CH624379A5 - Process for the preparation of new 2-hydroxymethyl-2-phenyl-1,3-indanedione esters - Google Patents

Process for the preparation of new 2-hydroxymethyl-2-phenyl-1,3-indanedione esters Download PDF

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CH624379A5
CH624379A5 CH1163477A CH1163477A CH624379A5 CH 624379 A5 CH624379 A5 CH 624379A5 CH 1163477 A CH1163477 A CH 1163477A CH 1163477 A CH1163477 A CH 1163477A CH 624379 A5 CH624379 A5 CH 624379A5
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phenyl
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indanedione
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polysubstituted
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Jacques Viret
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Marques Brev Soc Et Exploit
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Description

La présente invention concerne le procédé de préparation de 55 nouveaux esters de 2-hydroxyméthyl-2-phényl-l,3-indanedione. Ces nouveaux produits sont utiles en thérapeutique notamment comme agents anticoagulants pour la prévention et le traitement des thromboses.
On sait que la pindione (qui répond à la nomenclature systé-60 matique de 2-phényl-l,3-indanedione) et que son dérivé 2-hydroxyméthyle (à savoir la 2-hydroxyméthyl-2-phényl-l ,3-indanedione) sont des agents anticoagulants qui ont déjà été préconisés en thérapeutique. On sait que la pindione et son dérivé 2-hydroxyméthyle présentent l'inconvénient d'avoir des effets 65 secondaires gênants tels que: hémorragie, agranulocytose et hépatite.
Un des buts de l'invention est de proposer de nouveaux produits appartenant à la famille de la 2-phényl-l,3-indanedione pour
3
624 379
lesquels les effets secondaires et notamment l'effet hépatotoxique sont soit atténués, soit supprimés.
Les nouveaux produits sont des esters de 2-hydroxyméthyl-2-phényl-l,3-indanedione caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I
0 S
CHm-0-C-R (I)
dans laquelle R est un groupe choisi parmi l'ensemble constitué par:
a) un groupe phényle éventuellement mono- ou polysubstitué;
b) un groupe phénylalkyle de formule:
-J/ V
où A est défini comme ci-dessus et le groupe phényle est éventuellement mono- ou polysubstitué;
d) un groupe hétérocyclique éventuellement mono- ou polysubstitué;
e) un groupe hétérocyclique-alkyle de formule :
-A-Het où A est défini comme ci-dessus et Het représente un groupe hétérocyclique éventuellement mono- ou polysubstitué; et f) un groupe de formule :
CH2CH2-C-OR'
II
O
où R' est H, phényle, phényle substitué, Het, A — Het où A et Het sont définis comme ci-dessus.
Parmi les substituants des groupes phényle entrant dans la définition de R, on peut notamment citer les atomes d'halogène, les groupes alkyle inférieur, OH, acyloxy.
Parmi les groupes hétérocycliques inclus dans la définition R, conviennent notamment les groupes 2-, 3- et 4-pyridyle, 1-théo-brominyle, 7-théophyllinyle, tocophéryle et les groupes qui sont homologues à ce dernier et notamment décrits dans la demande de brevet français N° 75/19267 du 19 juin 1975.
D'une manière générale le groupe tocophéryle et les groupes qui lui sont homologues peuvent être représentés par la formule
(ch2CH2Y)3CH3 (Ia)
dans laquelle R'i, R'2 et R'3 identiques ou différents représentent chacun H ou CH3 et Y représente CH2CH(CH3) ou CH=C(CH3), et où la liaison est réalisée en position 6. Dans la formule (la) sont inclus les restes des tocols et a-, ß-, y-, 8-, e-, Çi--, 5 Ç2- et t|-tocophérols.
Selon l'invention sont notamment inclus dans la définition de R les groupes :
ch„
ococh„
où A est un reste hydrocarboné aliphatique en C1-C5 à chaîne linéaire ou ramifiée et où le groupe phényle est éventuellement mono- ou polysubstitué;
c) un groupe phénoxyalkyle de formule :
hooc-ch2-ch2-3
n-ch -
ch-o-co-ch2-ch2-,
35
(ch2ch2y)3ch3
Le procédé selon l'invention consiste à estérifier la 2-hydroxy-méthyl-2-phényl-l,3-indanedione avec un chlorure d'acide ou un 45 anhydride d'acide notamment dans un solvant organique tel que notamment le dioxanne, l'éther, le benzène, le chlorure de méthylène, en présence d'une base organique tertiaire ou de tout accepteur d'acide.
Une composition thérapeutique peut renfermer en association 50 avec un excipient physiologiquement acceptable au moins un composé de formule (I).
D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation nullement limitatifs, mais donnés à titre d'illustration.
55
Exemple 1 :
2- (4-chlorophénoxy ) -2-méthylpropionate de 2- (2-phényl-1,3-
dioxo-indanyl)-méthyle
G
- Cl
624 379
4
Dans un ballon à trois tubulures muni d'un agitateur, d'un réfrigérant et d'une ampoule, on introduit (en atmosphère anhydre) 0,1 mol de 2-hydroxyméthyl-2-phényl-l,3-indanedione dans du chlorure de méthylène et 0,11 mol de triéthylamine anhydre. On ajoute lentement 0,11 mol de chlorure de 2-(p-chlo-rophénoxy)-2-méthylpropionyle dans du chlorure de méthylène. On chauffe 1 h au reflux.
Après refroidissement, on reprend par de l'eau, décante la solution, sèche sur sulfate de sodium, évapore le solvant et recristallise le solide obtenu dans l'éthanol.
On obtient des cristaux blancs crème. F = 85°C.
Rendement: 65%.
Exemple 2:
2-acétylsalicylate de 2-(2-phényl-l ,3-dioxo-indanyl) -méthyle 0 0
-ol/\
o-coch,
Dans un ballon muni d'un réfrigérant, on introduit 0,5 mol de 2-hydroxyméthyl-2-phényl-l,3-indanedione. On ajoute du benzène anhydre et 0,5 mol de pyridine anhydre. On verse ensuite une solution de 0,5 mol de chlorure de l'acide 2-acétylsalicylique dans du benzène. On chauffe à 40° C pendant 2 h puis on laisse refroidir, on filtre le chlorhydrate de pyridine obtenu, puis on évapore le benzène sous vide.
On obtient une huile qui triturée avec de l'isopropanol donne des cristaux que l'on recristallise dans l'éthanol. F= 146°C. Rendement: 78%.
Exemple 3:
Nicotinate de 2- (2-phényl-l ,3-dioxo-indanyl)-méthyle
P 9 /r-N.
Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un réfrigérant et d'une ampoule (en atmosphère anhydre), on introduit 1 mol de 2-hydroxyméthyl-2-phényl-l,3-indanedione et 1,1 mol de chlorure de l'acide nicotinique sous forme de chlorhydrate. On ajoute environ 11 de chlorure de méthylène. On obtient une pâte sur laquelle on verse goutte à goutte environ 3 mol de pyridine. La pâte devient jaune citron et se solubilise au reflux du chlorure de méthylène avec formation de chlorhydrate de pyridine, en maintenant le reflux pendant 30 à 60 mn. On laisse refroidir, on filtre le chlorhydrate de pyridine. Après évaporation du filtrat, on obtient un résidu que l'on recristallise dans l'alcool isopropylique.
On obtient des cristaux blancs. F= 131°C. Rendement: 80%.
Exemple 4:
Picolinate de 2-( 2-phényl-l ,3-dioxo-indanyl)-méthyle n
Dans un ballon, on introduit (en atmosphère anhydre) 0,10 mol de 2-hydroxyméthyl-2-phényl-l,3-indanedione et 0,11 mol de chlorhydrate de chlorure de l'acide picolinique. On ajoute ensuite du dioxanne anhydre et 0,25 mol de pyridine. On 5 chauffe pendant 3 h à 60° C. On filtre à froid le chlorhydrate de pyridine obtenu. Après évaporation du filtrat, on obtient un résidu que l'on reprend par de l'isopropanol et que l'on recristallise ensuite dans l'éthanol.
On obtient ainsi des cristaux blancs. F= 143°C. Rendement: io 75%.
Exemple 5:
7-théophyllinylacétate de 2-(2-phényl-l,3-dioxo-indanyl)-méthyle
15 0 0
ir ch„-0-c-ch„—n
" \A,
Dans un ballon à trois tubulures, on introduit 0,10 mol de 2-25 hydroxyméthyl-2-phényl-l,3-indanedione dissous dans du chlorure de méthylène sec. On ajoute ensuite 0,11 mol de pyridine anhydre, puis 0,12 mol de chlorure de l'acide 7-théophyllinylacé-tique dans du chlorure de méthylène sur 30 mn et on chauffe au reflux pendant 2 h 30 mn. Après évaporation du solvant on 30 obtient une pâte. On ajoute de l'isopropanol et on obtient ainsi des cristaux blancs que l'on recristallise dans le propanol. F= 177°C. Rendement: 70%.
Exemple 6:
35 Hémisuccinate de 2-(2-phényl-l,3-dioxo-indanyl)-méthyle
0 0
ch2-o-c-ch2ch2-cooh
45 Dans un ballon, on introduit de la 2-hydroxyméthyl-2-phényl-1,3-indanedione et un grand excès d'anhydride succinique. On ajoute une petite quantité de 4-diméthylaminopyridine et du chlorure de méthylène anhydre.
On chauffe au reflux du chlorure de méthylène pendant 12 h. 50 Après traitement, on recristallise le solide obtenu dans de l'isopropanol. F= 137°C. Rendement: quantitatif.
Exemple 7:
Succhiate de 3-pyridylméthyle et de 2-(2-phényl-l,3-dioxo-inda-55 nyl) -méthyle ch2-o-c-ch2-ch2-c-o-ch2
V \
a) On prépare en premier lieu le chlorure d'acide du produit de l'exemple 6. Dans un ballon rodé muni d'un réfrigérant, on introduit 7 g (0,02 mol) d'hémisuccinate de 2-(2-phényl-l,3-dioxo-
5
624 379
indanyl)-méthyle en solution dans du chlorure de méthylène. On ajoute 20 ml de chlorure de thionyle et on chauffe jusqu'à cessation du dégagement de vapeurs acides. On évapore ensuite le solvant et le chlorure de thionyle en excès et recristallise le solide obtenu dans du benzène. F = 115°C. Rendement: 94%.
Selon un autre mode de synthèse en remplaçant le chlorure de méthylène par le benzène, on peut éviter l'évaporation du solvant et le produit souhaité précipite dans le benzène après refroidissement.
b) Dans un ballon à trois tubulures, on introduit 2 mol de 3-pyridineméthanol dissous dans du chlorure de méthylène et on ajoute goutte à goutte à cette solution le chlorure d'acide obtenu en a) (1 mol) dissous également dans du chlorure de méthylène. La réaction est exothermique; il se forme un précipité. On chauffe encore pendant quelques minutes pour terminer la réaction, puis on refroidit, on filtre le précipité obtenu, on évapore le solvant, on lave le solide obtenu et on sèche. F= 130-131°C. Rendement: 77%.
Exemple 8:
Succinate de tocophéryle et de 2-(2-phényl-l ,3-dioxo-indanyl)-méthyle ch2-o-c-ch2ch2
V CiH3
lh3 ch,
I
(CH2CH2CH2CH)3 CH3
On prépare en premier lieu le chlorure d'acide de l'hémisucci-nate de tocophéryle en faisant réagir dans l'éther anhydre l'hémi-succinate de tocophéryle avec le chlorure de thionyle, ce dernier réactif étant introduit goutte à goutte dans le milieu réactionnel; on chauffe ensuite au reflux jusqu'à cessation du dégagement des vapeurs acides ; on évapore et on lave plusieurs fois pour obtenir ledit chlorure d'acide qui se présente sous la forme d'une huile et que l'on additionne à la 2-hydroxyméthyl-2-phényl-l,3-indane-dione en présence de pyridine dans le benzène. On chauffe au reflux pendant 2 h, on laisse refroidir, on filtre le chlorhydrate de pyridine, on lave plusieurs fois à l'eau et on évapore le benzène. On obtient une huile jaune que l'on lave plusieurs fois au métha-nol à chaud.
Le produit de l'exemple 8 peut encore être préparé à partir du chlorure d'acide de l'exemple 7a) et du tocophérol en présence de 25 pyridine.
On a résumé ci-après une partie des essais pharmacologiques qui ont été entrepris chez le lapin avec les produits selon l'invention et des substances de référence : la pindione et la 2-hydroxy-méthyl-2-phényl-l,3-indanedione, afin de déterminer: 30 — Q, le temps de quick (en secondes);
— TCK, le temps de céphaline kaolin (en secondes);
— II, le facteur II (taux de prothrombine);
— VII-X, et X (où VII et X représentent le taux de proconvertine et le facteur de Stuart).
35 La dose administrée est équivalente, en fonction du poids moléculaire de chaque produit, à 26,4 mg/kg de pindione. Les résultats ont été consignés dans le tableau ci-après dans lequel les pourcentages sont exprimés par rapport à un plasma témoin.
Produit et dose
Q*
TCK
II
VII-X
X
Pindione
26,4 mg/kg
26 s
55 s
15%
12%
41%
2-Hydroxyméthyl-2
-phényl-1,3 indanedione
30 mg/kg
24 s
60s
13%
15%
40%
Exemple 1
53 mg/kg
27 s
50 s
11%
9%
47%
Exemple 2
50 mg/kg
26 s
51 s
20%
18%
54%
Exemple 3
42 mg/kg
34 s
52 s
5%
5%
25%
Exemple 4
42 mg/kg
37 s
85 s
6%
3%
17%
Note: * Temps de quick après dilution au 'A.
D'une manière générale les composés de formule I présentent une activité anticoagulante particulèrement intéressante et sont par suite utiles pour la prévention et le traitement de la maladie thrombo-embolique.
Les essais cliniques ont permis de déterminer que la dose quo-55 tidienne varie entre 25 et 200 mg/j, le mode d'administration étant la voie orale. Au cours de ces essais le produit de l'exemple 8 s'est avéré très efficace.
R

Claims (6)

624 379 REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation d'un nouvel ester de 2-hydroxy-méthyl-2-phényl-l,3-indanedione répondant à la formule générale I Q
0
(I)
/ %
'/ \Y.„_C
OU
CH.
OCOCH
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est:
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est HOOC-CH2-CH2-.
3
//
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R
est:
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Rest:
dans laquelle R est un groupe choisi parmi l'ensemble constitué par:
a) un groupe phényle éventuellement mono- ou polysubstitué;
b) un groupe phénylalkyle de formule :
~o où A est un reste hydrocarboné aliphatique en C1-C5 à chaîne linéaire ou ramifiée et où le groupe phényle est éventuellement mono- ou polysubstitué;
c) un groupe phénoxyalkyle de formule:
où A est défini comme ci-dessus et le groupe phényle est éventuellement mono- ou polysubstitué;
d) un groupe hétérocyclique éventuellement mono- ou polysubstitué;
e) un groupe hétérocyclique-alkyle de formule:
-A-Het où A est défini comme ci-dessus et Het représente un groupe hétérocyclique éventuellement mono- ou polysubstitué; et f) un groupe de formule :
CH2CH2-C-OR'
o où R' est H, phényle, phényle substitué, Het, A—Het où A et Het sont définis comme ci-dessus ;
ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir la 2-hydroxyméthyl-2-phényl-l,3-indanedione avec un réactif choisi parmi les chlorure et anhydride d'un acide de formule R—COOH où R est défini comme ci-dessus.
5
fO-
OU
W-1 ^
—J- --CH—0—C —Crt-j—L
h2~
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Rest: R[^
(CH-,CK„Y)-CH-
où Y est CH2CH(CH3) ou CH = C(CH3), R'i, R'2 et R'3, identiques ou différents, représentent chacun H ou CH3.
CH1163477A 1976-10-18 1977-09-23 Process for the preparation of new 2-hydroxymethyl-2-phenyl-1,3-indanedione esters CH624379A5 (en)

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