombination mit Potentiatoren wie beispielsweise N1-DL-Seryl-N2-(2,3,4-Trihydroxybenzyl)Hydrazin;

Androgene Steroide, wie beispielsweise Methyltestosteron und Fluoximesteron;

Progestationale Mittel, wie beispielsweise Progesteron, Ethisteron, Norethynodrel, Norethinodron, Medroxiprogeste-ron und ähnliches;

Östrogene, wie beispielsweise Österon, Ethinylöstradiol, Diäthylstilbesterol und ähnliches;

Hormonelle Präparate, wie beispielsweise Prostaglandin, ACTH und ähnliches;

Antibiotika/Antiinfektionsmittel, wie beispielsweise die Penizilline, Cephalophorine, Tetracycline, Chlortetracycline, Streptomycin, Eiythromycin, Sulfonamide, wie Sulfisoxazol, Sulfadimethoxin, Sulfamethoxazole und andere Mittel wie Nitrofurazon, Metronidazol und ähnliches;

Cardiovasculäre Mittel, wie beispielsweise Nitroglyzerin, Pentaerythritol Tetranitrat, Isosorbiddinitrat, Digitalispräparate, wie Digoxin und ähnliches;

gegen Magensäure wirkende/antiflatulente Mittel, wie beispielsweise Aluminiumhydroxid, Magnesiumcarbonat, Sime-thicon und ähnliches;

andere therapeutische Mittel und/oder Kombinationen solcher Mittel, deren therapeutische Nützlichkeit bekannt ist. 5 Die im Zusammenhang mit der Erfindung verwendeten aktiven Substanzen können in freier Form oder in jeder nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Form vorhanden sein, in der ihre therapeutische Wirksamkeit erhalten bleibt. Beispielsweise können saure Substanzen als Ester oder Salze mit pharmazeutisch zulässigen anorganischen Basen, wie beispielsweise Natriumsalz, Calciumsalz und ähnlichem, oder organischen Basen, wie beispielsweise Aminen oder quater-nären Formen vorhanden sein. Grundsubstanzen können als 15 Salze mit organischen Säuren, wie beispielsweise Azetat, Tar-trat und ähnlichem vorhanden sein. Bestimmte Substanzen, wie beispielsweise Ampizillin können in hydratisierter Form vorhanden sein. Im allgemeinen ist jede pharmazeutisch äquivalente Form einer gegebenen aktiven Substanz, die in der 20 pharmazeutischen Präparation für die Substanz bekannt ist, in erfindungsgemässen Dosierungsformen verwendbar, wobei lediglich die Beschränkung bezüglich der Inkompatibilität mit dem Bandmaterial besteht. In den wenigen Fällen, in denen solche Inkompatibilitäten bestehen können, werden diese durch einfache Versuche festgestellt.

Die Menge an aktiver Substanz oder die Kombination von Substanzen, die in die Dosierungsformen eingebracht werden müssen, ist normalerweise diejenige Menge, die als die thera-30 peutisch wirksame Dosierung des jeweiligen Medikaments bekannt ist. Im allgemeinen sollte die Menge eines in einer einzelnen Dosierungsform vorhandenen aktiven Bestandteils nicht über 500 mg liegen, wobei eine praktische obere Grenze bei etwa 750 mg liegt.

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A ußösung

Wie bereits ausgeführt, weisen die Dosierungsformen eine extrem genaue Freigaberate auf, die entsprechend den jewei-40 ügen Erfordernissen einstellbar ist. Unabhängig davon, welches Freigabemuster betrachtet wird, zeigen die erfindungsgemässen Dosierungsformen eine Genauigkeit der Freigaberate innerhalb eines solchen Musters, die über der herkömmlicher fester Dosierungsformen, beispielsweise Tabletten und 45 Kapseln, liegt.

Fig. 7 zeigt grafisch die Überlegenheit der Freigaberate er-findungsgemässer Dosierungsformen im Vergleich zu einer herkömmlichen festen oralen Dosierungsform, hier handels-50 üblichen Kapseln. In dem in Fig. 7 dargestellten Experiment wurden jeweils sechs statistisch ausgewählte herkömmliche Kapseln und erfindungsgemässe Dosierungsformen mit jeweils der gleichen Menge des gleichen aktiven Bestandteils in 100 ml künstlicher Magenflüssigkeit, U.S.P. (ohne Enzym) ein-55 gebracht. Die Flüssigkeit wurde unter Rühren auf 37°C gehalten. Die Flüssigkeit in jedem Reaktionsgefass wurde konstant gefiltert und durch Strömungszellen eines Spektrophotometers geleitet.

Die Absorption der Flüssigkeiten wurde in Minutenabständen ausgelesen und für jede Ablesung wurde der Prozentsatz des gelösten aktiven Bestandteils berechnet. In Fig. 7 sind die Kurven für die sich am schnellsten und am langsamsten auflösende Probe jeder Gruppe eingezeichnet und die schraf-65 fierte Fläche dazwischen überdeckt die verbleibenden vier Proben. Aus Fig. 7 ergeben sich zwei Schlüsse. Zunächst lösen sich die erfindungsgemässen Dosierungsformen wesentlich -schneller als die herkömmlichen Kapseln auf. Zweitens ist die

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Variation unter den sechs Proben der erfindungsgemässen Dosierungseinheiten ganz erheblich geringer als die unter den herkömmlichen geprüften Kapseln. Diese Ergebnisse zeigen deutlich die verbesserte Bestimmtheit der Freigabe, die eine charakteristische Eigenschaft der erfindungsgemässen Dosierungsformen ist.

Die in Fig. 8 dargestellten Blutspiegelkurven vergleichen ebenfalls die erfindungsgemässen Dosierungsformen mit herkömmlichen, die gleiche Menge des gleichen aktiven Bestandteils enthaltenden Kapseln. Die Blutspiegelkurven sind theoretisch gezeichnet, basierend auf zwei Eingaberaten in ein pharmacokinetisches Modell mit einer Kammer. Die Blutspiegelkurven basieren auf einer theoretischen 100%igen Absorption der Menge des von der Dosierungsform freigebenen aktiven Bestandteils zu einem Zeitpunkt und sind somit proportional der Auflösungsrate. Der Unterschied zwischen den Blutspiegelkurven ist somit eine Funktion der Auflösungsraten.

5 Aus Fig. 8 ist ersichtlich, dass die erfindungsgemässen Dosierungsformen nicht nur schneller wirksame Blutspiegel erreichen sondern auch einen höheren Blutspiegel des aktiven Bestandteils erreichen als die herkömmlichen Kapseln. Die Fähigkeit, einen höheren Blutspiegel des aktiven Bestandteils schneller zu erreichen, ist ein wesentlicher Vorteil, insbesondere bezüglich der Verwertung bestimmter Arten chemotherapeutischer Mittel, beispielsweise Antibiotika, herzmuskelaktiver Mittel und ähnlichem.

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8 Blätter Zeichnungen

Claims (56)

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   PATENTANSPRÜCHE

   1. Feste pharmazeutische Einheitsdosierungsform, gekennzeichnet durch eine Mehrzahl von Lagen aus essbarem therapeutisch unwirksamem Trägermaterial aus papierartigem Material und/oder polymeren Stoffen, wobei wenigstens eine der Lagen ein oder mehrere in fein verteilter Form gleich-massig auf eine oder beide Oberflächen aufgebrachte Medikamente enthält, die Lagen des Trägermaterials so angeordnet sind, dass im wesentlichen kein Medikament auf eine äussere Oberfläche von ihnen aufgebracht ist, und die mehrlagige Lagenanordnung so abgedichtet ist, dass das Medikament vollständig innen angeordnet ist.
2. 2. Einheitsdosierungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der polymere B estandteil einen oder mehrere organische film-bildende Stoffe, einen oder mehrere Weichmacher sowie gegebenenfalls Modifikatoren enthält.
3. 3. Einheitsdosierungsform nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als organische film-bildende Stoffe natürliche oder chemisch abgewandelte Stärken oder Dextrine, Proteine, Cellulose-Derivate, Polysaccharide oder synthetische Stoffe vorhanden sind.
4. 4. Einheitsdosierungsform nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Protein Gelatine vorhanden ist.
5. 5. Einheitsdosierungsform nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Cellulose-DerivatNatriumcarboxy-methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydro-xyäthylcellulose vorhanden ist.
6. 6. Einheitsdosierungsform nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Polysaccharid Pectin, Acacia, Xanthin-gummi, Guargummi oder Algin vorhanden ist.
7. 7. Einheitsdosierungsform nach einem der Ansprüche 2-6, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil an organisch filmbildender Komponente 5-95 Gew.-% beträgt.
8. 8. Einheitsdosierungsform nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil an organisch film-bildender Komponente 40-90 Gew.-% beträgt.
9. 9. Einheitsdosierungsform nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Weichmacher Glycerin, Polysorbate oder Gemische von gemischten Mono- und Diglyceriden von gesättigten Fettsäuren vorhanden sind.
10. 10. Einheitsdosierungsform nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil an Weichmacher 1 bis 60 Gew.-% beträgt.
11. 11. Einheitsdosierungsform nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil an Weichmacher 10-50 Gew.-c'c beträgt.
12. 12. Einheitsdosierungsform nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Modifikatoren Sprengmittel, Füllstoffe oder Streckstoffe vorhanden sind.
13. 13. Einheitsdosierungsform nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass als Sprengmittel verschiedene Typen von Stärke, Casein oder Gelatine vorhanden sind.
14. 14. Einheitsdosierungsform nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil an Sprengmittel bis zu 40 Gew.-% beträgt.
15. 15. Einheitsdosierungsform nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil an Sprengmittel zwischen 5 und 20 Gew.-% beträgt.
16. 16. Einheitsdosierungsform nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass als Füll- oder Streckstoffe Titandioxyd, Kreide, Kaolin, mikrokristalline Cellulose oder Calciumcarbonat verwendet wird.
17. 17. Einheitsdosierungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das papierartige Material ein oder mehrere faserige Materialien und ein oder mehrere nichtfaserige Modifikatoren enthält.
18. 18. Einheitsdosierungsform nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das papierartige Material a) zwischen 70 und 90 Gew.-% einer essbaren Faser,

    b) zwischen 1 und 30 Gew.-% eines essbaren Sprengmittels aus der Gruppe Natriumcarboxymethylcellulose, Methyl-

    cellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Guargummi und c) zwischen 0 und 5 Gew.-% eines essbares Netzmittels enthält.
19. 19. Einheitsdosierungsform nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass im papierartigen Material der Bestandteil a) in einer Menge zwischen 90 und 96 Gew.-%, der Bestandteil b) in einer Menge zwischen 4 und 10 Gew.-% und der Bestandteil c) in einer Menge zwischen 0 und 2 Gew.-% vorhanden ist.
20. 20. Einheitsdosierungsform nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass im papierartigen Material der Bestandteil a) essbare Hartholzfasern, essbare Weichholzfasern oder Mischungen davon enthält.
21. 21. Einheitsdosierungsform nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass im papierartigen Material der Bestandteil b) Natriumcarboxymethylcellulose ist.
22. 22. Einheitsdosierungsform nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass im papierartigen Material der Bestandteil c) Polysorbat 80, Natriumlaurylsulfat und/oder Dioctyl-natriumsulfosuccinat ist.
23. 23. Einheitsdosierungsform nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass das papierartige Material zusätzlich ein oder mehrere essbare, nichtfaserige Modifikatoren aus der Gruppe essbare Füllstoffe, Streckmittel, Trübungsmittel, Elek-trolyte und Konservierungsmittel enthält.
24. 24. Einheitsdosierungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zwei oder mehr Medikamente verhanden sind, die in der mehrlagigen Anordnung durch wenigstens eine Lage getrennt sind.
25. 25. Einheitsdosierungsform nach einem der Ansprüche 1-24, dadurch gekennzeichnet, dass die Lagenanordnung ein Laminat ist.
26. 26. Einheitsdosierungsform nach einem der Ansprüche 1-24, dadurch gekennzeichnet, dass die Lagenanordnung eine gewickelte Rolle ist.
27. 27. Einheitsdosierungsform nach einem der Ansprüche 1-24, dadurch gekennzeichnet, dass die Lagenanordnung eine fächerförmige gefaltete Anordnung ist.
28. 28. Einheitsdosierungsform nach einem der Ansprüche 1-24, dadurch gekennzeichnet, dass die Lagen des Trägermaterials in einem Stapel angeordnet sind und der Stapel der Lagen an den Rändern derart abgedichtet ist, dass das Medikament vollständig im Inneren angeordnet ist.
29. 29. Einheitsdosierungsform nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens zwei Lagen in dem Stapel des Trägermaterials aus einem warmverschweissbaren polymeren Material mit einem organischen film-bildenden Bestandteil und einem Weichmacher dafür bestehen und wenigstens eine Lage in dem Stapel des Trägermaterials aus einer Papierzusammensetzung mit einem oder mehreren faserigen Materialien und wenigstens einem nichtfaserigen Modifikator dafür besteht und die oberste und unterste Lage des Stapels aus po-lymerem Material bestehen, wobei zwischen jedem Paar Lagen aus polymerem Material in dem Stapel nicht mehr als sechs Lagen aus der Papierzusammensetzung angeordnet sind.
30. 30. Einheitsdosierungsform nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass der nichtfaserige Modifikator in der Papierzusammensetzung einen organischen film-bildenden Bestandteil enthält.
31. 31. Einheitsdosierungsform nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass der film-bildende Bestandteil in dem polymeren Material und der Papierzusammensetzung Hydroxypropylcellulose und/oder Natriumcarboxymethylcellulose ist.

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32. 32. Verfahren zur Herstellung von festen pharmazeutischen Einheitsdosierungsformen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein oder mehrere Medikamente in fein verteilter Form gleichmässig auf mindestens eine Lage eines therapeutisch unwirksamen, essbaren Trägermaterials aus papierartigem Material und/oder polymeren Stoffen aufgebracht werden, aus mehreren Lagen des Trägermaterials eine feste geometrische Form vorbestimmter Gestalt hergestellt wird, wobei das Medikament im wesentlichen innen angeordnet ist und die Form in eine Mehrzahl von Einheitsdosierungsformen teilbar ist, die geometrische F orm in die Mehrzahl der Einheitsdosierungsformen vereinzelt wird und die Einheitsdosierungsformen so verschlossen werden, dass das Medikament vollständig innen angeordnet ist.
33. 33. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren in automatisierten Vorrichtungen im wesentlichen kontinuierlich durchgeführt wird, wobei wenigstens ein zerstörungsfreier Prüfvorgang vorgesehen ist, der eine gleichmässige Qualität der Einheitsdosierungsformen sicherstellt.
34. 34. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass zur Bildung des Laminates zwischen etwa 30 und 60 Lagen verwendet werden.
35. 35. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass die Dosierungseinheiten durch Anwendung von Hitze auf ihre Ränder während der Vereinzelung durch Schneiden verschlossen werden.
36. 36. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass die Einheitsdosierungsformen durch Beschichten mit einem essbaren, therapeutisch unwirksamen polymeren Material verschlossen werden.
37. 37. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament in trockener Form aufgebracht wird.
38. 38. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament durch elektrostatische Absetzung einer Pulverwolke aufgebracht wird.
39. 39. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament durch Aufbringen einer Lösung oder Dispersion des Medikaments in einer geeigneten Flüssigkeit aufgebracht wird und die Flüssigkeit anschliessend entfernt wird.
40. 40. Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, dass die das Medikament enthaltende Lösung oder Dispersion durch elektrostatischen Niederschlag eines Sprühstrahls aufgebracht wird.
41. 41. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass der zerstörungsfreie Prüfvorgang eine Stufe enthält, in der die Teilchengrösse und die Konzentration des aufgebrachten Medikaments mittels Lichtstreutechnik angezeigt wird.
42. 42. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass das beladene, aus mehreren Lagen bestehende Band zur Bildung im wesentlichen gleicher Längenstücke des Bandes quer zur Bandachse geschnitten wird, dass jedes Längenstück des Bandes zuerst in eine locker gewickelte Wicklung und sodann in eine dichte Wicklung unter Bildung eines im wesentlichen festen Stabes gebracht wird, und dass dieser Stab zur Bildung mehrerer Einheitsdosierungsformen zerschnitten wird.
43. 43. Verfahren nach Anspruch 32 und 42, dadurch gekennzeichnet, dass als therapeutisch unwirksames, essbares Trägermaterial ein zum Abdichten gegenüber Wasser geeignetes Material verwendet wird und dass beim Verschliessen der Stäbe die Wicklungen mit einer genügenden Wassermenge in F orm eines feinen Strahls in Berührung kommen, damit sie angefeuchtet werden, und dass die Stäbe anschliessend getrocknet werden.
44. 44. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, dass das Aufbringen des Wassers auf diejenige Stelle der

    Oberfläche des Stabes begrenzt ist, an der das Verschliessen erforderlich ist.
45. 45. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung die Bildung eines Stapels von Trägermaterial gehört, von denen wenigstens auf eines das Medikament aufgebracht ist, dass das Durchtrennen des Stapels zu seiner Vereinzelung in Einheitsdosierungsformen und das gleichzeitige Aufbringen von Wärme und Druck während des Trennvorgangs zum Verschliessen nur der Ränder der Einheitsdosierungsformen geschieht, wodurch das Medikament vollständig im Inneren aufgenommen ist, und dass das Verfahren wenigstens einen zerstörungsfreien Prüfvorgang enthält, um eine gleichmässige Qualität der Einheitsdosierungsformen sicherzustellen.
46. 46. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass der Stapel von Trägermaterial wenigstens zwei Lagen an Trägermaterial enthält, das aus einem warmverschweissbaren polymeren Stoff mit einem organischen film-bildenden Bestandteil und einem Weichmacher dafür besteht, und wenigstens eine Lage eine Papierzusammensetzung enthält, die ein oder mehrere faserige Materialien und wenigstens einen nichtfaserigen Modifikator dafür enthält, wobei die oberste und unterste Lage des Stapels aus polymerem Material bestehen, mit der Bedingung, dass nicht mehr als sechs Bänder aus der Papierzusammensetzung zwischen jedem Paar Bänder aus polymerem Stoff im Stapel angeordnet sind und die auf den Stapel der Bänder während des Trenn Vorgangs aufgebrachte Wärme und der aufgebrachte Druck ausreichen, damit sich die polymeren Bänder verformen und die Ränder sämtlicher zwischenliegender Lagen der Bänder aus der Papierzusammensetzung abdichten.
47. 47. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass ein kontinuierlicher Stapel mehrerer Lagen an Trägermaterial gebildet und dass der Stapel zur Verdichtung und zur Verformung in eine kontinuierliche, stabartige erste geometrische Form, mit Druck beaufschlagt wird und dass die geometrische Form in die Mehrzahl Einheitsdosierungsformen vereinzelt wird und die Einheitsdosierungsformen verschlossen werden, um das Medikament vollständig in ihrem Inneren aufzunehmen, wobei zu den Arbeitsvorgängen wenigstens ein zerstörungsfreier Prüfvorgang gehört, der eine einheitliche Qualität der Einheitsdosierungsformen gewährleistet.
48. 48. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, dass zum Vereinzelungsvorgang ein gleichmässiges, quererfolgendes Einkerben der stabartigen ersten geometrischen Form und danach ein Durchtrennen der geometrischen Form an den Einkerbungen zur Herstellung von Dosiereinheiten gehört.
49. 49. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, dass zum Vereinzelungsvorgang ein Längsschneiden der stabartigen ersten geometrischen Form zum Erzeugen mehrerer kontinuierlicher geometrischer F ormen, von denen jede in eine Mehrzahl Dosiereinheiten teilbar ist, und ein anschliessendes Querschneiden jeder der mehreren kontinuierlichen geometrischen F ormen in gleichmässigen Abständen gehört, um die einzelnen Dosiereinheiten zu bilden.
50. 50. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, dass zum Vereinzelungsvorgang ein Querschneiden der stabartigen ersten geometrischen Form in gleichmässigen Abständen zum Erzeugen mehrerer geometrischer Formen, von denen jede in mehrere Dosiereinheiten teilbar ist, und danach ein Längsschneiden der Formen gehört, um die einzelnen Dosiereinheiten auszubilden.
51. 51. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass ein Papierband aus einem ersten Stoff hergestellt wird, der zwischen 70 und 99 Gew.-% einer essbaren Faser in einer geeigneten flüchtigen Flüssigkeit enthält, und dass vor dem Entfernen der Flüssigkeit dem Band ein zweiter Stoff zugefügt wird, der eine Lösung zwischen etwa 1 und etwa 30Gew.-%

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    eines essbaren Sprengmittels aus der Gruppe Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrro-lidon und Guargummi und zwischen etwa 0 und etwa 5 Gew.-% eines essbaren Netzmittels in einer geeigneten Flüssigkeit enthält, und dass danach die Flüssigkeiten entfernt werden, wobei die Gewichtsprozente auf das fertige Bandmaterial bezogen sind.
52. 52. Verfahren nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Zusammensetzung zwischen etwa 90 und etwa 96 Gew.-% der Faser enthält und die zweite Zusammensetzung eine Lösung aus etwa 4 und etwa 10 Gew.-% des essbaren Sprengmittels und zwischen etwa 0 und etwa 2 Gew.-% des essbaren Netzmittels enthält.
53. 53. Verfahren nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, dass die Flüssigkeiten in der ersten und der zweiten Zusammensetzung die gleichen sind.
54. 54. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass das beladene, aus mehreren Lagen bestehende B and fächerartig gefaltet und der gebildete Stapel mit Druck beaufschlagt wird, damit er verdichtet und in eine kontinuierliche stabartige geometrische Form gebracht wird.
55. 55. Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens gemäss Anspruch 32, gekennzeichnet durch a) eine erste Einrichtung zum Herstellen von mehreren Lagen eines Trägermaterials aus essbarem, therapeutisch unwirksamem Material aus papierartigem Material und/ oder polymeren Stoffen,

    b) eine zweite Einrichtung zur Aufnahme des Trägermaterials und zum gleichmässigen Beladen des Trägermaterials mit wenigstens einem Medikament in fein verteilter Form,

    c) eine dritte Einrichtung zur A ufnahme des beladenen Trägermaterials, zur Vereinigung mehrerer Lagen des Trägermaterials zu einem Band und zur Herstellung einer festen geometrisch en F orm vorbestimmter Abmessungen aus dem beladenen Trägermaterial, wobei das Medikament im wesentlichen innen angeordnet ist und die Form in eine

    M ehrzahl Einheitsdosierungsformen teilbar ist,

    d) eine vierte Einrichtung, die die geometrische F orm aufnimmt und in eine Mehrzahl Einheitsdosierungsformen vereinzelt,

    e) eine fünfte Einrichtung, die die Einheitsdosierungsformen aufnimmt, sie verschliesst und dabei das Medikament vollständig innen anordnet.
56. 56. Vorrichtung nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich eine Einrichtung für eine zerstörungsfreie On-line-Prüfung wenigstens eines Produktes gemäss Einrichtungen 1-5 vorgesehen ist, um eine gleichmässige Qualität der Einheitsdosierungsformen sicherzustellen.

    Die bisher in der pharmazeutischen Industrie bekannten, oral eingenommenen, festen Einheitsdosierungsformen sind in zwei grundsätzliche Formen unterteilbar, nämlich Tabletten und Kapseln. Sowohl bei Tabletten als auch bei Kapseln ist ein breites Spektrum bekannt, beispielsweise solche, die den Eingeweiden entsprechend beschichtet sind, damit sie sich im intestinalen Trakt auflösen, solche, die mittels verschiedener Mechanismen sich während einer langen Zeitdauer auflösen, aufschäumende F ormen und so weiter. Insgesamt weisen solche herkömmlichen festen oralen Dosierungsformen zahlreiche Nachteile auf.

    Zunächst liegt ein Nachteil herkömmlicher, fester, oraler Einheitsdosierungsformen darin, dass sie mehrere, verschiedene, dem aktiven Bestandteil zugemischte Substanzen enthalten, die als «therapeutisch unwirksame oder nichttoxische, pharmazeutische Zusatzstoffe» bezeichnet werden. Solche Stoffe oder Materialien gehören zu den bekannten Kategorien wie Verdünnungsmittel, Extraktionsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel, Stabilisatoren, Puffer, Konservierungsmittel und so weiter. Es ist zwar bekannt, dass diese Stoffe bei der Zubereitung pharmazeutischer Mischungen unerlässlich sind, ihre Verwendung bringt aber dennoch Probleme bezüglich der Kosten der endgültigen F orm und des Gewichts der Dosierungseinheit und so weiter. Zusätzlich muss jedes Zusatzmaterial vor seiner Verwendung bezüglich möglicher Unverträglichkeiten mit den vorhandenen Medikamenten geprüft werden. Des weiteren können bestimmte dieser Materialien, beispielsweise Gleitmittel, zu Problemen bezüglich der Bio-Verfügbarkeit des aktiven Bestandteils führen. Auch muss das Vorhandensein dieser Materialien bei analytischen Verfahren berücksichtigt werden, mit denen die Wirksamkeit usw. der fertigen Dosierungsform geprüft wird.

    Ein zweiter wichtiger Nachteil der bekannten oralen Einheitsdosierungsformen liegt darin, dass die Einheitsdosierungsform bei ihrer Prüfung zerstört werden muss, wodurch nur ein kleiner Prozentsatz der tatsächlichen hergestellten Formen geprüft werden kann. Es ist bekannt, dass die Dosierungsformen einer Charge merklich voneinander abweichen können, weil die mittlere Abweichung innerhalb jeder Charge bezüglich Dosierung, Eigenschaften usw. durch Analyse einer relativ kleinen Anzahl von Proben bestimmt wird.

    Das Chargen- bzw. Batch-Konzept selbst bedeutet einen Nachteil herkömmlicher oraler, fester Dosierungsformen bezüglich der Wirtschaftlichkeit der Batch-Konstruktion, der Steuerung und der Prüfung.