FI69243C - Foerfarande foer framstaellning av fasta farmaceutiska enhetsdosformer - Google Patents

Description

ΓΒ1 ^KUULUTUSjULKAISU r Q O /7 ^ 11 utläggn,ngsskr,ft C (45) Patentti myönnetty

yfSdgjy p;. teat re-PJcUt 10 01 10HC

(51) Kv.lk.*/lnt.CI.« A 61 K 9/00 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansdkning 763597 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 15-12.76 (FI) ' ' (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 15-12./6 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 1 & , 06.77

Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.- ,n nQ oc

Patent* och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad JU.uy.o:? (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 15-12.75 15-12.75, 15-12.75, 15-12.75, 15.12.75, 15-12.75, 15-12.75, 15.12.75, 15.12.75, 15.12.75 USA(US) 640654, 640655, 640610, 6^41068, 640609, 640608, 640612, 640651, 640653, 640652 (71) F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesel1schaft, Grenzacherstrasse 124-184, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) August Sturzenegger, Essex Fells, New Jersey,

Arthur Roman Mlodozeniec, Montclair, New Jersey,

Edward Solomon Lipinsky, Columbus, Ohio,

Arthur H. Goldberg, Montclair, New Jersey,

William Elmore Gardner, Wyckoff, New Jersey,

Dennis Joseph Dabal , Whippany, New Jersey,

Joseph James Williams, West Caldwell, New Jersey,

Jim Mills Adams, West Caldwell, New Jersey,

Lawrence Samuel White, Ramsey, New Jersey,

Robert Bruce Reif, Grove City, Ohio, USA(US) (74) Oy Koister Ab (54) Menetelmä kiinteiden farmaseuttisten yksikköannosmuotojen valmistamiseksi - Förfarande för framstäl1 ning av fasta farmaceutiska enhets-dosformer

Keksinnön kohteena on menetelmä kiinteiden farmaseuttisten yksikköannosmuotojen valmistamiseksi, jolloin yksi tai useampia lääkeaineita levitetään terapeuttisesti inertille syötävälle kantaja-materiaalille, joka on nauhan muodossa, ja kantajamateriaali muokataan haluttuun geometriseen muotoon, jossa vaikuttava lääkeaine on olennaisesti sen sisällä.

Tähän mennessä farmaseuttisessa teollisuudessa käytetyt oraalisesti annosteltavat kiinteät yksikköannosmuodot voidaan yleisesti jakaa kahteen perusmuotoon, so. tabletteihin ja kapseleihin. Alalla tunnettuja kapseleita ja tabletteja on useita laajoja ryhmiä, kuten esimerkiksi ne, jotka on suolistossa sulavalla aineella päällystetty lääkeaineen vapauttamiseksi ruoansulatuskanavassa, ne, jotka eri tavoin vapauttavat lääkeaineita pitkähkön ajan kuluessa, poreilevat aineet ja vastaavat. Näissä oraalisissa annostusmuodoissa esiintyy kuitenkin lukuisia epäkohtia.

69243

Ensiksi tavanomaiset, kiinteät, oraaliset annostusmuodot ovat epäedullisia, koska ne kaikki sisältävät, aktiivisiin aineosiin sekoitettuina, useita eri aineita, joita kutsutaan "terapeuttisesti inerteiksi tai myrkyttömäksi, farmaseuttisesti hyväksyttäviksi aineiksi". Tällaisiin alalla käytettäviin materiaaliluokkiin kuuluvat laimentimet, täyteaineet, sideaineet, liukastimet, hajaantumista estävät aineet, stabiloivat aineet, puskurit, säilytysaineet ja vastaavat. Vaikkakin näitä materiaaleja pidetään välttämättöminä farmaseuttisia koostumuksia valmistettaessa, niiden käyttö kuitenkin aiheuttaa vaikeuksia kustannusten, yksikköannoksen lopullisen koon ja painon ja vastaavien suhteen. Lisäksi jokainen tällainen lisäaine täytyy tutkia ennen käyttöä mahdollisten yhteensopimattomuuksien määräämiseksi käytettyjen lääkeaineiden suhteen. Edelleen, määrätyt näistä materiaaleista, so. liukastimet, voivat aiheuttaa hankaluuksia aktiivisen aineosan biosaatavuudessa. Siten näitä materiaaleja käytettäessä on analyyttisten menetelmien avulla tutkittava lopullisen annostusmuodon vaikutus.

Toinen alalla tunnettujen kiinteiden, oraalisten yksikkö-annosmuotojen pääepäkohta on, että niiden analysoimiseksi käytettävissä olevat menetelmät aiheuttavat annosmuodon tuhoutumisen niin, että voidaan tutkia vain pieni prosenttimäärä todella valmistetuista tuotteita. Alalla tiedetään täten, että voi esiintyä huomattavia poikkeamia tällaisten annostusmuotojen määrätyssä erässä, koska annosmäärän, sen vaikutuksen jne. keskiarvot jokaista erää varten määritetään analysoimalla verrattain vähäinen määrä otoksia.

Eräkäsite itsessään on epäkohta alan aikaisemmissa kiinteissä, oraalisissa annostusmuodoissa yksinkertaisesti erän suunnittelun, valvonnan ja tutkimisen suhteen.

Esiteltävän keksinnön avulla saadaan kiinteitä annostus-yksiköitä pääasiassa oraaliseen käyttöön, joita voidaan valmistaa suuria määriä suurella nopeudella ja, koska ne valmistetaan farmaseuttisessa teollisuudessa ainutlaatuisen menetelmän mukaan, ei niissä esiinny edellämainittuja, nykyisin käytetyissä kiinteissä, oraalisessa annostusmuodoissa, so. tableteissa ja kapseleissa, olevia epäkohtia. Tämä menetelmä on erittäin edullinen, koska se poistaa tarpeen 6Q243 erälle asetettavista vaatimuksista, joita tavanomaisesti vaaditaan; antaa mahdollisuuden jatkuvaan, linjassa suoritettavaan analyysiin tehokkuuden määrittämiseksi sekä mahdollisuuden on-line suoritettavaan vaikutuskyvyn määrittämiseen annostusmuodoille niitä valmistettaessa; antaa mahdollisuuden poistaa tavanomaisten farmaseuttisten lisäaineiden sekoittaminen lääkeaineiden kanssa lukuunottamatta liukastimia, joita voidaan tarvita jauheiden ja/tai määrättyjen muiden tuotteen tehokkuuteen edullisesti vaikuttavien materiaalien virtauksen helpottamiseksi; antaa farmaseuttisesti edullisia annos-tusmuotoja, jotka voidaan valmistaa vapauttamaan lääkeainetta millä halutulla nopeudella tahansa ja jotka pystyvät vapauttamaan lääkeainetta suuremmalla nopeudella kuin nykyisin käytettävissä olevat kaupalliset tabletit ja kapselit. Yhteenvetona voidaan todeta, että keksinnön mukaiset annostusmuodot pystyvät takaamaan, että suurempi prosenttiosuus tarkemmin mitatusta lääkemäärästä on saatavissa tarkemmin valvottuna aikana nauttimisen jälkeen, kuin nykyisillä kaupallisilla yksiköillä voidaan saavuttaa.

Keksinnön mukaisesti valmistetut oraaliset yksikköannos-muodot ovat edullisia lukuisista tärkeitä syistä, joista tärkein an se, että ne soveltuvat erinomaisesti linjakäsittelyihin suurinopeuksi-sessa, oleellisesti automatisoidussa valmistuksessa. Keksinnön mukaisesti valmistetut annostusmuodot ovat edullisia lisäksi siksi, että niiden sisältämä lääkeaine vapautuu imeytymistä varten poikkeuksellisen tasaisesti lukuisista annostusyksiköistä. Lisäksi yk-sikköannokset voidaan valmistaa vapauttamaan lääkeainetta lyhyempänä aikana nauttimisen jälkeen kuin on mahdollista nykyisin käytettävillä kiinteillä oraalisesti annosteltavilla muodoilla, so. tableteilla ja kapseleilla. Täten annostusyksiköt muodostavat ylivoimaisen yhdistelmän sekä lääkeaineen pitoisuuden että sen vapautumisen suhteen imeytymällä.

Alalla on aikaisemmin julkaistu seuraavat maininnanarvoiset julkaisut, jotka kohdistuvat tavanomaisista tableteista eroaviin kiinteisiin annostusmuotoihin. Russel esittää US-patenttijulkaisussa 3 444 858 välineen lääkkeiden poskiontelon kautta tapahtuvaa annostusta varten, joka käsittää lääkeainetta sisältävän gelatiini-maista materiaalia olevan liuskan, joka liuska on jaettu osiin, 69243 joista jokainen liittyy seuraavaan helposti revittävän kiinnitys-langan avulla. Käytössä kukin osa pelkästään erotetaan liuskasta ja sijoitetaan suuhun.

Toinen maininnan arvoinen julkaisu on artikkeli lehdessä New England Journal of Medicine, voi. 289, nro 10 (1973) 533-5.

Tässä artikkelissa esitetään tapa, jolla syntyvyyden säännöstely-lääkettä annetaan erittäin suuressa mittakaavassa naisille Kiinan Kansantavasallassa. Tämän menetelmän mukaan värillistä, vesiliu-loista, karboksimetyyliselluloosaa olevaa paperiarkkia käsitellään progestationaalisten ja estrogeenisten materiaalien liuoksella.

Arkki rei'itetään sitten ja leikataan liuskoiksi. Lääke on pakattu liuskaksi, jossa on 22 "neliötä", jotka revitään liuskasta ja nautitaan päivittäin. Tässä menetelmässä ei käytetä lääkkeen sulkemista lopulliseen annostusmuotoon, joten epäkohtana on saastumis-mahdollisuus ja/tai lääkkeen tuleminen tehottomaksi pakkauksen avaamisen jälkeen. Lisäksi, koska ne eivät ole täysin yksikköannoksia, näissä rei'itetyissä liuskoissa voi esiintyä epätasaista repeytymistä rei'itysten kohdalla ja mahdollisuus vaihtelevaan annostukseen.

Lopuksi mainittakoon Higuchi et ai'n US-patenttijulkaisussa 3 625 214 esittämä annostusmuoto, joka käytetään valvottuun, so. hidastettuun lääkeaineen vapautumiseen. Annosmuoto käsittää pääasiassa lääkeainetta sisältävän matriisin, jolla on päällystetty alusta, joka sitten on kierretty kierukaksi lopulliseksi "hyytelö-kierukan" näköiseksi. Nauttimisen jälkeen vapautuu lääkeainetta alusta uloimpien kerrosten kuluessa asteettain ja myöskin sivuilta, joissa on paljasta lääkeainetta. Ei ole mainintaa, voidaanko esitettyjä annostusmuotoja valmistaa suuritehoisella farmaseuttisella laitteella. Edelleen ei mainita tapaa, jolla esitetyt annosmuodot voidaan saattaa farmaseuttisesti sopiviksi lopputuotteiksi.

Edelläolevien julkaisujen esityksistä selvästi poiketen esiteltävän keksinnön uudet kiinteät annostusyksiköt ovat täysin yhtenäisiä, niille voi suurinopeuksisten farmaseuttisten valmistusvaiheiden aikana suorittaa niitä vahingoittamaan testi, ne ovat oleellisesti vapaita farmaseuttisista lisäaineista, jotka voivat vaikuttaa niiden tehoon, niissä ei ole paljaana olevaa lääkeainetta ja niiden lääkeaineiden vapautuskyky on erinomainen, mikä parantaa niiden tehokkuutta.

692 43

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kiinteiden farmaseuttisten yksikköannosmuotojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että nauhan muotoiselle kantajamateriaalille jatkuvatoimisena prosessina levitetään jatkuva kerros vaikuttavaa yhdistettä, useita näin saatuja nauhoja yhdistetään monikerroksiseen muotoon, tämä monikerroksinen muoto jaetaan useiksi yksikköannosmuodoiksi, ja yksikkö-annosmuodot suljetaan niin, että lääkeaine on täydellisesti niiden sisällä, ja jolloin valmistuksen aikana yksittäisistä menetelmä-vaiheista saaduille tuotteille suoritetaan niitä vahingoittamaton testi ja tarkistus.

Nämä kiinteät yksikköannosmuodot tarkoitettuina pääasiassa oraaliseen annostukseen muodostuvat syötävästä paperikudoksesta ja/tai polymeerimateriaaleista, joille on ainakin osalle niiden pintaa levitetty yhtä tai useampaa lääkeainetta, joihin ei ole sekoitettu oleellisesti lainkaan farmaseuttisia lisämateriaaleja, kudoksen ollessa valmistettu syötävään, farmaseuttisesti ja kosmeettisesta hyväksyttävään muotoon ja suljettu siten, että lääkeainetta ei lainkaan ole paljaana. Valmistusprosessiin kuuluu tuotteille suoritettava, niitä vahingoittamaton testi sen lääkeaine-määrän määrittämiseksi, mikä on sijoitettu kantajamateriaalille ennen valmistusta, jolloin lopullisten yksikköannosten tehokkuus analysoidaan fysikaalisten parametrien avulla.

Keksintö kohdistuu kiinteisiin yksikköannosmuotoihin tarkoitettuihin pääasiassa oraaliseen annostukseen ja ne omaavat useita etuja nykyisiin kiinteisiin, oraalisiin annostusmuotoihin, so. tabletteihin ja kapseleihin verrattuna. Ensiksi se, että keksinnön mukaiset annosyksiköt eivät oleellisesti sisällä lainkaan tavanomaisia farmaseuttisia lisäaineita, aiheuttaa säästöjä raaka-aineissa ja valmistusmenettelyissä sekä poistaa mahdollisen yhteensopimattomuuden, mikä voi aiheutua näiden aineiden läsnäolosta. Tässä yhteydessä on erotettava toisistaan keksinnön mukaiset kudokset, joita voidaan pitää lisäaineina ja materiaalit, kuten täyteaineet, sideaineet ja vastaavat, joita sekoitetaan lääkeaineisiin tavanomaisissa kiinteissä annostusmuodoissa.

Toiseksi, koska keksinnön mukaiset kiinteät yksikköannosmuodot valmistetaan jatkuvasti ja niille suoritetaan linjassa 69243 niitä vahingoittamattomat analyyttiset toimenpiteet, vaatimukset erän valmistuksessa, jotka nykyisin tunnetaan, poistuvat, jolloin saavutetaan huomattavat taloudellinen säästö ja oleellisesti parempi laadunvalvontataso lopullisten yksikköannosten suhteen. Se seikka, että keksinnön mukaiseen valmistusmenetelmään kuuluu välineet informaation takaisinsyöttämistä varten analyysiasemasta valmistusvaiheeseen, joka edeltää välittömästi niitä, sallii täten linjassa tapahtuvat korjaukset ja säädöt. Nämä välineet sallivat pienenkin yksikköannosraäärän poistamisen jokaisesta valmistuserästä, so. negatiivisen tuloksen poistamisen sitä molemmin puolin olevasta positiivisesta tuloksesta. Näiden pienten annosmuotomäärien merkinnän ja poiston avulla vältytään "erän rayrkyttymiseltä" ja se antaa sekä suuren taloudellisen edun nykyisiin farmaseuttisiin valmistusmenetelmiin verrattuna että erinomaisen laadunvalvontatason erikoisesti lopullisen annosmuodon sisältämän aktiivisen aineosan määrän suhteen. Normaalikäytössä keksinnön mukaiset annosmuodot valmistetaan aika-erä-menettelyn mukaan, so. annosmuotojen erä käsittää kahden annetun ajankohdan välillä valmistetun määrän.

Tämän käsitteen oletetaan olevan ainutlaatuisen farmaseuttisessa teollisuudessa. On kuitenkin huomattava, että näytteitä tuhoavia kokeita tarvitaan jonkin verran jokaisessa farmaseuttisessa prosessissa lopputuotteen vaikutuskyvyn määrittämiseksi. Tämä koe vaatii kuitenkin pienemmän määrän materiaalia keksinnön mukaisessa menetelmässä kuin tavanomaisissa valmistusmenetelmissä. Vielä tärkeämpää on kuitenkin se, että tällainen tuhoava käsittely, so. vaikutuskyvyn määritys suoritetaan linjassa ja informaatio johdetaan takaisin, jolloin saavutetaan edellä esitetyt, ei-tuhoaviin menetelmiin liittyvät edut.

Kolmanneksi, keksinnön mukaiset kiinteät oraaliset annos-tusmuodot ovat ainutlaatuisia siinä, että ne poikkeavat tavanomaisista tableteista ja kapseleista ulkonäön, muodon, rakenteen jne. suhteen ja siten niiden etuna on helppo tunnistettavuus. Myös linjassa suoritettavat tuotteita vahingoittamattomat koemenettelyt ja jatkuvat valmistusvaiheet sallivat keksinnön mukaisten yksikkö-annosten pakkaamisen linjassa yksittäisiin koteloihin, kuten esimerkiksi kirkkaisiin muoviliuskoihin tai murrettaviin pakkauksiin, jolloin säästetään kustannuksia sekä käsittelyssä että laitteissa.

6 ° 2 4 3

Neljänneksi, keksinnön mukaisten kiinteiden annostusmuo-tojen valmistustarkkuus, so. lääkkeen levittämisen tasaisuus kan-tajamateriaalille ja lopullisten yksiköiden muotoilutarkkuus yhdistettynä kantajamateriaalin edullisiin ominaisuuksiin, sallii lopullisten annostusmuotojen vastaavan helposti vaativiakin vaatimuksia koon, muodon, lääkkeen vapautumisen ja vastaavien ominaisuuksien suhteen. Keksinnön mukaiset annosmuodot ovat myös erittäin stabiileja ja ne soveltuvat lääkkeitä varten, joihin kosteuden tiedetään vaikuttavan haitallisesti, koska keksinnön määrätyissä toteutuksissa lääkeaine sijotetaan tai levitetään kudokselle sähköstaattisen saostuksen avulla, jolloin saavutetaan lähes täydellinen kosteuden poissaolo, kosteuden voidessa aiheuttaa haitallisen reaktion tapahtumisen. Myös, jos keksinnön mukaiset annostusmuodot valmistetaan kudos-arkkien muodostamasta laminaatista, lääkeaineet, joiden farmaseuttisella alalla tiedetään olevan kemiallisesti yhteensopimattomia, voidaan levittää vuorotteleville kudoskerroksille. Tämä stabiloi tehokkaasti tällaisia yhdistelmiä ilman, että tarvitaan sellaisten taloudellisesti epäedullisten menettelyjen käyttöä, kuten yhden tai useamman tällaisen toisiinsa soveltumattoman aineen päällystämistä eristävällä aineella, stabiloivien aineiden sekoittamista näihin lääkeaineisiin, näiden lääkeaineiden käyttämistä erillisinä tablet-tikerroksina, jotka sitten puristetaan yhteen tai vastaavia menettelytapoja. Joko toisen tai molempien näiden menettelyjen vuoksi, so. seostamalla lääkettä kudokselle sähköstaattisesti kuivana jauheena ja sijoittamalla mahdollisesti toisiinsa sopimattomat lääkeaineet vuorotellen laminaatin levyjen väliin, keksinnön mukaisia annostusmuotoja käytetään edullisesti annosteltaessa kuohuvia valmisteita.

Keksinnön mukaiset kiinteät, oraaliset annostusmuodot ovat lisäksi sikäli yksikäsitteisiä, että niiden sisältämä lääkeaine on täysin suljettu annosmuodon sisään ja kuitenkaan, useimmissa tapauksissa, ei varsinaista päällystä ole levitetty lopulliseen annosmuotoon. Tämä antaa taloudellisen lisäedun keksinnön mukaisille annosmuodoille tavanomaisiin tabletteihin verrattuna, jotka täytyy päällystää lääkeaineen sulkemiseksi niihin.

Vaikkakin keksinnön mukaisen menetelmän avulla valmistetut annosmuodot on tarkoitettu pääasiassa oraaliseen käyttöön, 8 69243 soveltuvat ne kuitenkin samalla tavalla rektaaliseen ja/tai va-ginaaliseen annostukseen. Muutokset kudoksen koon sekä seuraavassa esiteltäviin valmistusmenetelmiin halutun muodon ja koon omaavien annostusmuotojen saamiseksi ovat ilmeisen selviä alan asiantuntijoille. Määrättyjä muutoksia kudoksen koostumukseen halutun lääkkeen vapautumisen tyypin ja tavan saamiseksi voidaan myös tehdä. Kokeet ovat osoittaneet, että esiteltävän keksinnön mukaisten kiinteiden annosmuotojen sijoittaminen rektaalisesti tai vaginaalisesti ei aiheuta oleellisesti paikallista ärsytystä.

Keksinnön mukaisen menetelmän avulla valmistetut uudet annosyksiköt voidaan muotoilla tai "järjestää" jokaiseen haluttuun luovuttavaan muotoon, mukaanluettuna hidastunut vapautuminen. Vapautuma smuodos ta riippumatta keksinnön mukaisille yksikköannoksille on tunnusomaista vapautumisen poikkeuksellinen tasaisuus suuresta lukumäärästä yksikköannoksia. so. kymmenistätuhansista tai useammista. Vaihtelut vapautumisnopeuteen voidaan esiteltävän keksinnön mukaan saavuttaa muuttamalla useita tekijöitä, kuten esimerkiksi kudoksen paksuutta, kudoksen koostumusta, käyttämällä ylimääräisiä reunoja tai saumaamalla kudos ja muuttamalla kudoksen tiiviyttä sekä vastaavilla tavoilla. Esimerkiksi kudos, joka sisältää suuren osuuden natriumkarboksimetyyliselluloosaa, hajoaa tavallisesti hitaasti ruoansulatusnesteiden vaikutuksesta. Näistä kantajamateriaa-leista reunan taittamista käyttäen, kuten seuraavassa esitetään, valmistetut annostusmuodot avautuvat tai kääntyvät auki joutuessaan kosketukseen ruoansulatusnesteiden kanssa vapauttaen täten niiden sisäpinnalle sijoitettua lääkeainetta erittäin nopeasti, itse asiassa nopeammin, kuin nykyisin saatavat tavanomaiset tabletit ja kapselit. Jos kuitenkin tällainen reunoista käännetty annostusmuoto saumataan taivutetuista reunoista aineella kuten esimeriksi etyyliselluloosalla, selluloosa-asetaattiftalaatilla tai seiinillä, joka estää sen avautumisen ruoansulatusnesteiden vaikutuksesta, vapautuu lääkeainetta nauhan asteittaisen syöpymisen vaikutuksesta, jolloin lääkeainetta vapautuu tasaisesti ja hidastuneesta. Koska keksinnön mukaan valmistetut annosmuodot pystyvät vapauttamaan lääkeainetta nopeudella, joka on huomattavasti suurempi kuin nykyisissä käytettävissä olevilla kiinteillä annosmuodoilla, 6°243 so. tableteilla ja kapseleilla, voidaan saavuttaa, edustaa tällainen vapautuminen esiteltävän keksinnön toteutusta.

Mukaanliitetyt piirrokset ovat pääkohdittain seuraavat:

Kuvio 1 on kokonaisvalmistusprosessin lohkokaavio, jossa on esitetty linjassa suoritettavan tarkastuksen kohdat.

Kuvio 2 on kaaviollinen esitys systeemistä, jossa voidaan toteuttaa kuviossa 1 esitetty prosessi.

Kuvio 3 on kaaviollinen esitys järjestelystä, jossa voidaan suörittaa annostusmuodon valmistuksen käämintä.

Kuviot 4, 4A ja 5 esittävät annosmuodon valmistuksen kierto-muodostus- ja laminointimenettelyjä.

Kuviot 6A-6D esittävät viuhkanmuodostustekniikan loppukäsittelyä ja sulkemista annosmuotoja valmistettaessa.

Kuviot 7 ja 8 ovat graafisia esityksiä aktiivisen aineosan vapautmuistavasta keksinnön mukaisesta annostusmuodosta verrattuna tavanomaiseen kiinteään annostusmuotoon, so. kapseliin.

Nauhojen, joita voidaan käyttää lääkeaineen sijoittamiseen esiteltävän keksinnön mukaisesti, täytyy täyttää suuri määrä erilaisia fysikaalisia ja kemiallisia vaatimuksia ollakseen hyväksyttäviä keksintöä toteutettaessa. Nämä vaatimukset voidaan pääkohdittain esittää seuraavasti:

Nauhan täytyy olla myrkytön, syötävä ja erikoisesti se ei saa antaa epämiellyttävää "tuntua" suuhun. Lisäksi nauha edullisesti hajoaa itsestään tai hajoaa kehon nesteiden ja/tai entsyymien vaikutuksesta. Nauha voi kuitenkin olla hajaantumatonta ainetta, jonka keho helposti pystyy poistamaan. Nauha on edullisesti hydro-fiilinen ja helposti veteen hajautuva. Näihin ominaisuuksiin eivät ruoansulatusnesteiden pH-arvo saa vaikuttaa haitallisesti tai muuttaa niitä.

Nauhan täytyy olla täysin inertti siihen sijoitetun lääkeaineen suhteen eikä siitä saa vapautua mitään ainetta sen liutes-sa ruoansulatusnesteisiin, jotka aiheuttaisivat yhteensopimatto-muuta in situ lääkeaineiden kanssa.

Nauhan täytyy pysyä stabiilina pitkähköjä aikoja ja kohotetussa lämpötilassa ja suhteellisessa kosteudessa ja yleensä sen täytyy olla huono alusta mikro-organismien kasvulle.

10 6 9 2 4 3

Nauhalla täytyy olla hyväksyttävät vastusominaisuudet niin, että jauhemaisia lääkeaineita (jotka tavallisesti omaavat dielektri-siä ominaisuuksia) voidaan sijoittaa sille sähköstaattisen saosta-misen avulla.

Nauhan täytyy omata hyväksyttävä työstettävyys ja mekaaniset ominaisuudet, so. sen täytyy olla riittävän taipuisa sen vetämiseksi tai valamiseksi ohueksi levyksi, so. noin 0,025-0,25 millimetrin paksuuteen, sen vetolujuuden ja repimislujuuden täytyy olla hyvät ja sen täytyy kestää taivuttamista tarvittaessa kestääkseen määrättyjä seuraavassa esiteltäviä valmistusmenettelyjä.

Nauhan pinnan täytyy helpottaa seuraavassa esiteltäviä linjassa suoritettavia analyyttisiä menettelyjä, sen täytyy olla päällystettävissä sähköstaattisesti tai muulla tavalla jauhemaisella lääkeaineella ja säilyttää se sekä olla painettavissa.

Nauhan täytyy olla helposti saumattavissa nestemäisten ja kuumasaumausmenetelmien avulla, joita alalla käytetään. Saumauksen täytyy kuitenkin olla tehokas käytettäessä kosteus- ja lämpötasoja, jotka eivät vaikuta haitallisesti annostusmuodon sisältämään lääkeaineeseen. Lisäksi nauhan palamisenestokyky täytyy olla riittävä näiden saumauskäsittelyjen kestämiseksi.

Eräissä tapauksissa täytyy nauhoilla olla "muisti”, so. sen täytyy olla riittävän joustava niin, että joutuessaan kosketukseen ruoansulatusnesteiden kanssa se erittäin nopeasti kääntää valmis-tusmenettelyn ja "avautuu" vapauttaen täten lääkeainetta imeytymistä varten. "Avautumisella" tarkoitetaan esimerkiksi sitä, että jos annosmuoto on valmistettu kääntämällä se viuhkaksi, se avautuu palkeiden tavoin, jos valmistus tapahtuu käämimällä se kierukaksi, se kiertyy auki jne.

Lisäksi nauhan täytyy omata muitakin ominaisuuksia, kuten esimerkiksi sen maun ja hajun täytyy olla hyväksyttävät, kuten alan asiantuntijoille selviää tästä esityksestä.

Kuten edellä on mainittu, esiteltävässä keksinnössä käytetyt nauhat ovat edullisesti veteen liukenevia tai veteen disper-goituvia. Esiteltävän keksinnön mukaiset nauhat valmistetaan kahdella perustavalla itsestään hajautuviksi joutuessaan kosketukseen li n 69243 veden tai ruuansulatusnesteiden kanssa. Ensiksi nauha voi sisältää aineosia, kuten kaseiinin, gelatiinin tai vastaavien aineiden osasia, jotka turpoavat veden vaikutuksesta murtaen tai hajoittaen nauhan. Toiseksi nauha voi sisältää sekä veteen liukenevia että liukenemattomia aineosia. Joutuessaan kosketukseen veden kanssa tällaisen valmisteen liukenevat aineosat pyrkivät siirtymään liuokseen ja liukenemattomat aineosat saostumaan siihen aiheuttaen siten nauhan hajaantumisen. Nauhan jälkimmäinen hajautusmenettely ei ole niin nopea kuin edellinen. Esimerkkejä sopivista veteen liukenevista aineosista ovat metyyliselluloosa ja vastaavat. Esimerkkejä sopivista veteen liukenemattomista aineosista ovat etyyliselluloosa ja vastaavat.

Esiteltävän keksinnön mukaisia uusia annosmuotoja valmistettaessa käytetyt nauhakoostumukset ovat kahta perustyyppiä, so. polymeerejä tai paperia. Polymeerikoostumukset sisältävät yleensä: a) yhtä tai useampaa orgaanista kalvonmuodostajaa, b) yhtä tai useampaa pehmennintä, c) modifioijia, so. määrätyissä koostumuksissa olevia muita aineosia, kuten hajauttavia aineita, jatkoaineita ja vastaavia, d) yhtä tai useampaa haihtuvaa liuotinta.

Paperikoostumukset sisältävät yleensä: a) yhtä tai useampaa kuitumaista materiaalia, b) yhtä tai useampaa ei-kuitumaista modifioijaa, so. määrätyissä koostumuksissa mahdollisesti olevia muita aineosia, esimerkiksi yhtä tai useampaa orgaanista kalvonmuodostajaa, hajauttavaa ainetta, jatkoainetta jne.

c) haihtuvaa ainetta.

Esiteltävän keksinnön mukaisen polymeerinauhan kalvonmuo-dostava yhdiste sisältää yhden alalla tunnetun, myrkyttömän, orgaanisen kalvonmuodostajan tai tällaisten kalvonmuodostajien seoksen, kuten esimerkiksi luonnollisia tai kemiallisesti modifioituja tärkkelyksiä ja dekstriinejä, proteiineja kuten gelatiinia, selluloosa-johdannaisia kuten natriumkarboksimetyyliselluloosaa, hydroksipro-pyylimetyyliselluloosaa, hydroksietyyliselluloosaa ja vastaavia; muita polysakkarideja kuten pektiiniä, ksantiinikumia, akaasiaa, guar-kumia, algiinia ja vastaavia; synteettisiä aineita kuten polyvinyylipyrrolidonia, polyvinyylialkoholia ja vastaavia. Suo - 12 69243 siteltavia kalvonmuodostajia ovat hydroksipropyyliselluloosa ja natriumkarboksinetyyliselluloossa. Vaikkakaan kalvonmuodostavan aineosan pitoisuus polymeerinauhassa ei ole erikoisen kriittinen esiteltävää keksintöä sovellettaessa, on havaittu, että noin 5 paino-%:n ja noin 95 paino-%:n välillä oleva pitoisuus on suositeltava ja noin 40-90 paino-% oleva pitoisuus on suositeltavin.

Edellä mainitut kaIvonmuodostavat aineet ovat yhtä hyvin sopivia kalvonmuodostusaineosia paperinauhavalmisteisiin esiteltävässä keksinnössä milloin niitä käytetään. Suositeltavia kalvonmuodosta j ia esiteltävän keksinnön mukaisiin paperinauhavalmisteisiin ovat myös hydroksipropyyliselluloosa ja natriumkarboksimetyylisellu-loosa. Kalvonmuodostavan aineosan pitoisuus paperinauhavalmisteissa keksinnössä ei myöskään ole kriittinen. Kuitenkin jos näitä aineosia on läsnä sideaineina tai hajauttavana aineena kuitumaista materiaalia varten, ei niiden pitoisuus saa ylittää 40 paino-% ja se on edullisesti 2-20 paino-% ja kaikkein edullisimmin noin 4-10 paino-% .

Keksinnön mukaisten paperinauhavalmisteiden kuitumainen aineosa voi olla jotain kaupallisesti saatavaa luonnonkuitua tai keinokuitua, jotka asianmukaisissa kokeissa on todettu myrkyttömiksi. Esimerkkeihin näistä kuiduista kuuluvat puuvilla, pellava, selluloosa, synteettisesti modifioitu selluloosa, tekosilkki, kudottu kasviproteiini, kollageeni ja vastaavat.

Vaadittavien työstettävyyden ja mekaanisten ominaisuuksien takaamiseksi, esiteltävää keksintöä sovellettaessa käytetyt poly-meerinauhat sisältävät tehokkaan määrän pehmennintä. Näihin aineosiin voi kuulua yksi tai useampia farmaseuttisessa teollisuudessa tunnettuja pehmentimiä, kuten esimerkiksi glyseriini, polysorbaatit, esimerkiksi polysorbaatti 80, polysorbaatti 60, tyydytettyjen rasvahappojen mono- ja diglyseridien määrätyt seokset ja vastaavat.

On edullista käyttää tällaista pehmennintä määrässä, joka on noin 1 paino-%:sta noin 60 paino-%:iin, edullisesti noin 10-50 paino-% nauhan koostumuksesta.

Sekä polymeeri- että paperinauha voi sisältää yhtä tai useampaa hajoittavaa ainetta, joita tavanomaisesti tiedetään käytettävän hävitettäviä papereita valmistettaessa, kuten esimerkiksi eri tärk-kelystyyppejä, kaseiinia,, gelatiinia ja vastaavia. Keksinnön mukai- it 13 69243 set kantajamateriaalit sisältävät noin 0-40 paino-%, edullisesti noin 5-20 paino-% hajottavaa ainetta nauhavalmisteesta riippuen.

Edelleen molemmat nauhavalmistetyypit voivat sisältää yhtä tai useampaa täyteainetta tai jatkoainetta, joita alalla tavanomaisesti käytetään. Näihin aineosiin kuuluvat esimerkiksi läpinäkymättömäksi tekevät täyteaineet kuten titaanidioksidi, liitu, posliinisavi ja vastaavat, mikrokiteinen selluloosa, kalsiumkarbonaat-ti ja vastaavat. On otettava huomioon, että eräät tässä mainitut aineosat voivat täyttää useamman kuin yhden tehtävän ja kuuluvat siten useampaan kuin yhteen edellä mainituista luokista. Esimerkiksi kalsiumkarbonaatti voi toimia sekä läpinäkymättömäksi tekevänä aineena että dispergoivana aineena, määrätyt tärkkelykset voivat toimia sideaineina ja hajoittavina aineina jne.

Lisäksi sekä polymeeri- että paperivalmisteet voivat sisältää yhtä tai useampaa modifioivaa aineosaa, jotka vaikuttavat niistä valmistettujen nauhojen sähköisiin, mekaanisiin, optisiin tai läpäi-syominaisuuksiin. Esimerkkejä näistä aineosista ovat elektrolyytit, kuten esimerkiksi natriumkloridi, kaliumkloridi ja vastaavat, pinta-aktiiviset aineet kuten dioktyylinatriumsulfosukkinaatti ja vastaavat. Nauhat voivat sisältää myös valinnaisia aineosia kuten farmaseuttisesti hyväksyttäviä väriaineita, antiseptisiä aineita ja vastaavia.

Molemmat nauhavalmisteet voivat lopuksi sisältää useimmissa tapauksissa haihtuvaa liuotinta, esimerkiksi vettä, määrättyjä orgaanisia liuottimia, esimerkiksi etyylialkoholia tai tällaisten liuottimien yhdistelmiä, esimerkiksi vesi-alkoholiseosta, joka poistetaan nauhaa valmistettaessa.

Esimerkkejä keksinnön mukaisista kalvokoostumuksista ovat seuraavat: polymeeriset kalvot, jotka hajautuvat itsestään vesipitoisessa ympäristössä turpoavien aineiden vaikutuksesta: I Aineosa Paino-% hydroksipropyylimetyyliselluloosa 46,69 akaasia 19,44 gelatiinia, erikoishieno, liukeneva 32,03 dioktyylinatriumsulfosukkinaatti, 75-prosenttinen vesiliuos 0,09 14 69243 I Aineosa Paino-% titaaninioksidi 1,94 lesitiini 0,75 100 II puhdistettu tärkkelys 33,06 karboksiraetyyliselluloosa 33,06 propyleeniglykoli 33,06 natriumbentsoaatti 0,55 sorbiinihappo 0,28 100 III hydroksipropyylimetyyliselluloosa 55,19 selluloosa-asetaattiftalaatti 2,99 maissitärkkelys 28,66 propyleeniglykoli 9,87 titaanidioksidi 1,52 dioktyylinatriumsulfosukkinaatti 1,52 lesitiini 0,24 100 IV hydroksipropyylimetyyliselluloosa 64,00 selluloosa-asetaattiftalaatti 3,10 kalsiumkarbonaatti 21,74 propyleeniglykoli 9,06 titaanidioksidi 0,91 dioktyylinatriumsulfosukkinaatti 0,91 lesitiini 0,30 100

Kaikki valmisteet I-IV ovat saumattavissa lämpöä ja painetta käyttäen. Valmiste IV tuhoutuu itsestään vesipitoisessa ympäristössä liukenemattomien polymeeriaineiden vaikutuksesta.

Esiteltävän keksinnön mukaiset suositeltavat paperival-misteet käsittävät noin 70-99 paino-%, edullisesti noin 90-96 pai-no-% kuituainetta, esimerkiksi kovien ja pehmeiden puulastujen kuituja tai niiden seoksia, noin 1-30 paino-%, edullisesti noin 4-10 paino-% hajoavaa ainetta, kuten karboksiraetyyliselluloosa, me-tyyliselluloosa, hydroksipropyyliselluloosa, polyvinyylipyrrolidoni ja guar-kumi sekä noin 0-5 paino-%, edullisesti noin 0-2 paino-% pinta-aktiivista ainetta, kuten esimerkiksi polysorbaatti 80, dioktyylinatriumsulfosukkinaattia, natriumlauryylisulfaattia ja i5 69243 vastaavaa, jolloin edellämainittujen aineiden kyky toimia hajoavina aineina paperiyalmisteissa on yllättävä otettaessa huomioon, että kun niitä käytetään paperin valmistuksessa, niitä on läsnä poikkeavia määriä ja niiden toimintatapa on erilainen. Esimerkiksi kun natriumkarboksimetyyliselluloosaa on tähän mennessä käytetty paperin valmistuksessa, on sitä käytetty pieniä määriä, esimerkiksi 0,1 paino-% tai vähemmän kuitujen dispergoitumisen helpottamiseksi paperia muodostettaessa. Selvästi tästä poiketen on havaittu, että kun natriumkarboksimetyyliselluloosaa tai jotain muuta edellä mainittua ainetta lisätään suuria määriä, so. noin 30 paino-%:iin asti paperikudoksen muodostamisen jälkeen, mutta kun se vielä on kostea, toimivat ne hajoittavina aineina, jolloin niiden lisäysajankohta on kriittinen niiden toimimiseksi hajoittavina aineina. Hajoittavia aineita lisätään edullisesti liuotettuna paperikudoksen valmistuksessa käytettyyn liuottimeen. On havaittu, että edellä mainitut hajoittavat aineet kudokseen lisättyinä päällystävät kuidut. Kun lopullinen annosmuoto joutuu kosketukseen veden kanssa, hajoittava aine turpoaa pakottaen täten kuituja rikkomaan kudoksen. Mikäli pinta-aktiivisia aineita käytetään, edistävät ne veden tunkeutumista hajoittavaan aineeseen auttaen täten hajoamista.

Esiteltävän keksinnön mukaan käytettävät nauhat valmistetaan alalla tavanomaisesti käytettyjen menetelmien avulla, joita käytetään esimerkiksi paperinvalmistus- ja kalvonvalmistusteollisuudessa. Esimerkiksi polymeerinauhoja voidaan valaa sopivalle alustalle, kuten Mylar-kalvolle, ruostumattomalle teräkselle, irroituspaperil-le ja vastaaville. Nauhat kuivataan sitten esimerkiksi kiertoilmauunissa. Kuivausilman lämpötila ja kuivausajan pituus riippuvat käytetyn liuottimen luonteesta, kuten alalla tiedetään. Useimmat tässä yhteydessä käytetyt nauhat kuivataan kuitenkin välillä noin 25-105°C, edullisesti välillä 80-90°C olevissa lämpötiloissa.

Toinen menetelmä polymeerinauhan valmistamiseksi, mikä on tavanomainen alalla, on suulakepuristus. Tämä menetelmä on suositeltava nauhoille, joissa kalvon muodostava aineosa on modifioitua ravintotärkkelystä, hydroksipropyyliselluloosaa tai muuta suulake-puristettavaa polymeeriä. Suulakepuristuksen yksityiskohtien, so. kulloinkin käytetty laitteisto, puristusvoima, suulakkeen muoto ja lämpötila, oletetaan olevan alan ammattilaisten tiedossa ja 16 69243 niitä voidaan vaihdella tunnetulla tavalla nauhan fysikaalisten ominaisuuksien saamiseksi, kuten seuraavassa esitetään.

Esiteltävän keksinnön mukaisia paperinauhoja valmistetaan tavanomaisia paperinvalmistuskoneita käyttäen, kuten esimerkiksi sylinteripaperikonetta käyttäen. Kaikissa tapauksissa täytyy kuitenkin nauhan olla tasalaatuinen sekä paksuuden että leveyden suhteen. Nauhojen paksuudet ovat välillä noin 0,03-0,3 mm, edullisesti noin 0,038-0,123 mm. Sopiva leveys näille nauhoille on 30 cm, vaikkakaan nauhan leveys ei ole erikoisen kriittinen keksintöä sovellettaessa. Nauhojen pituudet voivat olla mielivaltaisia. Kuitenkin esiteltävän keksinnön mukaan valmistetut uudet annosmuodot ovat erikoisen soveliaita valmistettavaksi suurella nopeudella, joten nauhoja tulisi valmistaa suuria määriä, esimerkiksi 4500 metrin pituisiksi tai pitemmiksi, jotka voidaan varastoida esimerkiksi keloilla.

Kuviossa 1 on esitetty lohkokaaviona kokonaismenetelmäpro-sessi suurten määrien tässä esitettävien annosmuotojen valmistamiseksi. Lohko 10 tarkoittaa nauhan valmistusta edellä esitetyistä koostumuksista. Kun nauha on muodostunut tai vähän sen jälkeen, suoritetaan sille tarkastusvaihe (lohko 11 kuviossa 1), jossa suoritetaan joukko tutkimuksia, jotka osaksi tai kokonaan voivat olla automaattisia, nauhan yhtenäisyyden takaamiseksi, kuten myöhemmin tarkemmin esitetään. On kuitenkin huomattava, että nauhan tarkastus voidaan tehdä nauhaa muodostettaessa tai jossain sopivassa kohtaa sen jälkeen joko nauhanvalmistuslaitteeseen liitettyjen välineiden avulla tai jonkin muun laitteen avulla ja se voidaan itse asiassa suorittaa toisessa kohtaa.

Nauhalle sijoitettava aktiivinen aineosa valmistetaan ja varastoidaan käyttöä varten säiliöön, kuten kuvion 2 kohdassa 22 on yleisesti esitetty, mikä kuvio esittää pääasiassa kaaviollisesti erilaisia laitteita, jotka soveltuvat kuviossa 1 esitettyjen vaiheiden suorittamiseen. Valmistettu aktiivinen aineosa siirretään eteenpäin kuviossa 2 kohdassa 23 yleisesti esitetyn järjestelyn avulla, jossa suoritetaan kuvion 1 vaiheessa 12 esitetyt aktiivisen aineosan hiukkaskoon pienentäminen ja valvonta. Vaikkakin tätä vaihetta selostetaan yksityiskohtaisemmin myöhemmin, on tässä 69243 vaiheessa 13 ja esitetyssä laitteessa 23 tarkoitus aikaansaada tasainen virtaus aktiivisen aineosan tarkan ja tasaisen saostuman saamiseksi nauhalle (lohko 14 kuviossa 1) esitettynä kohdassa 24 kuviossa 2. On huomattava, että kuviossa 2 esitetty esimerkkijärjestely säilyttää saostetun kuivan hienojakoisen materiaalin nauhalla kuivassa tilassa. On kuitenkin selvästi ymmärrettävä, että tämän keksinnön alueeseen kuuluu myös aktiivisen aineosan märkä-saostaminen nauhalle. Kuvion 2 kohdassa 21 on kaaviollisesti esitetty, että keksinnön toteutuksessa, jossa nauha valmistetaan ja varastoidaan myöhempää käyttöä varten, nauhan tarkastusvaihe (vaihe 11 kuviossa 1) suoritetaan esimerkiksi poistettaessa nauhaaa varas-totelalta 20. On myös selvästi ymmärrettävä, että tarkastus voidaan suorittaa ennen nauhan käämintää ja varastointia samoinkuin ja sen lisäksi se voidaan suorittaa kuviossa 2 kohdassa 21. Nauhan tarkastuksen yksityiskohdat esitetään myöhemmin.

Tarkastusvälineitä 21 käyttäen voidaan suorittaa päällystämättömän nauhan tarkastus eri tavoin. Nauhan reiät, viat ja fysikaalinen yhtenäisyys voidaan määrittää ja mitata pyyhkäisevän lasersäteen ja fotoilmaisimen yhdistelmää käyttäen. Järjestelyä käytetään sekä läpäisy- että heijastustavan mukaan. Jatkuvaa helium-neon-laserin sädettä ohjataan nauhan poikki galvanometrissä olevan peilin avulla. Peilin asemaa säädetään elektronisesti siten, että jokaisen vian kohta nauhalla voidaan havaita. Heijastunut tai läpikulkenut valo ilmaistaan lineaarisen fotodiodin avulla, joka sijaitsee inter-ferenssisuotimen takana huoneen valon (hajavalon) eliminoimiseksi. Sähköulostuloa käytetään vikojen lukumäärän laskemiseksi ja niiden koon sekä jakauman määrittämiseksi pitkin nauhan pituussuuntaa.

Tämä suoritetaan analysoimalla ilmaisimen ulostulosignaali pulssin-korkeusanalysaattorin avulla.

Vaihtoehtoinen menetelmä nauhan tarkastamiseen huomattavasti suuremmilla nauhan nopeuksilla käyttää rinnan olevia fotodiodeja sijoitettuna nauhan poikkisuuntaan. Jokaisella fotodiodilla on oma kynnysarvon ilmaisusysteeminsä ja digitaalinen logiikkansa, jotka sallivat pienen erotuskyvyn omaavan vian koon ja paikan määrittämisen. Ulostulosignaalia voidaan käsitellä vikojen likimääräisen kokojakauman ja paikkajakauman saamiseksi nauhassa.

ie 69243

Nauhan fysikaalinen paksuus mitataan nauhalle rinnan si-joitettujan ratsastajien avulla asennettuina tarkkuuslaakereille.

Nämä telat koskettavat nauhaa ja ne ovat kytketyt välityslaittei-siin, jotka elektronisesti tunnustelevat nauhaa vähintäin 2,5 mikrometrin välein. Samanlainen järjestely fysikaalisen paksuuden mittaamiseksi voidaan tehdä pneumaattisten tunnustelijoiden avulla, jotka kelluvat nauhan yläpuolella kiinteällä ilmakerroksella. Tässä systeemissä on etuna se, että nauhaa ei kosketeta.

Massapaksuus (paino yksikköpinta-alaa kohti) tai nauhojen peruspaino määritetään kosketuksetonta beta-säde- tai röntgen-säde-mittauslaitetta käyttäen. Näissä systeemeissä mitataan beta-sätei-den tai röntgensäteiden adsorptio niiden kulkiessa nauhan lävitse.

Tämä absorptio on verrannollinen massan paksuuteen. Vaihtoehtoisessa systeemissä voidaan käyttää kahden toisiinsa kosketuksessa olevan, nauhalla siirtyvän elektrodin välistä vastusta nauhojen peruspainon määrittämiseksi kosteuden ollessa tunnettu.

Linjassa voidaan kosteuspitoisuus mitata jonkun seuraavan menettelyn avulla. Ensiksi, veden suuri dielektrinen vakio sallii herkän kosteusmittauksen suorittamisen suoran mikroaaltoabsorption ja radiotaajuuksilla toimivien dielektrisyysvakiomittareiden avulla. Matalataajuista johtokykymittausta voidaan myös käyttää nauhan kos-teusmäärän mittaamiseen. Infrapunaspektrometrinen absorptio antaa täysin riippumattoman kosteuden mittausmenetelmän. Edelleen optinen absorptio alueella 1-2 mikrometriä olevilla aallonpituuksilla antaa spesifisen ja tarkan kosteuden määrityksen spektrialueella, jolla tarkasteltava nauha on verrattain läpinäkyvä.

Tarkastusvälineet 21 sivuutettuaan ohjataan nauhaa kuviossa 2 esitetyn sopivan telajärjestelyn avulla siten, että se sivuuttaa verrattain läheltä aktiivista aineosaa levitettävän laitteen 24, jossa aktiivista aineosaa levitetään nauhalle. Levityslaitetta seuraa välittömästi kaaviollisesti esitetty laite linjassa suoritettavaa analyysi/tarkastus-vaihetta varten, jossa esimerkiksi tutkitaan aktiivisen aineosan pitoisuuden tasaisuus päällystetyltä nauhalta edullisesti yhtenä levynä ennen aineosan sulkemista.

Suositeltava menetelmä nauhalle levitetyn aktiivisen aineosan linjassa suoritettavaa analyysiä varten on röntgensäde-absorptio. Tässä menetelmässä pienen energian omaavaa röntgensädettä, jonka li 19 69243 huippukonta on saatettu vastaamaan nauhalle levitettyjen atomien absorptioreunaa, ohjataan päällystetyn nauhan lävitse. Röntgensäteiden absorptio on verrannollinen aktiivisen aineosan sekä nauhan absorptioon. Jos aktiivista aineosaa on levitetty nauhalle märkäpäällystysmenetelmän avulla, tätä analyysimenetelmää voidaan käyttää joko ennen kuivausvaihetta tai sen jälkeen.

Koska kokonaisröntgensädeabsorptio muodostuu nauhan ja aktiivista aineosaa sisältävän päällysteen absorptiosta, on välttämätöntä määrittää erikseen nauhan absorptio. Tämä suoritetaan beta-sädemittauslaitteen tai infrapunaspektrofotomerin avulla. Parantunut herkkyys saavutetaan röntgensädemittauksessa, jos saos-tettu aktiivinen aineosa sisältää kasvavia atomilukuja omaavia atomeja. Röntgensädelähdettä voidaan virittää kiihdytysjännitettä muuttamalla vastaamaan useiden kyseessä olevien atomien absorptio-reunaa.

Heijastus- tai läpäisysspektrofotometriaa voidaan myös käyttää tuotetta vahingoittamattomana analyysimenetelmänä saoste-tun aktiivisen aineosan suhteen linjassa. Heijastusspektrofotomet-riaa käytetään lähiultraviolettialueella aktiivisen aineosan levitysmäärän määrittämiseen. Tätä menetelmää voidaan käyttää jokaiselle kiinteälle aktiiviselle aineosalle, jonka optinen absorptio on sopivalla aallonpituusalueella.

Läpäisyspektrofotometriaa voidaan myös käyttää tuotetta vahingoittumattomana analyysimenetelmänä linjassa nauhalle aktiivisen aineosan määrittämiseen. Sopiva valolähde, monokromaattinen osa ja ilmaisinyhdistelmä valitaan aallonpituusaluetta varten, jossa aktiivinen aineosa absorboi selektiivisesti. Tämän täytyy olla spektrialueella, jossa nauha itse ei absorboi voimakkaasti. Tällaiset alueet keksinnön mukaisille nauhoille osuvat spektrin lähi-infrapuna-alueella ja funktionaalisten ryhmien infrapuna-alueille. Nopeaa aallonpituuden pyyhkäisyssysteemiä käytetään pyyhkäisemään kyseeseen tuleva pieni aallonpituusalue. Ilmaisimesta saadulle signaalille suoritetaan keskiarvon lasku ajan suhteen useimpien pyyhkäisyjen aikana kohinan vaikutuksen alentamiseksi. Signaaliarvoja käsitellään sitten läpäisyn ensimmäisen derivaatan saamiseksi aallonpituuden suhteen herkkyyden kasvaessa. Tämä suoritetaan samalla tavalla muille aallonpituusalueille, joille / 20 69243 systeemin muut aineosat ovat herkkiä. Täten vesipitoisuus, nauhan peruspaino sekä aktiivisen aineosan pitoisuus voidaan määrittää samanaikaisesti.

Toinen menetelmä aktiivisen aineosan määrän analysoimiseksi on molekyylitluoresenssi. Spektrin ultravioletilla tai näkyvällä alueella oleva virityssäteily muodostetaan sopivan suodinyhdistelmän avulla. Aktiivisen aineosan fluoresenssi ilmaistaan laajakaistaisen suodin-ilmaisinyhdistelmän avulla, joka on sovitettu fluore-senssihuipun mukaan; estosuodinta käytetään poistamaan viritysenergia. Ilmaisin tässä menetelmässä on edullisesti fotonilaskin, joka laskee yksittäiset valotapahtumat antaen suuren herkkyyden ja lineaarisuuden matalilla valaistustasoilla. Tässä analyysimenetelmässä on huolehdittava aktiivisen aineosan fotohajaantumisen rajoittamisesta virityssäteilyn vaikutuksesta.

Päällystettyä nauhaa voidaan säilyttää jonkin aikaa tai se siirretään edullisesti valmistus- (vaihe 16 kuviossa 1) ja sul-kemisvaiheeseen (vaihe 17 kuviossa 1) yksikköannosten muodostamiseksi, johon soveltuvat laitteet on esitetty kuviossa 2 sarjana veitsiä 26 päällystetyn nauhan leikkaamiseksi useiksi jatkuviksi liuskoiksi, minkä jälkeen seuraavat laminointityyppiset käsittelyjä sulkemisvälineet 27, so. jatkuvat liuskat sijoitetaan päällekkäin jatkuvan tapulin muodostamiseksi, joka puristetaan kokoon ja lopuksi muodostetaan yksiköiksi keksinnön mukaan, kuten seuraa-vassa esitetään.

Yksittäiset annosmuodot viimeistellään sitten ja pakataan sopivan laitteen (vaihe 18 kuviossa 1) avulla kaaviollisesti esitettyinä kohdissa 28 ja 29 kuviossa 2 jakelua varten. Asianmukainen tarkastus (esimerkiksi kohdassa 30 kuviossa 2) suoritetaan tämän vaiheen yhteydessä. Erillisten annosyksiköiden lopputarkastuksen tarkoitus on varmistua niiden koosta, muodosta, yhtenäisyydestä, identtisyydestä, painatuksen läsnäolosta ja tarkkuudesta sekä aktiivisen aineosan pitoisuudesta. Kaikki nämä tarkastukset suoritetaan niin, että tuotteet eivät vahingoitu, paitsi aktiivien aineosan pitoisuuden määrittäminen. Aktiivisen aineosan pitoisuuden ja tehokkuusominaisuuksien analysoimiseksi poistetaan tilastollisesti riittävä näyte annosyksiköistä tuotantolinjasta ja analysoidaan näytettä tuhoten tehokkuuden ja vaikutuskyvyn suhteen.

il 21 69243 so. liukenemisominaisuuksien suhteen liuosspektrofotometria avulla kuten seuraavassa esitetään.

Optista osoitussysteemiä voidaan käyttää kaikkien tuotanto-yksiköiden tarkastamiseksi niiden koon, muodon, yhtenäisyyden, identiteetin ja painatuksen läsnäolon ja tarkkuuden suhteen. Systeemi käsittää sopivan valolähteen ja fotoilmaisimien muodostaman matriisin tai TV-kameran. Tietokonetta käytetään optisesta systeemistä saatujen signaalien käsittelyyn. Sopivia algoritmeja käytetään yksikköannosten hyväksyttävyyden määräämiseksi. Toisessa menetelmässä käytetään otoskuvion vertailua standardikuvaan kuvanpeittomenette-lyn avulla.

Toisessa, 100-prosenttisessa tarkastusmenetelmässä muodostetaan yksikköannosten kuvamuunnos. Fourier-muunnoksen spektriä, tehospektriä tai muuta sopivaa muunnosta verrataan vastaavaan stan-dardimuunnokseen tietokoneen avulla.

Ennen viimeistelyvaihetta suoritetaan vaihe 19 (kuvio 1) linja-analyysinä liukenemisen ja pitoisuuden tasaisuuden suhteen sopivasti järjestetyn laitteen avulla, jota ei ole erikseen esitetty, mutta johon laitteeseen voi kuulua ja/tai voidaan ohjata tietokoneen avulla tai vastaavan keskusohjausjärjestelmän tai loogisen piirin avulla. Satunnaisnäytemekanismi poistaa yhden yksikköannoksen ajoittain tuotantolinjan lopusta nopeudella 25-120 yksikköä minuutissa, edullisesti nopeudella 40-60 yksikköä minuutissa. Jokainen yksikkö siirretään vuorollaan tavanomaiseen automaattiseen punnituslaitteeseen, missä se punnitaan yksikön pysyessä stabiilina ja informaatio varastoidaan. Satunnaiset valitut yksiköt siirretään peräkkäin tavanomaiseen automaattiseen analyysisysteemiiin. Yksikköannosta sekoitetaan sopivaan liuottimeen aktiivista aineosaa varten sopivalla nopeudella. Aktiivisen aineosan liuennut määrä ajankohtana t^ - ajankohtana t^ liuennut määrä jaettuna lausekkeella t^ - t^ on liukenemisnopeus.

Sopiva aikaväli (t^ - t^) on valittu etukäteen ja se vaihetelee eri lääkeaineita varten. Sopiva aikaväli voi olla alueella 5 sekunnista 2 minuuttiin tai enemmän. Otosta sekoitetaan sitten jatkuvasti riittävä aika kaiken aktiivisen aineosan liuottamiseksi, minkä jälkeen liuotin analysoidaan aktiivisen aineosan pitoisuuden määrittämiseksi. Tässä analyysissä saatu aktiivisen aineosan määrä sekä määrät näytteistä ja t^ on annosmuodon kokonaismäärä. Tämä informaatio taltioidaan myös ja varastoidaan. Jos annoksen lääke- 22 6 9 2 4 3 aineen paino, paksuus ja liukenemisnopeus ovat etukäteen määrättyjen rajojen sisällä, todetaan yksiköt käyttökelpoisiksi. Jos lukemat eivät ole näiden rajojen sisäpuolella, yksiköt, jotka on valmistettu negatiivisten analyysitulosten alkuhetkestä seuraavan positiivisen analyysin alkuun poistetaan jatkotutkimuksia varten.

Kuviosta 1 voidaan havaita, että käytetään lisävaiheita vaadittavien toimintojen tarkkailemiseksi keksinnön mukaan, kuten seuraavassa esitetään. Nauhan tarkastusvaiheessa on esimerkiksi tarkoitus suorittaa nauhan jatkuvasti valvottua tarkastusta nauhan värin, paksuuden, jatkuvuuden, likatahrojen ja kaikenlaatuisten virheiden suhteen. Nämä tarkastukset voidaan suorittaa elektronisten ja/tai optisten laitteiden avulla sekä visuaalisesti tarkastamalla.

Nauhan tarkastukseen kuuluu "merkkilipukkeen" sijoittaminen nauhalle vialliseksi havaittuun kohtaan. Lisäksi voidaan laite varustaa sellaiseksi, että havaittaessa virhe nauhassa tapahtuu merkintä muistiin joko automaattisesti tai toiminnan valvojan taholta osoittaen, että nauhassa on jossakin kohtaa edessäpäin jonkinlaa-tuinen virhe, mihin merkitään voi kuulua vikatyypin maininta, kuten reikä, musta piste, tahra jne.

Muistiinmerkinnän muodostamiseksi käytettävä laite voi olla esimerkiksi sama laite, jolla suoritetaan myös merkkilipukkeen sijoittaminen paitsi, että nauhan käsittely ja tarkastus voidaan yksittäisissä tapauksissa suorittaa hyvän valmistustavan mukaisesti.

Lisäksi saman tai tavanomaisen lisätarkastuslaitteen avulla voidaan mitata nauhan paksuus. Tämä voidaan suorittaa käyttäjän tekemän visuaalisen tarkastuksen avulla tai se voidaan havaita loogiseen järjestelmään liitetyn ilmaisimen avulla, jolloin käytetään nauhan paksuudelle ylä- ja alarajaa ja jos nauhan paksuus poikkeaa näiden rajojen ulkopuolelle, tapahtuu muistiinmerkintä ja merkintä-lipuke sijoitetaan nauhalle, kuten edellä on esitetty.

Eräässä laitteessa nauhan paksuuden mittaamiseksi käytetään röntgensäde- tai beta-sädemittauslaitetta tai jotain muuta vastaavaa laitetta nauhan massapaksuuden mittaamiseksi.

Kuvion 1 vaiheessa 13, jossa suoritetaan osasten pienennys ja virtauksen valvonta, On tarkoitus suorittaa tarkkailu seuraavalla tavalla. Keksinnön mukaan, huolimatta siitä, että päällystämätöntä 23 6 9 2 4 3 nauhaa on valvottu sen virheiden ja paksuuden suhteen, vastaavaa valvontaa suoritetaan nauhan päällystämisen jälkeen aktiivisella aineosalla. Voidaan esimerkiksi käyttää jälleen röntgensädemittaus-laitetta päällystetyn nauhan paksuuden mittaamiseen, mikä paksuus verrattuna aikaisemmin määrättyyn päällystämättömän nauhan paksuuteen, sallii johtopäätösten tekemisen nauhalle levitetyn aktiivisen aineosan määrästä. Lisäksi keksinnön alueeseen kuuluu käyttää todellista massanvalvontalaitetta nauhalle levitetyn aktiivisen aineosan määrän mittaamiseen. On ymmärrettävä, että päällystetyn nauhan paksuuden tarkastus suoritetaan ohjaamalla päällystetty nauha takaisin laitteen läviste, jolla suoritetaan kuvion 1 vaiheessa 11 tehtävä nauhantarkastus.

Aktiivisen aineosan levityssysteemiä (viite 14 kuviossa 1) valvotaan kytkemällä takaisin nauhalla olevan aktiivisen aineosan pitoisuuden linjassa suoritetun analyysin tulokset. Esimerkiksi linjassa olevan analysaattorin (digitaalisen tai analogisen) sähköisiä signaaleja analysoitaessa aktiivisen aineosan pitoisuutta (aktiivisen aineosan painoa päällystetyn nauhan pinta-alayksikköä kohti) käytetään takaisinkytkentään (viite 15 kuviossa 1) nauhalle levitetyn aktiivisen aineosan määrän säätämiseksi päällvstysprosessissa. Nämä takaisinkytkentäsignaalit syötetään esimerkiksi miniminotietoko-neeseen, joka antaa sopivan korjaussignaalin päällystysprosessia varten. Korjaussignaali joko suurentaa tai pienentää aktiivisen aineosan levittämistä niin, että pitoisuus pidetään optimikohdan lähellä olevalla kapealla alueella. Esimerkiksi kuivalevitysmene-telmässä aktiivinen aineosajauhe johdetaan levityslaitteeseen. Tällöin korjaussignaalia käytetään syöttönopeuden säädön ja siten aktiivisen aineosan levittämiseen.

Märkälevistysmenetelmässä korjaussignaalia voidaan käyttää esimerkiksi nauhalle levitettävän päällystevalmisteen määrän vaih-telemiseen. Esimerkiksi mittaustelojen tai mittausveitsen ja levi-tystelan välistä rakoa muutetaan aktiivisen aineosan levitysmäärän muuttamiseksi. Vastakkaistelapäällystyksessä levitystelan kierros-nopeutta muutetaan aktiivisen aineosan levitysmäärän muuttamiseksi. Toinen menettely märkälevityksen säätämiseksi on aktiivisen aineosan pitoisuuden muuttaminen päällystysnesteessä. Kaksi nestemäistä valmistetta, jotka sisältävät erilaiset pitoisuudet aktiivista aine- 24 69243 osaa, sekoitetaan keskenään vaadittavina osuuksina oikean pitoisuuden saamiseksi. Näiden kahden valmisteen suhdetta voidaan sitten muutella aktiivisen aineosan pitoisuuden tarkkaa säätöä varten.

Menetelmät aktiivisen aineosan "lisäämiseksi" esiteltävän keksinnön mukaisiin uusiin annosmuotoihin poikkeavat perusteellisesti tavanomaisista menetelmistä aktiivisten aineosien lisäämiseksi kiinteisiin annosmuotoihin, esim. tabletteihin, kapseleihin, rakeisiin, suppositorioihin jne. Vaikkakin keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyt tavat ja laitteet voivat vaihdella jonkinverran, pääkohteena on levityksen tasaisuus, so. aktiivisen aineosan levittäminen liikkuvalle nauhalle poikkeuksellisen tasaisesti. Esiteltävän keksinnön mukainen aktiivisen aineosan levitystapa on ainutlaatuinen ja omaa lukuisia etuja farmaseuttisessa teollisuudessa tavallisesti käytettyihin valmistusmenetelmiin verrattuna.

Koska aktiivinen aineosa levitetään ainakin suurimmalle osalle syötävää nauhaa, jota sitten käsitellään sen täydelliseksi sulkemiseksi, ei tarvita tavanomaisia farmaseuttisia lisäaineita, täyteaineita, säilytysaineita ja vastaavia sekoitettavaksi aktiivisen aineosan kanssa, jolloin säästetään kustannuksissa ja, mikä tärkeämpää, vältytään mahdollisilta yhteensopimattomuuksilta ja laa-dunvalvontaprobleemoilta. Esiteltävän keksinnön mukaan sijoitetaan nauhalle aktiivista aineosaa oleva tasainen päällyste ja se jaetaan sitten yksittäisiksi annoksiksi jakamalla se osiin lineaarisesti tai geometrisesti, jolloin saavutetaan aktiivisen aineosan tasainen vahvuus lukuisissa yksikköannoksissa, mikä on huomattavasti parempi kuin nykyisten farmaseuttisen teollisuuden vaatimusten mukainen. Selvästi poiketen tavanomaisissa farmaseuttisissa valmistusmenetelmässä vaaditaan aktiivisen aineosan ja sopivien terapeuttisesti inerttien farmaseuttisten lisäaineiden valmistaminen suurina määrinä ja ne jaetaan osiin tilavuuden mukaan kapselien täyttämiseksi tai puristamiseksi tableteiksi. Esiteltävän keksinnön mukaisia valmistusmenetelmiä käytettäessä on täten mahdollista alentaa ylimääräisen aktiivisen aineosan määrää nykyisin käytetystä 5-10 paino-%:n nimellismäärästä noin 1-5 paino-%:iin, jolloin saavutetaan huomattava säästö erikoisesti käytettäessä erittäin kalliita aktiivisia aineita, esimerkiksi määrättyjä hormooneja ja antibiootteja. Lopuksi esiteltävän keksinnön mukainen menetelmä 25 69243 aktiivisen aineosan levittämiseksi nauhalle sallii annosten jatkuvan, linjassa suoritettavan, annoksia vahingoittumattoman tarkas-tyksen fysikaalisten parametrien avulla, jolloin saavutetaan erittäin suuri aktiivisen aineosan tasaisuus suuressa lukumäärässä annoksia.

Aktiivinen aineosa voidaan levittää nauhalle joko kosteana tai kuivana, kuivan muodon ollessa suositeltava. Molemmissa tapauksissa aktiivinen aineosa levitetään analyysiin sopivassa muodossa, kuten myöhemmin esitetään, so. hienojakoisena. Osasten koko on sub-mikrometrialueella ja voi olla myös erittäin kapealla, 1-100 mikro-metriä olevalla alueella. Submikrometrialueella olevia osasia on tähän mennessä pidetty liian pieninä farmaseuttisten tablettien valmistamiseksi ilman, että niille ensin suoritetaan esimerkiksi granulointikäsittely, mikä oleellisesti suurentaa osaskokoa ja mikä myös lisää jatkoainetta aktiiviseen aineosaan. Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään tällaisia ultrahienojakoisia osasia tarvitsematta käyttää näitä menettelyjä ja/tai jatkoaineiden lisäämistä. Aktiivinen aineosa saostetaan erittäin tasaiseksi päällysteeksi nauhalle sen siirtyessä automatisoidun valmistyssvsteemin lävitse.

Suositeltava menetelmä aktiivisen aineosan saostamiseksi nauhalle, kun aktiivinen aineosa on kuivana jauheena, on jauhepil-ven sähköstaattinen saostus. Yleisesti tämä menetelmä vaatii nauhan siirtämisen sähköstaattisen kentän lävitse sopivassa kammiossa. Hienojakoista aktiivista aineosaa johdetaan kammioon esimerkiksi paine-ilmavirrassa, jolloin se saostuu nauhalle sen kulkiessa vastakkaisen varauksen omaavien telojen ylitse. Tämä menetelmää käytetään määrätyillä ei-farmaseuttisilla aloilla, kuten liima- ja liimapape-rivalmistuksessa. Onnistuneen saostumisen saavuttamiseksi on ilmeistä, että nauhan ominaisvastuksen täytyy olla sellainen, että dielektriset osaset pystyvät saostumaan sille. Lisäaineita, joita voidaan käyttää nauhavalmisteissa sopivien sähköisten ominaisuuksien saamiseksi niille, on käsitelty edellä. Useissa tapauksissa on havaittu, että ennen aktiivisen aineosajauheen sähköstaattista saostamista on välttämätöntä päällystää nauha aineella, joka parantaa jauheen kiinnittymistä siihen. Esimerkkeihin näistä aineista kuuluvat karboksimetyyliselluloosa, metyyliselluloosa ja vastaavat. Nämä kiinnittymistä parantavat aineet voidaan levittää nauhalle 26 69243 tavanomaisella tavalla, esimerkiksi levittämällä liuoksena haihtuvassa liuottimessa kuten vedessä ja kuivaamalla esimerkiksi lämpimällä ilmalla. Aktiivisen aineosan kiinnittymistä parantavan päällysteen levittämisen jälkeen nauhalle seuraa välittömästi linjassa suoritettu päällystäminen tai "kuormittaminen" aktiivisella aineella. Liima aktivoidaan sitten aktiivisen aineen osasten sitomiseksi nauhaan. Tämä suoritetaan käyttämällä lämpöä, painetta, kosteutta.·tai näiden sopivaa yhdistelmää päällystettyyn nauhaan. Sähköstaattisen jauhepilven saostusmenetelmän lisäksi voidaan hienojakoista aineosaa levittää nauhalle kuivana jauheena sähkökaasu-dynaamisen jauhepäällystyksen avulla. Tässä menetelmässä aktiivisen aineen osaset varataan sähköisesti koronapurkausta käyttämällä ja johtamalla kaasuvirrassa sähköisesti eristettyyn kammioon. Nauha kulkee tämän kammion lävitse metallisella alustalla, joka on joko maatettu tai varattu vastakkaismerkkisesti aktiivisen aineen osasten varatun pilven suhteen. Näiden osasten ja metallipinnan välisen sähkökentän vaikutuksesta osaset siirtyvät nauhalle ja saostuvat sille.

Edelleen esiteltävän keksinnön mukaan voidaan aktiivinen aineosa saostaa nauhalle hienojakoisen lääkeaineen liuoksesta tai suspensiosta, esimerkiksi kolloidisesta suspensiosta. Näissä menettelyissä käytetty neste voi olla vettä, orgaanista liuotinta, esimerkiksi etanolia tai vesi/alkoholiliuotinta. Suositeltava menetelmä aktiivisen aineosan levittämiseksi nestemäisenä liikkuvalle nauhalle on sähköstaattinen ruiskusaostus. Tässä menetelmässä aktiivista aineosaa sisältävää liuosta tai suspensiota mitataan laitteeseen, joka suuntaa mikropisaroista muodostuvan suihkun, joka keskittyy nauhan määrätylle alueelle käytettäessä määrätyn alan omaavaa sähköstaattista kenttää. Tämä menetelmä on antanut erittäin hyviä tuloksia, kun pieniä aktiivisen aineosan määriä, kuten hor-mooneja tai entsyymejä, on levitettävä nauhalle. Pienillä määrillä tarkoitetaan tavallisesti vähemmän kuin yhden milligramman olevia aktiivisen aineosan määriä.

Sähköstaattisen ruiskutussaostuksen lisäksi määrätyt muut muilla aloilla käytetyt päällystysmenetelmät,.jotka soveltuvat alustan päällystämiseen nestemäisellä aineella, ovat käyttökelpoisia nauhan päällystämiseen aktiivisella aineosalla. Esimerkiksi 11 27 69243 paperinauhaa voidaan siirtää telan alitse, joka on upotettu kyllästettyyn nestekylpyyn. Nauhan sivuuttaessa telan, ylimääräinen neste "pyyhitään" pois nauhalta toisen telan, ilmasuihkun, kumisen pyyhkijäsulan, tangon avulla, jolle on käämitty lankaa, so. Meier-tangon tai vastaavan avulla. Tässä tapauksessa tunkeutuu liuosta hieman nauhaan, erikoisesti jos aktiivisen aineosan liuottamiseen tai suspendoimiseen käytetty liuotin on sama tai samantyyppinen, kuin mitä on käytetty paperinauhan valmistuksessa.

On huomattava, että vaikka tarkoituksena esiteltävässä keksinnössä on levittää aktiivista aineosaa nauhan pinnalle, jonkin verran tunkeutumista nauhaan voi esiintyä joko käytettäessä haihtuvaa nestemäistä kantajaa aktiivista aineosaa varten tai käyttämällä lämpöä ja/tai painetta nauhaan sen sulkemiseksi. Näillä tekijöillä, esimerkiksi haihtuvilla nesteillä, suoritetut yksinkertaiset kokeet ilmoittavat sen aktiivisen aineosan prosenttimäärän, joka imeytyy nauhaan, sillä olevasta päällysteestä. Kun tämä parametri on määritetty, linjassa olevat analyysilaitteet voidaan säätää vastaavasti. Jos merkittävä määrä aktiivista aineosaa imeytyy nauhaan, on välttämätöntä käyttää kuormittamatonta nauhaa, so. ilman aktiivista aineosaa olevaa nauhaa annosyksikön ulkopinnassa, jolloin estetään aktiivisen aineosan häviöt tuhoavien voimien kuten ilman ja kosteuden vaikutuksesta.

Kuten edellä on mainittu, eräs esiteltävän keksinnön mukaisen annosmuodon ilmeinen etu on se, että farmaseuttisesti aktiivinen aine voidaan saattaa stabiiliin annosmuotoon ilman, että siihen on sekoitettu tavanomaisia farmaseuttisia jatkoaineita, joita on tavanomaisissa annosmuodoissa määrinä, jotka huomattavasti ylittävät aktiivisen aineen määrän. On kuitenkin otettava huomioon, että pieniä määriä inerttejä aineita on välttämättä sijoitettava nauhoille aktiivisen aineosan kanssa keksinnön mukaisesti. Esimerkiksi, jos aktiivista aineosaa levitetään nauhalle kuivana, pieni määrä, esimerkiksi 0-10 paino-%, edullisesti 0,25-2 paino-% aktiivisesta aineosasta liukumista edistäviä aineita voidaan sekoittaa tasaisesti siihen. Liukumista parantavan aineen tarkoituksena on helpottaa jauhetun aktiivisen aineen virtaamista saostuslaitteen lävitse. Sopiviin liukumista edistäviin aineisiin kuuluvat esimerkiksi hienojakoiset piipitoiset valmisteet kuten kolloidinen piioksidi, 28 69243 jota myy kauppanimellä Cag-O-Sil Cabot Corp., Boston, Mass., talkki, hienojakoiset tärkkelysvalmisteet, esimerkiksi Driflo, myy National Starch, Inc. ja vastaavat. Voidaan havaita, että liukumista edistävän aineen lisääminen ja sen määrä riippuvat aktiivisen aineen kiderakenteesta ja virtausominaisuuksista. Määrätyissä tapauksissa voidaan säilytysaineita sekoittaa aktiivisen aineen kanssa. Kuitenkin levitettäessä aktiivista ainetta nauhalle kuivana ei tämä yleensä ole tarpeen. Edelleen kuuluu keksinnön alueeseen liima-aineiden sekoittaminen aktiivisten aineiden kanssa, kuten edellä on mainittu, levitettäessä märkänä ja milloin sekä liima-aine että aktiivinen aine ovat yhteensopivia saman nestemäisen kantajan kanssa. Useimmissa tapauksissa kuitenkin liima-aineita käytetään, kuten edellä on esitetty, levitettäessä aktiivista ainetta nauhalle kuivana kiinnittymisen parantamiseksi. Molemmissa tapauksissa liima-ainetta voidaan käyttää 0-100 paino-%, edullisesti noin 0-30 paino-% lääkeaineiden painosta laskettuna.

Esiteltävän keksinnön mukaan nauhalle levitettävän aktiivisen aineen määrä vaihtelee aineen annosmäärän, päällystettävän nauhan pinta-alan, päällysteen paksuuden jne. mukaan. Muita tekijöitä, jotka vaikuttavat nauhalle levitetyn lääkeaineen määrään ovat käytetty levitysmekanismi, seuraavassa esitettävät valmistusmenetelmän vaatimat parametrit ja käytetyn linjassa olevan testauslaitteen tyyppi ja herkkyys. Kaikissa tapauksissa on kuitenkin nauhalle sijoitettavan aineen määrä sellainen, että kun päällystetty nauha on valmistettu ja muodostettu yksikköannoksiksi, jokainen saatu yksikkö sisältää terapeuttisesti tehokkaan määrän lääkettä. Esimerkkinä jälkimmäisestä vaatimuksesta, kun suoritetaan analyysi lääkkeen levittämisen tasaisuudesta fotonilaskentamenettelyä käyttävän spektrofotometrian avulla nauhan aktiivisen aineen ultravioletti-absorption mittaamiseksi, ei aktiivisen aineen muodostama päällyste saa olla paksumpi kuin 0,005 cm. Kaikissa tapauksissa nauhalle levitetyn aktiivisen aineen määrä ilmaistaan milligrammoina tai mikrogrammoina neliösenttimetriä kohti nauhaa. Tämä määrätään nauhan kokonaispinta-alaa kohti, vaikkakin useimmissa tapauksissa on välttämätöntä jättää päällystämättä nauhan reuna-alue annosten sulkemista varten. Nauhojen kyky vastaanottaa aktiivista ainetta ja muodostaa siitä yksikköannoksia esiteltävän keksinnön mukaisesti

II

29 69243 ilmaistaan nauhan konversiokertoimen (WCF) avulla ja se lasketaan seuraavan kaavan mukaan: Lääkeaineen peittämä nauhan pinta-ala -- = nauhan konversio-

Lopullisen annosiduodon maksimipinta-ala kerroin

Esimerkiksi, jos mitoiltaan 15,25 cm x 1,0 cm olevalle nauhalle on levitetty lääkeainetta ja siitä valmistetaan mitoiltaan 0,5 cm x 1,0 cm olevia annoksia on 15,25 x 1,0 - = 30,5 (nauhan konversiokerroin).

0,5 x 1,0

Seuraava vaihe esiteltävän keksinnön mukaisia uusia annos-muotoja valmistettaessa on muodostus- tai kokoamisvaihe. Tässä käytettynä ternillä "kokoamisvaihe" ymmärretään alunperin muodostetun nauhan muuttamista kiinteään, etukäteen määrättyyn geometriseen muotoon, joka voidaan jakaa useisiin annoksiin. Tämä vaihe voidaan suorittaa, kuten edellä esitetyissä vaiheissa, jatkuvatoimisen, suuri-nopeuksisen valmistysmenettelyn avulla. Tässä vaiheessa muutetaan päällystetty litteä nauha geometrisen mallin muotoon, ja yleensä aktiivinen aineosa suljetaan auojaavalla nauhapäällysteellä. Muodostetusta nauhasta tehdään sitten yksikköannoksia ja ne viimeistellään farmaseuttisesti miellyttävien yksikköannosten muodostamiseksi, jotka soveltuvat oraalisesti annosteltaviksi. On huomattava, että, suositeltavassa menettelyssä, yksiköiksi muodostaminen voi tapahtua kokoamisvaiheen yhteydessä tai välittömästi sen jälkeen.

Esiteltävässä keksinnössä käytetään useita eri valmistusmenetelmiä, joista mainittakoon suulakepuristus letkuiksi, moni-liuskavalmistus, muodostaminen käärityksi nuoraksi, ruiskuvalmistus ja vastaavat. Aktiivisella aineella päällystetyn nauhan muotoilemiseksi tai kokoamiseksi on neljä päämenetelmää: kierukkakäämintä, valmistus kiertämällä, taivuttaminen viuhkaksi ja laminointi. Nämä neljä pääperiaatetta esitetään seuraavassa yksityiskohdittain.

Ennen keksinnön mukaan käytettävien yksittäisten kokoamismenettelyn yksityiskohtaista tarkastelua, esitetään eri vaatimukset hyväksyttävälle menetelmälle. Kokoonpano- tai muotoilumenettelyn täytyy soveltua suurinopeuksiseen valmistukseen ja antaa geometrisen muodon, joka tarkoin vastaa annettuja tasaisuusvaatimuksia. Menetelmän täytyy pystyä sulkemaan oleellisesti aktiivinen aineosa. Lopuksi 30 69243 kokoonpano- tai muotoiluprosessissa ei nauhaan saa kohdistua liiallista rasitusta sen muodon muuttamiseksi tai repeytymiseksi eikä sen vaikutuksesta saa poistua merkittävää määrää aktiivista ainetta nauhalta. Jokainen seuraavassa esiteltävä muotoilumenettely täyttää nämä vaatimukset.

Ensimmäinen käsiteltävä päämenettely kohdistuu liikkuvan nauhan kierukkakäämintään. On ehkä asianmukaista erottaa toisistaan kierukkakäämintä ja spiraalikäämintä, jota käytetään esimerkiksi paperinjalostusteollisuudessa. Spiraalikääminnässä syötetään paperia spiraalikäämintäkoneeseen useilta teloilta, jolloin kelojen leveys on tavallisesti 0,5 - 2 cm. Jatkuvat paperiliuskat jokaiselta telalta käämitään sylinterimäisen karan ympäri, jota tuetaan toisesta päästään. Liuskat käämitään siten, että ne peittävät toisensa. Liimaa levitetään jokaiselle paperiliuskalle ja jatkuvan spiraalin päällekkäin oleville liuskoille niitä käämittäessä karan ympäri. Täten muodostunutta rullaa kierrätetään karan ympäri jatkuvan hihnan avulla, joka myös pakottaa paperirullan siirtymään kohti karan tukematonta päätä. Karan päässä täten muodostunut putki leikataan haluttuun pituuteen suurinopeuksisen veitsen katkottai-sen toiminnan avulla. Täten valmistetussa paperissa on aina reikä karan vuoksi, jonka ympärille se on muodostettu. Kierukkakäämintä-prosesseissa ei käytetä karaa ja siten ei ole välttämätöntä eikä edullista, että muodostuneen tangon keskellä on reikä. Itse asiassa tämän keksinnön tarkoituksena on huomattavasti rajoittaa tai poistaa kokonaan tämä keskellä oleva ontto alue.

Kuviossa 3 on kaaviollisesti esitetty eräs esimerkki kie-rukkakääminnästä. Kuvion 3 mukaisessa kierukkakäämintäprosessissa päällystetty tai kuormitettu nauha 61 johdetaan yhdeltä telalta systeemin lävitse, joka käsittää esimerkiksi ohjauslangan 62 ja telan 63, jotka kuuluvat leikkausjärjestelmään 63, joka leikkaa nauhan kohtisuoraan haluttuun pituuteen, tavallisesti noin 12-25 cm:n pituuteen. Nauhan osat johdetaan sitten korrugoivaan tela-järjestelmään 65, jossa korrugoivat telat muodostavat sarjan poimuja työntämällä nauhaa pehmeää kumitelaa vastaan. Poimutusvaiku-tuksen tuloksena nauhan yksittäiset suikaleet muodostuvat tai kiertyvät löyhästi käämityiksi keloiksi. Löyhästi kierrettyjen nauhojen poistuessa poimutettavasta telajärjestelystä ne johdetaan li 69243 kahden pinnan väliin, joista toinen on liikkumaton ja toinen liikkuva, jolloin näiden kahden pinnan välimatka pienenee asteittain pitkin kierrettyjen nauhojen kulkutietä. Paikoillaan oleva ja liikkuva pinta voivat muodostua kahdesta samankeskisestä sylinteristä tai, kuten kuviossa 2 on esitetty, tasaisesta kiinnitetystä levystä 67 paikallaan olevana pintana ja liikkuvasta hihnasta 66 liikkuvana pintana. Kun nauhan liuskat löyhästi käämittyinä keloina kulkevat liikkuvan ja paikallaan olevan pinnan välissä, kiertyvät ne tiiviiksi, kunnes muodostuu luja tanko. Säätämällä sopivasti näiden kahden pinnan välistä etäisyyttä, voidaan tanko käämiä riittävän tiukaksi keskiosassa olevan reiän poistamiseksi. On luonnolliset! otettava huomioon, että haluttaessa välimatka voidaan tehdä sellaiseksi, että muodostuneen tangon keskelle jää halutun läpimittainen reikä.

Tanko voidaan sulkea eri tavoin. Ensiksikin on havaittu, että tavanomaiset menetelmät esimerkiksi paperisten karamellitikku-jen valmistamiseksi eivät sovellu käytettäväksi esiteltävässä keksinnössä. Tavanomaisessa menetelmässä liikkuvat pinnat, jotka joutuvat kosketukseen nauhan kanssa tikkua muodostettaessa käsitellään tai päällystetään vedellä suuren nauhan osan kosketuksen saamiseksi. Nauhan imemä vesimäärä, noin 18 paino-%, ei ole hyväksyttävä valmistettaessa keksinnön mukaisia yksikköannoksia mahdollisten haitallisten vaikutusten vuoksi lääkeaineen kiinnittymiseen nauhalle sekä lääkeaineeseen itseensä. Edelleen tämän tavanomaisen menetelmän avulla valmistettujen tankojen on havaittu suurimmaksi osaksi olevan liian tiukasti suljettuja lääkeaineen hyvän vapautumisen saavuttamiseksi kehossa. Esiteltävän keksinnön mukaisesti on havaittu, että ruiskuttamalla suunnilleen samansuuruiselle osuudelle nauhaa kuin tavanomaisessa menetelmässä riittävä määrä vettä hienona suihkuna pelkästään sen kostuttamiseksi ja kuivaamalla tangot nopeasti valmistuksen jälkeen saadaan yksikköannoksia, joiden tasaisuus on hyväksyttävä ja lääkeaineen vapautumisnopeus sekä aktiivisen aineosan stabiilisuus ovat riittävät lukuunottamatta niitä väliaineita, joiden farmaseuttisessa teollisuudessa tiedetään olevan erittäin herkät kosteudelle.

Toiseksi tangot voidaan sulkea käyttämällä lämmön avulla suljettavaa syötävää polymeeriä jokainen nauha-arkin loppupäässä 32 69243 tai päällystämällä jokaisen arkin loppupää lämmön avulla saumattavalla, syötävällä polymeerillä välittömästi leikkaamisen jälkeen jatkuvasta nauhasta. Vaihtoehtoisesti lämmöllä saumattavaa polymeeriä voidaan levittää nauhan osan koko alueelle joko erillisenä levynä tai tasaisena päällysteenä. Sopiviin polymeerimateriaaleihin kuuluvat esimerkiksi vesiliukoinen polyoksietyleeni tai selluloosa-eetteri johdannainen , joka sisältää edellä esitettyä pehmennintä.

Kun tangot on kierretty tiiviiksi, annetaan niiden sellaisenaan kulkea kuumennetun levyn alapuolelta, jolloin sekä lämpöä että painetta kohdistetaan tankoihin niiden tiivistämiseksi ja sulkemiseksi. Esimerkiksi osa kiinteästä levystä 67 voi käsittää kuumennetun alueen.

Vaihtoehtoisesti voidaan tangot niiden muodostamisen jälkeen sulkea käyttämällä vettä tai liima-ainetta nauhan ulkokerroksessa (-kerroksissa). Edullisesti käytetään vettä sulkevana aineena. Tässä menetelmässä voidaan myös käyttää määrättyjä aineita nauhakoostumuksessa tai nauhan pinnalla, esimerkiksi tärkkelystä tai tärkkelysjohdannaisia, jotka muodostavat sauman seuraavan kuivauksen aikana tai käytettäessä lämpöä ja painetta.

Kuviossa 3 esimerkin vuoksi esitetyn menetelmän mukaisesti käytetään vesisuihkua 68 jatkuvan hihnan 66 ulkopinnan alapuolisen, takaisinpalaavan osan kostuttamiseksi niin, että liikkuvaa nauhaa koskettava hihnan pinta sisältää vain sen verran vettä pisaroina tankojen riittävän tiivistymisen suorittamiseksi. Vettä voidaan myös syöttää tiiviisti käämittyihin tankoihin esimerkiksi johtaraal- f la ne vedensiirtotelan alitse, käyttäen huokoista vettä, jonka lävitse mitattu määrä vettä syötetään tasaisesti tankojen koko pituudelle tai sientä, jonka avulla siirretään vettä tankojen ulkopinnoille. Tangot täytyy sitten johtaa liikkuvan ja kiinteän pinnan muodostaman osan välitse, jossa painetta tai painetta ja lämpöä voidaan käyttää täydellisen tiivistymisen aikaansaamiseksi.

Tämä yleinen menetelmä vesitiivistyksen suorittamiseksi on selvästi parempi kuin tunnetut menetelmät muodostettaessa esimerkiksi edelläesitettyjä paperisia karamellitikkuja. Edellä esitettyjä vedenlevitysmenetelmiä käytettäessä jokaisen tangon saama vesimäärä on pienempi kuin tunnettuja menetelmiä käytettäessä saavutettava. Tuloksena tankojen seuraavan kuivauksen aikana 33 69243 poistettava vesimäärä on huomattavasti pienempi kuin tavallisesti tunnetuissa menetelmissä tarvitaan.

Täten muodostetut tangot ovat kaikki yhtä pitkiä kuin syöttö-telalta saatavan nauhan leveys. Tämä leveys on tyypillisesti 20-40 cm. Jokaisen tangon tiivistämisen jälkeen ne siirretään kosketukseen esimerkiksi erittäin terävien veitsien 69 (kuvio 3) kanssa hihnan 66 avulla ja niistä muodostetaan yksiköitä, so. tanko leikataan halutun pituisiin osiin. Näiden tankojen muodostaminen yksiköiksi ja viimeistely lopullisiksi annosmuodoiksi esitetään myöhemmin yksityiskohtaisemmin.

Toista käsiteltävää muodostus- tai kokoonpanomenetelmää kutsutaan yleensä kiertomuovaukseksi. Tähän menetelmään kuuluu useita erillisiä muotoja. Tämän menetelmän voidaan katsoa liittyvän yleisempään laminointimenetelmään siten, että tässä menetelmässä aktiivisella aineella päällystetyt nauhapinot jatkuvina liuskoina tai tankoina valmistetaan aluksi joko viuhkataittamisen tai laminoinnin avulla, jotka molemmat menetelmät esitetään tarkemmin myöhemmin. Eräässä määrätyssä kuviossa 4 esitetyssä kiertomuovausmenetelmässä jatkuvaa, verrattain paksua, aktiivisella aineella päällystettyä, laminoitua nauhaa 70 johdetaan kahden puristustelan 71 lävitse. Jatkuva täten muodostettu tai puristettu laminaattipino 72 siirretään toiseen asemaan, so. tangonmuodostus- ja tiivistysasemaan, joka käsittää esimerkiksi yhden tai useamman, jousella kuormitetun, ruostumatonta terästä olevan telan 73, jonka ulkokehä on muodostettu sellaiseksi, että nauhasta muodostuu useita jatkuvia tankoja 74, joiden poikkileikkaus on pyöreä tai jonkin muu haluttu muoto. Täten haluttuun geometriseen muotoon muotoillut tangot 74 siirretään sitten kolmannen kiertyvän aseman lävitse, jossa esimerkiksi yksi tai useampia pareja sopivasti järjestettyjä teloja muodostavat tangoista yksittäisiä annoksia. Tätä voivat seurata muut sopivat painatus- ja viimeistelykäsittelyt, kuten myöhemmin yksityiskohtaisemmin esitetään. On huomattava, että painatus voidaan suorittaa vaiheessa, jossa valmistetaan yksittäiset annokset kolmatta tela-ryhmää 75 käyttäen.

Toinen esimerkki kiertomuovauksesta on esitetty kuviossa 5, jossa valmistetusta pinosta (liuska tai tanko) 81 on tarkoitus jatkuvasti muodostaa säännöllisin välein vastakkain liikkuvien puris- 34 69243 tusmuottien 82 ja/tai sopivasti kuumennetun telaparin 83 avulla tasaisesti pyöristetyt reunat lopullisiin annosyksiköihin siten, että kiertävän annosmuodotusaseman ulostulo on jatkuva ketju, joka muodostuu päittäin toisiinsa liitetyistä yksikköannoksista 85. Samoinkuin kaikissa keksinnön mukaisissa kiertomuovausmenetelmissä johdetaan täten muovaillut tangot painatusasemaan ja yksikköjen valmistusasemaan kaikki suurella nopeudella.

Toisessa tähän läheisesti liittyvässä kiertomuovausmenetel-mässä jatkuvaa pinoa syötetään pyörivään muotoilu- ja tiivistysjärjestelmään, joka käsittää kuten edellä esimerkiksi yhden tai useamman parin ruostumatonta terästä olevia teloja. Nauhakerrokset, jotka on valmistettu esimerkiksi paperi- tai polymeerikalvoarkeis-ta, kuumennetaan ja puristetaan jatkuvaksi laminaatiksi. On edullista, jos laminaatin ulkokerros on paperia estämään esimerkiksi laminaattiasennuksen tarkertumasta kuumennetuihin teloihin. Tämän tiivistysvaiheen aikana nauhakerrokset sitoutuvat toisiinsa yhtenäisiksi yksiköiksi, mikä vähentää kerrosten siirtymistä ja reunojen repeytymistä seuraavissa sivujen ja päiden muotoilukäsittelyis-sä. Seuraavaksi muodostetaan annosyksiköiden päät syöttämällä jatkuvaa suorakulmaista laminaattia tiivistysasemasta toiseen asemaan, jossa yksikköannosten päät muotoillaan kuumennetun telaparin avulla, jotka voivat olla halutun mallin muotoisia ja joiden pinnalle on sijoitettu poikkisuuntaan asetettuja leikkuupäitä. Annosmuotojen leikatut päät muotoillaan ja suljetaan teloista saatavan lämmön avulla. Päiden leikkuuterien muoto määrää yksikköannosten päiden muodon. Päiden leikkausmuoto suunnitellaan sellaiseksi, että saadaan tasainen siirtyminen annosyksiköiden sivuleikkauksiin, joka suoritetaan seuraavassa asemassa.

Annosyksiköiden sivut muodostetaan laminoituun, leikattuun materiaalipinoon, jossa päät on muotoiltu, kolmannen kuumennetun telaparin avulla. Näissä teloissa voi olla rengasmaisia syvennyksiä varustettuina kohotetuilla leikkuureunoilla. Syvennyksen muoto telojen pinnoilla muodostaa halutun yksikköannosten poikkileikkauksen. Telojen harjamaisista leikkuuelementeistä saatava lämpö ja puristus sulkevat yksikköannosten sivut tasaiseksi pinnaksi.

Kuviossa 5 esitetty yksikköannosten kiertomuotoiluvalmis-tusmenetelmä käsittää siten kolme pääasemaa, so. esitiivistysaseman, päiden muotoiluaseman ja sivun muotoiluaseman. Jokainen näistä 35 69243 asemista käsittää ryhmän teloja, edullisesti kuumennettuja, joiden kautta jatkuvaa nauhapinoa siirretään. Ulkopintojen muotoilu, so. telojen pinnat jokaisessa asemassa, on erilainen riippuen kulloisestakin asemasta ja halutusta tuloksesta. Useita lisävaiheita, kuten lisäleikkaus-, painatus- ja viimeistelyvaiheita voidaan suorittaa näiden kolmen esitetyn aseman välillä. Näitä toimintoja esitellään myöhemmin tarkemmin.

On otettava huomioon, että keksinnön alueeseen kuuluu yhden tai useamman erilaisen vaiheen suorittaminen kiertomuovausmene-telmässä samanaikaisesti ja itse asiassa suorittaminen jatkuvalle syöttönauhalle yhdellä ainoalla parilla, esimerkiksi jousilla kuormitettuja, kuumennettuja, yhdessä toimivia teloja käyttäen kaikki edellä esitetyt erilaiset vaiheet, so. tangonmuodostus, annosten muodostaminen, yksikköannosten muodostaminen ja vieläpä painatus.

Edellä esitetty kolmas esimerkki kiertomuotoilusta soveltuu hyvin esimerkiksi kahden tai useamman esitetyn vaiheen yhdistämiseksi yhdessä vaiheeksi. Tällainen on esitetty kuviossa 4A, jossa pääasiallisesti edelläesitetyn kolmannen kiertomuotoilumenetelmän laminointipuristus ja tangonmuodostusvaiheet ja myös kuviossa 4 esitetty menetelmä on yhdistetty, esimerkiksi käyttämällä yhtä paria kuumennettuja puristus- ja leikkuuteloja (ei erikoisesti esitetty) , jotka samanaikaisesti puristavat laminaattisyötön ja leik-kaavan sen muotoon, joka sivulta katsottuna muistuttaa useita yhteenliitettyjä pallorenkaita. Nämä päistä leikatut osat syötetään sitten välittömästi yksikköjen muodostuslaitteeseen, jossa tapahtuvat pitkittäisleikkaukset yksittäisten annosten saamiseksi. Painatusvaihe voidaan esimerkiksi suorittaa tässä jälkimmäisessä vaiheessa. Esiteltävän keksinnön alueeseen kuuluu myös yksikköannosten pakkaaminen välittömästi niiden tultua yksikköjen muodostusvaiheesta esimerkiksi sijoittamalla ne kuplaliuskoihin alalla tavanomaisesti käytetyn laitteen avulla.

Kolmas menetelmä esiteltävän keksinnön mukaisten annosmuoto-jen valmistamiseksi on viuhkankääntömenettelv. Viuhkankääntömenet-telyä voidaan pitää eräänä laminoihtimuotona yleisessä mielessä. Tässä menetelmässä valmistetaan esimerkiksi 30 cm:n levyinen nauha sille levitetyn aktiivisen aineosan sulkemiseksi. Tämä voidaan tehdä joko taivuttamalla alunperin nauha puoliksi tai laminoimalla 36 6 9 2 4 3 kaksi päällystettyä nauhaa päällystetyt sivut vastakkain. Voidaan käyttää useampaa kuin yhtä tällä tavalla laminoitua nauhaparia, nauhat voidaan valmistaa esimerkiksi alunperin leveämmiksi, esimerkiksi aina 60 cm:n levyisiksi asti, ja laminoinnin jälkeen voidaan jakaa kahden tai useamman viuhkankääntömenettelyssä esitetyn koon levyiseksi nauhaksi, so. noin 1-15 cm:n levyisiksi.

Kun päällystetty nauha on alunperin taitettu tai laminoitu edellä esitetyllä tavalla, johdetaan se sitten piirrotustelojen lävitse, jolloin se piirrotetaan viuhkanmuodostuvaiheen suorittamista varten. Piirrotustelat voivat olla moottorikäyttöisiä tai ilman niitä. Nauha liikkuu pääasiassa vetotelojen avulla. Piirro-tus voidaan suorittaa esimerkiksi kuormittamalla jousella toista piirrotusteloista. Koska nauha taittuu pääasiassa piirrotuslevyjen suunnassa, jotka painuvat nauhamateriaaliin, voidaan piirrotusle-vyt sijoittaa vuorotellen ylempään ja alempaan telaan halutun kuvion mukaisesti. Piirrotettu nauha siirtyy sitten viuhkanmuodos-tuskouruun, jossa on taivutuslevyt, jotka alkavat varovasti taivuttaa nauhaa kosketuskohdasta ja puristavat sitä leveyssuunnassa ja päällekkäin olevista kohdista siten, että nauha on verrattain tiukasti taittunut poistopäässä. Taivutuskourun päässä on välineet nauhan vetämiseksi piirrotus- ja taittolaitteen lävitse, kuten esimerkiksi pari ruostumaton terästä olevaa, jousella kuormitettua telaa. Näillä on kaksoistehtävä, so. nauha siirtyy taittolaitteen lävitse ja taitettu nauha puristetaan jatkuvaan, kiinteään geometriseen muotoon. Keksinnön alueeseen kuuluu luonnollisesti yhdistää vetovälineet välineisiin nauhan sulkemiseksi. Viuhkaksi taitettu nauha voidaan sulkea muillakin menetelmillä, kuten seuraavassa esitetään. Suljettu nauha voidaan muodostaa yksiköiksi useilla tavoilla, kuten esimerkiksi edellä esitetyn kiertomuovausmenetel-män avulla.

Kuvioissa 6A-6D on esitetty eräs annosmuodon viuhkaksi muodostamismenetelmä, jolloin aluksi viuhkaksi taitetut nauhat 91 on asennettu aukkoihin 92A, joihin ne muotonsa puolesta sopivat, terapeuttisesti inerttiin nauhaan, joka edullisesti on paperia ja jotka kutsutaan keskinauhaksi 92. Tämä "täytetty" keskinauha, johon viuhkaksi taitetut nauhat on sijoitettu, laminoidaan sitten suojanauhojen 93 väliin yhdistetyn laminaattirakenteen muodostami- 69243 seksi. Tämä yhdistetty, jatkuva laminoitu nauha syötetään esimerkiksi pyörivään annoksenmuodostusyksikköön tai -asemaan, joka ei poikkea kuvion 5 yksiköstä 83, missä nauha saa kuviossa 6B esitetyn ulkonäön. Lopuksi tai samanaikaisesti kuviossa 6B esitetyn vaiheen suorittamisen kanssa muodostetaan yksittäiset annokset, jolloin saadaan kuviossa 6C esitettyjä yksikköannoksia. Kuvio 6D esittää, kuinka viuhkaksi taitetut nauhat 91 ovat täysin suljetut ja että esimerkiksi keskinauha 92 pakoitetaan siirtymään hieman ulospäin niin, että sitä joutuu hieman suojanauhojen 93 väliin, joihin se saumataan kiinni. On huomattava kuitenkin, että suoja-nauhoissa 93 ja keskinauhassa 92 ei ole lainkaan aktiivista ainetta, jolloin vakuututaan siitä, että aktiivista ainetta ei ole yksittäisten annosmuotojen ulkopinnalla.

Neljäs päämenetelmä tässä keksinnössä käytettynä on edellä yleisesti mainittu laminointimenetelmä. Tässä menetelmässä noin 20-60 nauharullaa puretaan ensin samanaikaisesti monikelaisessa purkaus-asemassa ja ohjataan sitten yhdessä jatkuvan tangon muodostamista varten. Nämä 20-60 nauhakerrosta voivat kaikki olla paperin tapaista materiaalia varustettuna sopivalla päällysteellä tiivistämisen helpottamiseksi seuraavassa vaiheessa tai ne voivat olla paperin tapaisen nauhan ja syötävän, kuumasaumattoman polymeerinauhan muodostama laminaatti ja ne voivat muodostua yhdestä tai useammasta paperin tapaisesta nauhasta vuorotellen lämpösaumattavan, syötävän polymeerinauhan kanssa. Sopiviin polymeerimateriaaleihin kuuluvat esimerkiksi vesiliukoinen polyoksietyleeni tai pehmennintä sisältävä selluloosaeetterijohdannainen. Mielivaltainen määrä näitä nauhoja voidaan päällystää aktiivisella aineella.

Edullisesti paperikoostumusta olevat nauhat päällystetään aktiivisella aineella.

Vaihtoehtoinen menetelmä aktiivisella aineosalla varustettujen nauhojen sijoittamiseksi päällekkäin on niiden pinoaminen suoraan saostuslaitteesta. Nauhan leveys on tavallisesti 12-25 cm. Teloilta johdetun tai saostuslaitteesta johdetun nauhan leveys voi alunperin olla moninkertainen lopulliseen leveyteen verrattuna ja se voidaan siten leikata kaistaleiksi haluttuun, lopulliseen leveyteen pinoaraisprosessin vaiheena.

Nauhaa pinottaessa saatu jatkuva kimppu johdetaan laminointi- 69243 38 asemaan. Eri aloilla tunnetut laitteet taipuisia kalvoja olevien liuskojen liittämiseksi toisiinsa ja laminaatin muodostamiseksi niistä ovat yleensä käyttökelpoisia esiteltävän keksinnön tässä toteutuksessa. Kuten on jo mainittu, alue, jolle aktiivista ainetta levitetään nauhaliuskoille tai -levyille, vaihtelee esimerkiksi laminoinnin tiivistämismenetelmästä riippuen. Laminaatin leikkaus ja viimeistely voivat myös vaihdella keksintöä sovellettaessa. Esimerkiksi voidaan laminaatteja käsitellä kuten edellä esitetyssä kiertomuotoiluprosessissa..Laminointiasemaan täytyy kuitenkin kuulua myös pari vastakkain toimivaa puristuslevyä, jotka muodostavat, sulkevat ja leikkaavat annosmuodot jatkuvasti syötetystä nauhapi-nosta. Tyypillisen puristuslevyn pinta-ala voi olla likimain 25 cm x 25 cm.

Esiteltävän keksinnön mukaan valmistetut laminaatit ovat eräässä toteutuksessa ainutlaatuisia sikäli, että ne saumataan vain reunoistaan sen asemasta, että jokainen levy suljettaisiin täysin viereiseen levyyn. On odottamatta havaittu, että sopivia annosmuo-toja voidaan valmistaa nauha-arkkipinosta, jolloin jopa kuudesta paperinauhakerroksesta muodostuvan pinon väliin on kerrosten väliin sijoitettu lämpösaumattavaa polymeerimateriaalia olevia nauhoja kohdistamalla lämpöä ja painetta laminaattiin yksikköannoksia muodostettaessa käytettyjen leikkuuvälineiden avulla. Yksikköannosten muodostusvaiheen aikana laminaatin polymeerinauhaa olevat kerrokset vääntyvät lämmön ja paineen vaikutuksesta, jolloin ne "leviävät" peittäen ja sulkien välissä olevien paperiarkkien reunat. On itsestään selvää, että tällaisen laminaatin ylimipän ja alimman kerroksen täytyy olla polymeerikoostumusta. On suositeltavaa sijoittaa paperi-polymeerinauhapinoo^t tuleva lääkeaine paperinauhaa oleville kerroksille. Edelläolevasta esityksestä on itsestään selvää, että tällainen laminaatti, joka on suljettu vain reunoiltaan, omaa lääkeaineen erittäin suuren vapautumisnopeuden verrattuna vastaaviin nauhalaminaatteihin, jotka on suljettu täydellisesti.

Vaihtoehtoinen menetelmä annosten muodostamiseksi nauhala-minaatista on johtaa laminaatti pyörivien sylinterien väliin, joiden ulkopinnalla on yksilölliset kaksoisleikkuuterät. Yksikköannokset muodostetaan, suljetaan ja leikataan jatkuvasti syötetystä nauha-laminaatista sen kulkiessa tällaisten pyörivien sylinterien välistä.

39 6 9 2 4 3

Eräitä farmaseuttisia valmistusetuja saavutetaan käytettäessä tässä esitettyjä laminointimenettelyjä. Ensiksikin laminointi-menettelyssä saadaan estokerroksia, jotka helpottavat käsiteltäessä kahta tai useampaa terapeuttisesti aktiivista ainetta, jotka ovat yhteensopimattomia, tarvitsematta turvautua stabiloivien aineiden lisäämiseen tai erikoisiin käsittelytapoihin, kuten esimerkiksi yhden tai useamman aineosan kapselointiin. Koska jopa esimerkiksi 60 kerrosta voidaan käyttää laminaattia muodostettaessa, on tämä keksinnön sovellutus ideaalinen farmaseuttisiin valmisteisiin, jotka sisältävät suuren lukumäärän aktiivisia aineita, jolloin esiintyy useita mahdollisuuksia niiden yhteensopimattomuuteen, kuten esimerkiksi monivitamiinivalmisteissa. Edelleen laminaatin kerrosten eristävä vaikutus ja aktiivisen aineosan saostaminen tai levittäminen nauhalle kuivassa tilassa tekee nämä menettelyt ideaalisesti sopiviksi poreilevien valmisteiden tuottamiseen. Näissä valmisteissa on huomioitava, että nauhan koostumuksen täytyy olla sellainen, että se liukenee tai dispergoituu helposti veteen. Myös, kuten edellä on esitetty, aktiivisen aineosan levittäminen nauhalle kuivana on edullista, jos kosteus vaikuttaa haitallisesti aktiiviseen aineeseen.

Tarkasteltaessa edelleen esiteltävän keksinnön mukaista laminointiprosessia, kuuluu keksinnön alueeseen laminaatin eri kerrosten koostumusten vaihtelu samoinkuin se, ovatko kaikki kerrokset päällystetty aktiivisella aineella. Ilmeisesti laminaatin ylintä ja alinta kerrosta, jotka ovat paljaina, ei päällystetä, jolloin saavutetaan aktiivisen aineen tehokas eristäminen. On esimerkiksi havaittu, että sijoittamalla yksi tai useampia tärkkelysperusteisia kerroksia selluloosalaminaattiin saadaan laminaattiin enemmän pehmeyttä kuin suurentamalla pehmentimen määrää selluloosakerrosten koostumuksessa.

Tarkasteltaessa edellä esitettyä muotoilumenettelyä on edullista keksinnön mukaan saostaa tai levittää aktiivinen aineosa nauhalle kosteassa muodossa, milloin muotoilu on kierukkakäämintä tai viuhkanmuodostusmenettely. Kiertomuodostus- ja laminointimenet-telyt ovat yhtä sopivia aktiivisen aineen levittämiseen joko kuivana tai kosteana valinnan ollessa riippuvainen levitettävän aktiivisen aineosan ominaisuuksista, esimerkiksi liukenevuudesta kul- 40 69243 kin käytettyyn liuottimeen, stabiilisuudesta kosteuden suhteen jne.

Käytännön syistä ei yksiköiden muodostamista voida suorittaa ilman, että samalla suoritetaan sulkeminen ja ilman, että ensin on käsitelty kokoonpano, koska, kuten edellä on mainittu, saatujen nauhojen leikkaus tai yksiköiden muodostaminen niistä voi paljastaa jonkin verran aktiivista aineosaa yhdellä tai useammalla ulkopinnalla. Poikkeuksena tästä voisi olla levitysmenetelmä sovitettuna saostamaan aktiivista aineosaa lyhyin aikavälein jatkuvasta levityksestä poiketen, jolloin aktiivista aineosaa saostuisi "täplämäisesti" ja olisi kaikilta puolin päällystämättömän nauhan ympäröimä. Tarkasteltaessa valmistuslaitteita ja tarvetta säilyttää päällysteen yhtenäisyys linjassa suoritettavaa testausta varten, on suositeltavaa levittää aktiivista aineosaa jatkuvasti nauhalle riittävänä määränä niin, että yksiköiden muodostusvaihe antaa annosmuotoja, jotka sisältävät terapeuttisesti tehokkaan annosmäärän. Määrätyissä, tässä yhteydessä esitetyissä menetelmissä, esimerkiksi viuhkantaittomenettelyssä, nauhan reuna-alueet voidaan jättää vapaiksi aktiivisesta aineesta aktiivisen aineen sulkeutumisen takaamiseksi ja määrätyissä tapauksissa nauhan ylimäärän muodostamiseksi, jota voidaan käyttää yksikköannosmuotojen sulkemiseen.

Muodostetun nauhan leikkaus täytyy suorittaa siten, ettei nauha deformoidu. Leikkausmenettely itse voidaan suorittaa paikal-laanolevilla ja pyörivillä leikkuuterillä, yksi- tai kaksivaiheisilla puristimilla tai jonkin muun tavanomaisen menetelmän avulla. Sen takaamiseksi, ettei käsiteltävä nauha muuta muotoaan leikkuu-käsittelyssä, voidaan tehdä useita leikkauksia eri suunnista. Myös, kuten edellä on kiertomuotoilun yhteydessä esitetty, valmistettua nauhaa voidaan rypistää hieman tai hammastaa suurinopeuksisessa yksiköiden valmistusvaiheessa esiintyvän muodonmuutoksen kompensoimiseksi.

Koottu, päällystetty nauha voidaan muodostaa yksiköiksi yksitellen erottamalla, so. muodostamalla yksi yksikkö kerrallaan, kuten leikkaamalla tarkan pituuden omaava osa tangosta tai edullisesti voidaan samanaikaisesti muodostaa useita yksiköitä kuten leikkaamalla kierukaksi käämittyä tankoa lukuisiin annosyksiköihin käyttäen useita tasavälein sijoitettuja leikkuuteriä. Toinen mene- 41 69243 telmä useiden annosyksiköiden muodostamiseksi samanaikaisesti olisi muotopuristimen käyttö asennettuna joko yksin, kaksin tai pyöriväksi tai asennettuna edestakaisin liikkuvaksi levyksi lami-noidun nauhan tai kierukkakäämityn tankomaisen rakenteen leikkaamiseksi. Lopullisen annoksen muoto on edullisesti kosmeettisesti miellyttävä ja sellainen, että useat eri muodot sopivat puristin-levyyn ilman oleellista hukkaa paitsi reuna-alueilla muodon ollessa suorakulmainen, neliö tai edullisesti kuusikulmainen.

Tangoista valmistettujen annosyksiköiden muoto voidaan myös määrätä leikkureiden avulla. Leikkuulaite voi muodoltaan olla esimerkiksi suorakulmainen yhdensuuntaisten sivujen ollessa hieman kaarevia niin, että annosmuotoihin leikatut päät ovat hieman pyöristyneitä. On kuitenkin huomattava, että on käytettävä sellaisia poikittaistukia, jotka estävät valmistetun annosmuodon rypistymästä ja purseiden muodostumisen niihin yksikköannoksia valmistettaessa.

Esiteltävän keksinnön alueeseen kuuluu yksiköiden muodostamisen ja lopullisen sulkemisvaiheen yhdistäminen. Vaikkakin on lukuisia tapoja, joilla annosmuodot voidaan sulkea, tavallisin yksiköiden muodostamiseen yhdistetty on lämmön ja/tai paineen käyttö. Sen lisäksi, että annosmuodon eri sivut voidaan sulkea kuumentamalla leikkuutyökalua, voidaan lämpöä ja painetta kohdistaa puristimen avulla laminaatin sitomiseksi. Myös kosteuden ja haihtuvan liuottimen käyttöä suljettaessa kierukkakäämityksen tangon loppu-päätä, kuten edellä on mainittu, voidaan laajentaa leikkuuvaihee-seen käyttämällä tällaista liuotinta leikkaavalla pinnalla. Lämpöä ja/tai painetta voidaan käyttää samanaikaisesti hyvän saumauksen saamiseksi.

Menetelmät, joiden avulla keksinnön mukaiset yksikköannok-set voidaan sulkea, eivät ole epätavallisia muovien käsittelyissä ja laminoinneissa. Näihin kuuluvat, veden tai jonkin muun haihtuvan liuottimen käytön, kuten esimerkiksi etanolin, metanolin ja kloroformin lisäksi paineen ja lämmön käyttö, erillisen liima-aineen käyttö, infrapunakuumennus, ultraäänisaumaus, kapselointi tai kahden tai useamman näiden yhdistetty käyttö. Suositeltava menetelmä esiteltävän keksinnön mukaisten annosmuotojen sulkemiseksi on haluttaessa etukäteen painettujen kääreiden käyttö. Nämä 69243 42 voivat olla esimerkiksi ohuita syötävää polymeerimateriaalia olevia kalvoja, kuten esimerkiksi hydroksimetyyliselluloosaa, modifioitua tärkkelystä ja gelatiinia ja annosyksiköt päällystetään näillä upottamalla yksiköt näitä materiaaleja sisältäviin kylpyihin. Tällainen kerros voi olla itsesulkeutuva, kuten esimerkiksi poistamalla haihtuva liuotin. Suositeltavampia menetelmiä suojakuoren muodostamiseksi esiteltävän keksinnön mukaisiin yksikköannoksiin ovat kapselointi ja kuplapakkausten käyttö.

Ensimmäisessä näistä menetelmistä kiinteät annosyksiköt sijoitetaan kahden toisiaan lähenevän taipuisan kalvon väliin, jotka ovat esimerkiksi gelatiinia ja jotka sulkevat annosmuodot kuviossa 6A esitetyllä tavalla. Gelatiinikalvo kuumasaumataan sitten ja leikataan haluttuun muotoon. Laite nesteiden kapseloimiseksi tällä tavalla tunnetaan farmaseuttisessa teollisuudessa ja tällainen laite voidaan helposti sovittaa päällystämään esiteltävän keksinnön mukaisia uusia annosmuotoja.

Toinen menetelmä on kuplapakkausten käyttö, joka voidaan tehdä ainakin kahden seuraavan menetelmän avulla. Ensin valmistetaan esimuotoillut kuplalevyt esimerkiksi gelatiinista tai selluloosa johdannaisesta laitteen avulla, joka on hyvin tunnettu esimerkiksi muovialalla, esimerkiksi ruiskuvalamalla. Yksikköannokset sijoitetaan automaattisesti näihin kupliin suurella nopeudella ja kuplalevyt päällystetään sitten kuorella, joka saumataan kuplalevyn jonkin tähän soveltuvan saumausmenettelyn avulla, edullisesti ultra-äänisaumauksen avulla. Kuplat erotetaan toisistaan sitten paikallaan olevan tai pyörivän leikkuuterän avulla. Saatujen kuplien seinämät ovat tavallisesti paksumpia kuin kansi tai sulkukerros. Sul-kukerros on kuitenkin riittävän paksu annosmuodon suojaamiseksi, mutta kuitenkin sellainen, että annosmuoto vapautuu kuplasta verrattain pian nauttimisen jälkeen, tavallisesti muutamassa sekunnissa saavuttuaan vatsaan. Vaihtoehtoisesti voidaan kuplat muodostaa kahdesta samanlaisesta puoliskosta, jotka saumataan esimerkiksi edellä esitettyjen menetelmien avulla.

Vaihtoehto edellä esitetylle kuplasuojukselle on muodostaa jatkuva tukinauha tai liuska edelläesitetystä kuplien yhteydessä käytetystä materiaalista ja leikata siihen aukkoja niin, että annosmuodot, esimerkiksi kuviossa 6A esitetyt annosmuodot, sopivat tt 43 69243 tarkasti niihin. Tässä toteutuksessa yksikköannokset sijoitetaan aukkoihin käyttämällä esimerkiksi aukon lävitse ulottuvaa puikkoa ja toista puikkoa yksikköannoksen päällä sen pitämiseksi puristuksessa. Nauha suljetaan sitten lisäämällä samanlaista materiaalia olevat pohja- ja päällyskerrokset puristaen samalla yksikköannok-sia. Nauhan paksuus ei koskaan ole suurempi kuin annosyksiköiden paksuus. Nauha voi kuitenkin olla ohuempi kuin annosmuoto, mutta ei kuitenkaan vähempää kuin noin puolet sen paksuudesta. On edullista, jos tukinauhan paksuus on sama kuin annosmuodon paksuus tai lähellä sitä useista syistä. Ensiksikin sulkukalvo voi olla yhtä ohut kuin kuplalevyjen yhteydessä mainittu, koska se ei huomattavasti vääristy suljettaessa. Toiseksi paksuhko tukinauha on vähemmän altis vääristymään aukkoja muodostettaessa ja yksikköannoksia valmistettaessa. Kolmanneksi voidaan aukot tehdä lähemmäksi toisiaan paksuun nauhaan, mistä aiheutuu vähemmän häviöitä. Kun annos-muodot on sijoitettu tukinauhaan ja suljettu, muodostetaan nauhasta jälleen yksiköistä, kuten edellä on esitetty. Etuna sekä kupla-että tukinauhakäsittelyssä, jotka on esitetty edellä, on se, että ulkopinnan materiaali, joka ei sisällä aktiivista ainetta, voidaan viimeistellä käyttäen esimerkiksi korkopainatusta, viistoamista ja muita vastaavia ilman aktiivisen materiaalin häviövaaraa. Kuplien tai tukinauhan käyttäminen helpottaa myös eri värien käyttöä lopullisessa annosmuodossa, jolloin esimerkiksi tekemällä tukinauha, sulkunauhat tai itse yksikköannokset toisistaan poikkeavan värisiksi, voidaan saavuttaa erikoisen miellyttävä ja poikkeava ulkonäkö.

Sen materiaalin, jota käytetään valmistettaessa kuplia, tukevaa keskinauhaa ja sulkukalvoja edellä esitetyllä tavalla, täytyy, kuten nauhojen itsensäkin, täyttää kriittiset vaatimukset. Ilmeisten farmaseuttisten vaatimusten kuten puhtauden, hyvän va-rastoitavuuden, myrkyttömyyden ja yhteensopivuuden lisäksi käytetyn aktiivisen aineen kanssa täytyy materiaalin pinnan laadun olla hyvä, sen täytyy pystyä vastaanottamaan värejä ja musteita, rakenteen täytyy olla yhtenäinen, taipuisa, dimensionaalisesti stabiili ja pystyä vapauttamaan aktiivista ainetta veteen. Suositeltava koostumus tähän tarkoitukseen sisältää hydroksipropyyli-selluloosaa, tärkkelystä tai tärkkelyksen johdannaista jatkoaineena 69243 44 ja hajoavana aineena, pehmennintä kuten esimerkiksi polyetyleeni-glykolia, sopivia pigmenttejä, esimerkiksi titaanidioksidia ja antioksidanttia, kuten esimerkiksi BHT:tä.

Eräs esiteltävän keksinnön mukaisten uusien annosmuotojen pääetuja on niiden soveltuvuus linjassa suoritettavaan, niitä va-hingoittamattomaan laadunvalvontaan. Esiteltävässä keksinnössä termillä "vahingoittumaton" tarkoitetaan käytännön merkitystä tarkasta kirjaimellisesta merkityksestä poiketen. Tällä tarkoitetaan sitä, että esiteltävän keksinnön mukaisten uusien annosmuoto-jen laadunmääritys suoritetaan suurimiopeuksisten valmistusvaiheiden aikana, jolloin annosmuotojen todellinen häviö on pienempi kuin 1 prosentti. Koska keksinnön mukaiset uudet annosmuodot voidaan valmistaa niin, että annosten normaalipoikkeama on pieni, niin tarvittava valmistusylimäärä on pienempi kuin nykyisin farmaseuttisessa teollisuudessa tavallisesti ja erittäin pieni prosenttimäärä annoksista häviää tarkastuksen aikana ja määrä tulee oleellisesti nollaksi otettaessa huomioon nykyisen valmistusmenetelmän toleranssit kokonaisuudessaan.

Esiteltävän keksinnön mukaiset uudet annosmuodot saavat laatutakuun valmistusprosessissa, mikä on ainulaatuista farmaseuttisessa teollisuudessa. Tämä takuu perustuu linjassa suoritettaviin tarkastusmenettelyihin, jotka selvästi poikkeavat tunnetuista farmaseuttisista laadunvalvontamenettelyistä, kuten annoksen aineosien kemiallisesta ja fysikaalisesta tarkastuksesta ennen valmistuksen alkamista, kiinteiden annosmuotojen tarkastuksesta, jossa näytteet tuhoutuvat valmistusvaiheiden päätyttyä sekä fysikaalisten ominaisuuksien, esimerkiksi liukenemisnopeuden, kapselien soveltuvuuden ja vastaavien että kemiallisten ominaisuuksien kuten tehokkuuden, yhteensopimattomuuden ja vastaavien määrittämisestä ja kiinteiden annosmuotojen fysikaalisista laatutarkastuksista, kuten esimerkiksi kaksiväristen kapselien visuaalisesta tarkastuksesta sen takaamiseksi, että molemmat päät ovat erivärisiä. Tällaiset kokeet, jotka on hyväksytty ja joita tavallisesti käytetään farmaseuttisessa teollisuudessa sekä jotka on esitetty yleisissä oppikirjoissa, eivät ole missään yhteydessä eikä niitä suositella käytettäviksi linjassa suoritettavissa laatutakuun määrityksissä, jotka muodostavat esiteltävän keksinnön mukaisten kiinteiden annos- 45 69243 muodon ominaispiirteen. On kuitenkin huomattava, että määrätyt tavanomaiset menettelyt, kuten esimerkiksi kaikkien aineosien huolellinen laadunvalvonta ja analyysi ennen valmistusvaiheita muodostavat tässä esitettyjen annosmuotojen valmistuksen kiinteän osan, kuten on asian laita jokaisessa hyvässä farmaseuttisessa valmistuksessa.

Esiteltävän keksinnön mukaisten uusien annosmuotojen valmistuksen laatutakuu aiheutuu siitä, että kaikkien tässä esitettyjen muotojen valmistus alkaa jatkuvasta syötävästä nauhasta, joka voidaan sovittaa tarkastusta varten. Ensiksikin itse nauhan valmistusta valvotaan nauhan fysikaalisten ominaisuuksien osalta nauhan yhtenäisyyden ja virheettömyyden takaamiseksi. Nauha voidaan esimerkiksi johtaa resonanssiontelon lävitse, jossa nauhan lävitse kulkevaa mikroaaltoenergiaa tarkkaillaan jatkuvasti nauhan paksuuden valvomiseksi, jolloin resonanssitaajuuden saavuttamisen jälkeen muutokset siinä merkitsevät muutoksia nauhan paksuudessa.

Muihin nauhan paksuuden valvontamenetelmiin kuuluvat laser-säde-diffraktio, nestetunnustelu ja fysikaalisen kosketuksen tekevät tuntoelimet. On myös esiteltävän keksinnön mukaan mahdollista määrittää nauhan yksikköalueen paino ja sen viat.

Suositeltava menetelmä nauhan painon määrittämiseksi yk-sikköpinta-alaa kohti on pehmeän röntgensädeabsorption käyttö, esimerkiksi noin 4 Angströmin aallonpituudella. Beta-sädeabsorp-tio käyttäen PM 147 lähdettä on myös mahdollinen. Nauhan viat kuten pilkut, reiät ja juovat voidaan havaita sähköpurkausmenetelmän avulla, jossa käytetään kaupallisesti saatavia laitteita.

Edellä esitettyjä menetelmiä voidaan soveltaa yhtä hyvin niissä tapauksissa, jolloin nauhalle levitetään toinen päällyste joko yhtenä tai useampana lisänauhana tai päällystetyn nauhan suojapäällysteenä. Laser-pyyhkäisy on erikoisen edullinen näiden päällysteiden laatutakuun määrittämiseen linjassa.

Toinen pääkohta linjassa suoritettavan laadun määrittämiseksi keksinnön mukaisesti on nauhalle levitetyn aktiivisen aineen määrän sekä sen tasaisuuden valvonta päällystettäessä. On aluksi muistettava, että esiteltävän keksinnön mukaisten uusien annos-muotojen valmistuksen huomattava etu on se, että aktiivinen aine levitetään nauhalle muodossa, joka soveltuu seuraavassa esitettävien 69243 46 testausmenetelmien käyttämiseen, so. hienojakoisena tai hienona kalvona.

On useita menetelmiä aktiivisen aineen tasaisuuden analysoimiseksi. Esimerkiksi voidaan käyttää fotonilaskuria voimakkaasti vaimentavan aktiivisen aineen ja nauhan muodostaman yhdistelmän ultraviolettiabsorption mittaamiseksi. Pehmeää röntgensäde-absorptiota, jossa käytetään noin neljän Angströmin aallonpituutta ja beta-sädeabsorptiota voidaan myös käyttää. Valosirontalaite on suositeltava, koska se on ihanteellisen sopiva osaskoon ja nauhalla olevan jauhepilven pitoisuuden tarkkailuun. Tähän tarkoitukseen soveltuvia laitteita on kaupallisesti saatavissa.

Edelläesitetyt kokoonpano-, yksiköidenmuodostus- ja viimeistelyvaiheet ovat samoin sopivia linjassa suoritettaviin tarkastuksiin, kuten edellä nauhan yhteydessä on esitetty. Näissä testeissä huomioidaan luonnollisesti nauhan fysikaaliset parametrit sen valmistuksen jälkeen,kuten mitat, paksuus, tasaisuus ja vastaavat. Vastaavia testejä suoritetaan myös yksikköannosmuodoilie niiden muodon, tasaisuuden ja vastaavien suhteen.

Kahta muutakin testiä voidaan käyttää keksinnön puitteissa. Ensimmäisessä näistä poistetaan pieni osa nauhaa ajoittain linjassa leikkaamalla veitsien, puristimien, nestesuihkujen tai laser-säteen avulla. On tarkoitus, että poistettu nauhan osa ei tuhoa nauhan yhtenäisyyttä tai vaikuta haitallisesti mihinkään valmistusvaiheeseen. Nauhaotos voidaan poistaa ennen aktiivisen aineosan levittämistä tai sen jälkeen, eräissä tapauksissa varhaisissa kokoonpanovaiheissa, esimerkiksi kun muutamia nauhoja on pinottu alustavasti laminointi- tai taittokäsittelyä varten. Täten poistetusta näytteestä analysoidaan sekä nauhan koostumus että aktiivinen aine.

Tämä analyysi suoritetaan kvantitatiivisesti erikoisesti aktiivisen aineosan suhteen.

Täpläanalyysin lisäksi otetaan valmiista annosmuodoista näytteitä ja niille suoritetaan vaikutuskyvyn analysointi linjassa. Vaikkakin tällainen analyysi on menettely, joka vaaditaan nykyisin suoritettavaksi useimmille USA:ssa markkinoiduille kiinteille an-nosmuodoille, ei sitä suoriteta linjassa valmistusvaiheen aikana kuten esiteltävässä keksinnössä. On ensiksikin huomattava, että esiteltävän keksinnön mukaisia annosmuotoja ei haittaa erän asettamat vaatimukset niiden valmistusprosessista johtuen. Keksinnön 47 69243 mukaisesti voi "erä" olla siten yksikköannosten lukumäärä kahden näytteen välillä, jotka täyttävät suorituskykyvaatimukset edellyttäen, että mainittu lukumäärä täyttää ne otosvaatimukset, jotka Federal Food and Drug Administration on asettanut. Koska tämän keksinnön yhteydessä käytetty otoksenottomenettely ylittää oleellisesti nämä vaatimukset, tässä yhteydessä käytetty uusien annos-muotojen "erä" voi olla jokin sopiva lukumäärä, esimerkiksi yksiköiden lukumäärä, joka voidaan valmistaa määrätystä aktiivisen aineen valmistus erästä.

Toinen ainutlaatuinen ominaisuus esiteltävän keksinnön mukaisten uusien annosmuotojen tehokkuuden takuutestauksesta on se, että näiden testien tulokset, samoinkuin kaikkien tässä yhteydessä esitettyjen linjassa suoritettavien testien tulokset, voidaan käsitellä tietokoneella ja niitä voidaan käyttää valmistusmenetelmän parametrien säätöön. Näin tehtäessä negatiivinen tulos jossakin näistä testeistä osoittaa alkuhetken niille annosyksiköille, jotka täytyy poistaa ja seuraava positiivinen tulos korjausten jälkeen päättää automaattisesti näiden annosyksiköiden poiston. Näiden kahden testin välissä valmistetut annosyksiköt täytyy sitten tutkia edelleen sen määrittämiseksi, kuinka moni täyttää niille asetetut vaatimukset. Jos testejä suoritetaan linjassa nauhalle, esimerkiksi saostetun aktiivisen aineen määrän suhteen, negatiivinen tulos voidaan automatisoida käynnistämään samanaikaisesti kaksi toimintaa. Ensiksi nauha voidaan merkitä myrkytöntä väriä olevalla täplällä, mikä sallii valmistuksen väliaikaisen keskeyttämisen ja nauhan osan poistamisen käsin. Toiseksi tulos, tietokoneen välityksellä, aiheuttaa korjauksen nauhalle levitettävän aktiivisen aineen määrään joko nostaen tai alentaen määrää ohjeiden mukaan. Jos analyysi-yksikköön johdettu nauha täyttää jälleen vaatimukset, tehdään toinen täplä automaattisesti nauhaan merkiten siten sen nauhan pituuden, joka ei täytä vaatimuksia. Vastaavat toimenpiteet suoritetaan jokaisessa linjassa olevassa tarkastuskohdassa.

Tehokkuusanalyysin suorittamiseksi poistetaan satunnais-näytteitä valmiista annosyksiköstä ja osa niistä sijoitetaan automaattisesti analyysiliuokseen ja analysoidaan liukenemisnopeus. Kulloisetkin vaatimukset, joita käytetään yksikköannosten liukenemisen analyysiin, vaihtelevat niissä olevien aktiivisen aineen tai 48 6 9 2 4 3 aineiden mukana. Esimerkiksi otosannosyksikkö voidaan lisätä sopivaan liuottimeen, jolloin saadaan aktiivisen aineosan liuos. Saatu näyteliuos voidaan tutkia fotometrisesti aktiivisen aineosan määrittämiseksi ajan funktiona näyteyksikön sijoittamisen jälkeen siihen. Muita mahdollisia parametrejä, joita voidaan mitata näyte-liuoksesta ovat muutokset pH-arvossa, värissä, lämpötilassa, kemiallisessa reaktiossa ja vastaavissa. Alan ammatti-ihmiset tuntevat välineet, joilla jokainen näistä muutoksista voidaan taltioida automaattisesti ajan funktiona. Kun liukenemisesta saatu informaatio on taltioitu, voidaan sitä käyttää systeemissä, kuten tietokoneessa, tarvittavien muutosten suorittamiseksi, muodostus-, yksiköiden valmistus-, viimeistely- ja sulkuvaiheissa tulosten korjaamiseksi tai parantamiseksi.

Tässä esitetyt, linjassa suoritettavat analyysiraenettelyt ovat kaikissa tapauksissa sopivia koko nauhan tarkastukseen, esimerkiksi laite, jolla tutkitaan nauhan paksuus. Kuitenkin eräissä tapauksissa koko nauhan tarkastus ei ole mahdollista taloudellisista syistä. Esimerkiksi on mahdollista analysoida pieni nauhan osa valon sirontaan perustuvaa tuntoelintä käyttäen ja on edelleen mahdollista sijoittaa kaksi tai useampia mittauslaitteita lähelle toisiaan tutkimaan vastaava lukumäärä ohikulkevan nauhan kapeita poikkisuikaleita. Koko nauhan tutkimiseen tarvittavien laitteiden lukumäärä voi kuitenkin olla liian suuri. Täten, jos vain rajoitettu ala nauhasta voidaan tutkia, analyysilaite voidaan sijoittaa välineisiin, jotka sallivat sen kiertymisen edestakaisin nauhan leveyden suhteen. Tällä tavalla tutkitun nauhan ja siten valmiiden annosyksiköiden prosenttimäärä ylittää huomattavasti nykyisin farmaseuttisessa teollisuudessa ei-tuhoavin testausmenettelyin tutkittujen näytteiden prosenttimäärän.

Kuten on mainittu, voidaan keksinnön mukaisten uusien an-nosmuotojen viimeistelykäsittelyt suorittaa riippumatta muista käsittelyistä tai edullisesti niiden yhteydessä, esimerkiksi yksiköitä muodostettaessa. Keksinnön mukaisten uusien annosmuotojen viimeistely voidaan jakaa kahteen perusosaan, so. annosmuodon pinnan tasaisuuteen ja pinnan viimeistelyyn tai ulkonäköön.

Keksinnön mukaisen annosmuodon pinnan tasaisuus voi olla ongelmallinen riippuen yksikköannoksen muodostamiseen jatkuvasta I! 49 69243 laminaatista käytetystä menettelystä ja siitä, suoritetaanko sulkeminen. Esimerkiksi jos laminoitu nauhapino leikataan määrättyyn muotoon, kuten edellä on esitetty, voi esiintyä pientä rypistymistä kohdassa, jossa leikkuuvälineet kohtaavat. Hieman rypistymistä päissä ja sivuilla voi myös esiintyä, jos annosmuotojen muodostaminen yksiköiksi suoritetaan jonkin muun valmistusmenetelmän mukaan. Yleensä kuitenkin keksinnön mukaiset kokoonpanomenetelmät minimoivat tällaisen rypistymisen esiintymisen.

Edellä esitetty rypistymä voidaan yleensä poistaa hankaamal-la varovasti, kuten esimerkiksi kierrättämällä annosyksiköitä varovasti rummussa mahdollisesti heikosti hankaavaa ainetta kuten suola-kiteitä käyttäen. On todettu, että tällaisen käsittelyn täytyy useimmissa tapauksissa tapahtua ennen painatusta.

Pinnan ulkonäkö, so. keksinnön mukaisten annosmuotojen kiilto, voi vaihdella hieman himmeästä verrattain voimakkaasti kiiltävään käytetystä menetelmästä ja halutusta viimeistelystä riippuen. Milloin käytetään sulkumenetelmiä, kuten esimerkiksi sulkemista kupliin ja kapselointimenetelmiä, joita edellä on esitetty, lopullisen pinnan kiiltoa voidaan säätää pelkästään valitsemalla sulkemiseen käytetty materiaali. Samoin voidaan menetellä käytettäessä käärettä annosmuodon sulkemiseen. Jos käytetään tällaisia sul-kukäsittelyjä, purseiden täydellistä poistamista ei yleensä tarvita, koska kääre takaa pinnan täydellisen jatkuvuuden.

Painatus on myös riippuvainen käytetyistä kokoonpano- ja sulkemismenetelmistä. Painatus voidaan tehdä itse nauhalle sopivassa kohtaa valmistuksen aikana. Esimerkiksi laminoidun annos-muodon ulkokuori voidaan painaa ennen kokoonpanoa osana yksiköiden muodostusvaihetta tai jopa yksiköiden muodostamisen jälkeen. Esimerkiksi kierukkakääminnän avulla valmistetut annosmuodot voidaan painaa niiden ollessa vielä jatkuvana tankona tai pinona. Jos esiteltävän keksinnön mukaiset annosmuodot suljetaan käärettä käyttäen, suoritetaan painatus edullisesti käärimisen jälkeen, vaikkakin keksinnön alueeseen kuuluu painatus annosmuodolle ja kirkkaan kääreen levittäminen sen jälkeen. Kiinteiden annosmuoto-jen painatus ennen niiden valmistuksen päättymistä on ainutlaatuista farmaseuttisessa teollisuudessa.

69243 50

Painatusmenetelmän valinta riippuu useista tekijöistä, joista tärkein on alustan luonne, jolle painatus tehdään. Sopivan menetelmän valinta riippuu jossain määrin myöskin siitä valmistusprosessin ajankohdasta, jolloin painatus suoritetaan, so. painetaanko nauha ennen kokoonpanoa, painetaanko lopulliset annos-muodot tai suoritetaanko painatus jossain sopivassa välivaiheessa, mahdollisesti yhdistettynä muihin vaiheisiin, kuten esimerkiksi yksiköiden muodostukseen. Painatusmenetelmä ja siihen sopiva laitteisto voidaan valita seuraavista: offset-painatus ja suora koho-paino, offset-syväpaino, kivipaino, sähköstaattinen jauhepainatus, sähköstaattinen seulapainatus, mustesuihkutus ja vastaavat. Näistä offsetpaino on ensiluokkainen valinta, vaikkakin muita menetelmiä voidaan käyttää määrätyissä tapauksissa ja uudet painatusmenetelmät, jotka tulevat käyttöön ja ovat sovellettavissa tässä esitettyyn teknologiaan, voidaan myös käyttää keksinnön puitteissa.

On itsestään selvää edelläesitetystä viimeistely- ja painatusvaiheesta, että keksinnön mukaisten uusien annosmuotojen väriä voidaan vaihdella sekä sen sävyn että voimakkuuden suhteen. Ensiksi nauhakoostumus itsessään voi sisältää väriainetta, jonka voimakkuus kasvaa yhdistettäessä nauhakerroksia toisiinsa eri valmistusvaiheiden aikana. Väriainetta voidaan lisätä myös kääreeseen tai sulkukerrokseen. Jos käytetään kupla- tai kapselointimenette-lyjä, voi kahden tai useamman värin käyttö olla mahdollista lisäämällä erilaisia värejä eri osiin. Laminoimalla valmistetut annosmuodot ovat myös soveltuvia erilaisten värien käyttämiseen muuttamalla yksinkertaisesti laminointilaitteeseen johdetun nauhan väriä. Muut näiden menettelyjen vaihtelut ovat ilmeisiä alan asiantuntijoille.

Keksinnön mukaisissa uusissa annosmuodoissa käytettävät aktiivisten aineiden tyypit ovat käytännössä rajoittamattomat. Termeillä "aktiivinen aineosa", "aktiivinen aine" ja "lääkeaine", joita voidaan pitää synonyymeinä esiteltävän keksinnön yhteydessä ja joita käytetään vuorotellen hakemuksen selitysosassa ja patenttivaatimuksissa, tarkoitetaan jokaista aluetta, joka aiheuttaa farmakologisen vaikutuksen kehossa. Näihin aineisiin kuuluvat esimerkiksi seuraavat aineet: 69243

Bentsodiatsepiinit, esimerkiksi klooridiatsepoksidi, di-atsepami, fluratsepami, oksatsepami, kloorisepaatti ja vastaavat. Muita luokkaan "bentsodiatsepiinit" kuuluvia yhdisteitä ovat esittäneet Garatti, Mussini ja Randal kirjassa "The Benzodiazepines",

Raven Press 1973;

Muut rauhoittavat aineet, kuten esimerkiksi reserpiini, tiopropatsaatti ja fenotiatsiiniyhdisteet kuten perfenatsiini, klooripromatsiini ja vastaavat;

Sedatiivit ja unilääkkeet, kuten esimerkiksi fenolibarbi-taalit, metyylipryloniglutetimidi, etkloorivynoli, meakvaloni ja vastaavat;

Psyykkiset piristysaineet, kuten esimerkiksi amitriptyliini, imipramiini, metyylifenidaatti ja vastaavat;

Narkoottiset ja ei-narkoottiset nukutusaineet, kuten kodeiini, levorfanoli, morfiini, proksifeeni, pentatsokiini ja vastaavat ;

Analgeettiset ja antipyreettiset aineet, kuten aspiriini, fenasetiini, salisylamidi ja vastaavat:

Tulehdusten estoaineet, kuten esimerkiksi hydrokortisoni, deksametatsoni, prednisoloni, indometasiini, fenyylibutatsoni ja vastaavat;

Antipasmodiset/antikolonergiset aineet, kuten esimerkiksi atropiini, papaveriini, propanteliini, sidyklomiini, klindinium ja vastaavat;

Antihistamiini/antiallergiset aineet, kuten esimerkiksi difenhydramiini, kloorifeniramiini, tripelennaraiini, bromifeni-ramiini ja vastaavat;

Turvotusta vähentävät aineet, kuten esimerkiksi fenyyli-efedriini, pseudoefedriini ja vastaavat;

Diureettiset aineet, kuten klooritiatsidi, hydrokloori-tiatsxdi, flumetiatsidi, triamtereeni, spironolaktoni ja vastaavat;

Ravitsemusaineet, kuten esimerkiksi vitamiinit, ihmiselle välttämättömät aminohapot ja vastaavat;

Parkinsonin taudin hoidossa käytetyt aineet, kuten esimerkiksi L-DOPA yksinään ja yhdessä vahvistimien kanssa, kuten 1 2 N -DL-seryyli-N -(2,3,4-trihydroksibentsyyli)hydratsiinx; 69243

Androgeeniset steroidit, kuten esimerkiksi metyylitesto-steroni ja fluoksimesteroni;

Progestationaaliset aineet, kuten esimerkiksi progesteroni, etisteroni, noretynodreli, noretindroni, medroksiprogesteroni ja vastaavat;

Estrogeenit, kuten esimerkiksi estroni, etinyyliestradioli, dietyylistilbestroli ja vastaavat;

Hormoonivalmisteet, kuten esimerkiksi prostaglandiinit, ACTH ja vastaavat;

Antibioottiset/tulehduksia estävät aineet, kuten esimerkiksi penisilliinit, kefalosporiinit, tetrasykliini, klooritetrasyk-liini, streptomysiini, erytromysiini, sulfonamidit, kuten sulfi-soksatsoli, sulfadimetoksiini, sulfametoksatsoli ja muut aineet kuten nitrofuratsoni, metronidiatsoli ja vastaavat;

Kardiovaskulaariset aineet, kuten esimerkiksi nitroglyseriini, pentaerytritolitetranitraatti, isosorbididinitraatti, digitalis-valmisteet, esimerkiksi digoksiini ja vastaavat;

Antasidit/antiflatulentit, kuten esimerkiksi alumiinihydroksidi, magnesiumkarbonaatti, simetikoni ja vastaavat;

Muut terapeuttiset aineet ja/tai aineyhdistelmät, joita lääketieteessä pidetään terapeuttisesti käyttökelpoisina.

Esiteltävässä keksinnössä käytetyt aktiiviset aineet voivat olla vapaassa muodossa tai jossakin myrkyttömässä, farmaseuttisesti hyväksyttävässä muodossa, jolloin niiden terapeuttinen vaikutus on hidastettu. Esimerkiksi happamat aineet voivat olla estereinä tai suoloina farmaseuttisesti hyväksyttävien epäorgaanisten emästen kanssa, kuten esimerkiksi natriumsuolana, kaliumsuolana tai vastaavana tai orgaanisten emästen kanssa, kuten amiineina tai kvater-naarisissa muodoissa. Emäksisiä aineita voidaan käyttää orgaanisten happojen suoloina kuten asetaatteina, tartraatteina ja vastaavina. Määrätyt aineet, kuten esimerkiksi ampisilliini, voivat olla hydraatteinaan. Yleensä tietyn aktiivisen aineen jokainen farmaseuttisesti ekvivalentti muoto, joka tunnetaan farmaseuttisten koostumusten valmistuksessa mainittua ainetta käytettäessä, on käyttökelpoinen esiteltävän keksinnön mukaisissa annosmuodoissa, mitä rajoittaa vain luonnollisesti yhteensopimattomuus nauhamate-riaalin kanssa. Niissä harvoissa tapauksissa, jolloin tällainen 53 69243 yhteensopimattomuus esiintyy, voidaan se helposti todeta yksinkertaisen kokeen avulla.

Keksinnön mukaisiin uusiin annosmuotoihin lisättävän aktiivisen aineen tai aineiden yhdistelmän määrä on tavallisesti se määrä, jonka tiedetään olevan terapeuttisesti tehokas määrä kulloistakin lääkeainetta. Yleensä yksittäisessä annosmuodossa oleva määrä ei saa olla suurempi kuin 500 mg, käytännöllisen ylärajan ollessa noin 750 mg.

Kuten edellä on mainittu, esiteltävän keksinnön mukaisten uusien annosmuotojen vapautumisnopeus on erittäin tasainen ja se on myös säädettävissä toivomusten mukaisesti. Täten, vapautumismuodon ollessa mikä tahansa, esiteltävän keksinnön mukaisten annosmuoto-jen vapautumisnopeus on tasainen tämän muodon kanssa, ja on huomattavasti parempi kuin nykyisillä tavanomaisilla kiinteillä annos-muodoilla , esimerkiksi tableteilla ja kapseleilla on saavutettavissa.

Kuviossa 7 on graafisesti esitetty keksinnön mukaisten annosmuotojen vapautumisnopeus verrattuna tavanomaisiin kiinteisiin oraalisiin annosmuotoihin, so. kaupallisiin tabletteihin. Kuviossa 7 esitetyssä kokeessa siirrettiin kuusi satunnaisesti valittua tavanomaista kapselia, joista jokainen sisälsi yhtäsuuren määrän samaa aktiivista ainetta, kukin 100 millilitraan keinotekoista ruuansulatusnestettä U.S.P. (ilman entsyymiä). Nestettä pidettiin sekoittaen 37°C:n lämpötilassa. Jokaisessa reaktioas-tiassa olevaa nestettä suodatettiin jatkuvasti ja sitä kierrätettiin virtauskennojen lävitse sopivassa spektrofotometrissä.

Nesteiden adsorbanssi mitattiin yhden minuutin välein ja liuenneen aktiivisen aineen prosenttimäärä laskettiin jokaisen mittauksen yhteydessä. Kuviossa 7 on esitetty nopeimmin ja hitaimmin liukeneva otos kummastakin ryhmästä, muuta näytteet osuivat niiden väliin jäävään varjostettuun alueeseen. Tarkasteltaessa kuviota 7 voidaan tehdä helposti kaksi johtopäätöstä.

Ensiksikin esiteltävän keksinnön mukaiset uudet annosmuo-dot liukenevat huomattavasti nopeammin kuin tavanomaiset testatut kapselit. Toiseksi vaihtelu esiteltävän keksinnön mukaisten kuuden annosyksikön välillä oli huomattavan paljon pienempi kuin testattujen tavanomaisten kapselien välillä. Nämä tulokset osoittavat 54 69243 selvästi sitä ylivoimaista vapautumisen tasaisuutta, joka on luonteenomainen esiteltävän keksinnön mukaisille uusille annosmuodoille.

Kuviossa 8 esitetyt veren tasokäyrät vertailevat myös esiteltävän keksinnön mukaisia uusia annosmuotoja kaupallisesti saataviin kapseleihin, joitka sisältävät saman määrän aktiivista aineosaa. Veren tasokäyrät on piirretty teoreettisesti perustuen kahteen syöttönopeuteen yksiosastoiseen farmakokineettiseen malliin. Veren tasokäyrät perustuvat teoreettiseen 100 prosentin absorptioon annosmuodosta vapautunutta aktiivista aineosaa määrättynä ajankohtana ja ne ovat siten verrannollisia liukenemisnopeuteeen. Ero veren tasokäyrissä on siten funktio liukenemisnopeuksista. Kuviossa 8 esitetyistä käyristä käy selvästi ilmi, että uusien keksinnön mukaisten annosmuotojen avulla ei vain saavuteta tehokasta tasoa vereen huomattavasti nopeammin vaan että saavutetaan myös suuremmat tasot aktiivista aineosaa vereen kuin tavanomaisilla kapseleilla. Kyky muodostaa suurempi aktiivisen aineosan taso vereen on selvä etu, erikoisesti annosteltaessa määrättyjä tyyppejä kemo-terapeuttisia aineita, esimerkiksi antibiootteja, kardiaalisesti aktiivisia aineita ja vastaavia.

Claims (9)

55 69243

1. Menetelmä kiinteiden farmaseuttisten yksikköannosmuoto-jen valmistamiseksi, jolloin yksi tai useampia lääkeaineita levitetään terapeuttisesti inertille syötävälle kantajamateriaalille, joka on nauhan muodossa, ja kantajamateriaali muokataan haluttuun geometriseen muotoon, jossa vaikuttava lääkeaine on olennaisesti sen sisällä, tunnettu siitä, että nauhan muotoiselle kan-tajamateriaalille jatkuvatoimisena prosessina levitetään jatkuva kerros vaikuttavaa yhdistettä, useita näin saatuja nauhoja yhdistetään monikerroksiseen muotoon, tämä monikerroksinen muoto jaetaan useiksi yksikköannosmuodoiksi, ja yksikköannosmuodot suljetaan niin, että lääkeaine on täydellisesti niiden sisällä, ja jolloin valmistuksen aikana yksittäisistä menetelmävaiheista saaduille tuotteille suoritetaan niitä vahingoittamaton testi ja tarkistus.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että se käsittää päällystetyn nauhan leikkaamisen poik-kisuunnassa päällystetyn nauhan oleellisesti yhtäpitkien osien saamiseksi, joista jokainen voidaan jakaa useisiin yksikköannos-muotoihin, jokaisen nauhaosan poimuttamisen sen muodostamiseksi löyhästi kierretyksi käämiksi, löyhien käämien kierukkakäämisen oleellisesti kiinteän tangon muodostamiseksi ja tangon leikkaamisen poikittain useiden yksikköannosmuotojen muodostamiseksi.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että käytetään nauhaa, jonka koostumus sallii sulkemisen veden avulla ja että tangot suljetaan saattamalla käämit kosketukseen rittävän määrän kanssa vettä hienona suihkuna niiden kosteuttamiseksi ja kuivaamalla sitten tangot.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että vedellä kostuttaminen rajoitetaan tangon pinnan kohtaan, johon saumaus halutaan.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että muodostetaan pino nauhoista, joista vähintään yhdelle on levitetty lääkeainetta, pino leikataan sen jakamiseksi yksikköannosmuotoihin ja samanaikaisesti leikkausvaiheen aikana käytetään lämpöä ja painetta yksikköannosten reunojen sulkemiseksi . 56 69243

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että nauhapino käsittää vähintään kaksi nauhakerrosta, jotka muodostuvat lämpösaumattavasta polymeerikoostumuksesta, joka sisältää orgaanista kalvon muodostavaa ainetta ja pehmennintä sitä varten ja vähintään yhdestä paperikoostumusta olevasta kerroksesta, joka muodostuu yhdestä tai useammasta kuitumaisesta materiaalista ja vähintään yhdestä ei-kuitumaisesta modifioivasta aineesta sitä varten, pinon ylimmän ja alimman kerroksen ollessa polymeerimateriaalia edellyttäen, että korkeintaan kuusi paperikoostumusta olevaa nauhaa on sijoitettu jokaisen polymeerikoostumusta olevan nauhaparin väliin pinossa ja että nauhapinoon leikkausvaiheen aikana kohdistettu lämpö ja paine ovat riittävät polymeerinauhan deformoimiseksi ja jokaisen välissä olevan paperikoostumusta olevan nauhakerroksen reunojen sulkemiseksi.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että muodostetaan useita nauhakerroksia oleva jatkuva pino ja pinoon kohdistetaan paine sen tiivistämiseksi ja muotoilemiseksi jatkuvaan tankomaiseen ensimmäiseen geometriseen muotoon, geometrinen muoto jaetaan useisiin yksikköannosmuotoihin ja yksikköan-nosmuodot suljetaan lääkeaineen sulkemiseksi niihin täysin.

8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että jatkuva useiden nauhakerrosten muodostama pino valmistetaan laminoimalla useita nauhoja, jotka on järjestetty siten, että ylin ja alin pinta on vapaa lääkeaineesta.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että se käsittää vähintään yhdestä nauhakerrosparista, joiden ulkopinnoille on levitetty lääkeainetta, muodostuvan jatkuvan nauharakenteen taittamisen viuhkaksi ja että pinoon kohdistetaan painetta sen tiivistämiseksi ja muotoilemiseksi jatkuvaan tankomaiseen geometriseen muotoon. 69243 57