CH622703A5

CH622703A5 - Therapeutic compositions for treating deposits of excess fat and infiltrates causing cellulite

Info

Publication number: CH622703A5
Application number: CH734376A
Authority: CH
Inventors: A Renonce A Etre Mentionne Inventeur
Original assignee: Berema Sa
Priority date: 1976-06-10
Filing date: 1976-06-10
Publication date: 1981-04-30
Also published as: FR2354101A1; FR2354101B1

Description

La présente invention se rapporte à de nouvelles préparations pour traiter par voie orale ou par application locale les surcharges graisseuses et les infiltrats cellulitiques.

Les cellules graisseuses sont envahies par les triglycérides lesquels sont hydrolysés en acide gras et glycérol par des lipases qui n'agissent qu'après leur activation par des phosphokinases dépendant de la c3',5'-AMP. Celle-ci est formée à partir de l'ATP cytoplasmique grâce à l'adénylate cyclase, enzyme localisé dans la membrane plasmique. Plusieurs hormones parmi lesquelles les catécholamines stimulent cet enzyme membranaire, tandis que la c3',5'-AMP est hydrolysée en 5'-AMP inactive par les phosphodiestérases. Les principaux inhibiteurs connus des phosphodiestérases sont les méthylxanthines, en particulier la théophylline ( 1,3-diméthylxanthine).

Des recherches ont permis de constater de façon inattendue, d'une part que l'acide 3,5,3'-triiodothyroacétique et les produits iodophénoliques structuralement apparentés se comportaient en inhibiteurs des phosphodiestérases, et d'autre part que diverses aminés phénoliques différentes de celles connues jusqu'ici pouvaient remplacer les catécholamines dans les processus d'activation de l'adénylate cyclase.

A partir de ces résultats, on a pu mettre au point une nouvelle préparation pour traiter les surcharges graisseuses et les infiltrats cellulitiques, qui se caractérise par le fait qu'elle comporte mélangés à d'autres ingrédients au moins un composé activateur de l'adénylate cyclase et au moins un composé inhibiteur des phosphodiestérases.

Comme composé activateur de l'adénylatecyclase, on peut utiliser un ou plusieurs des composés suivants: adrénaline, noradrénaline, etc., ou ceux porteurs d'une seule fonction phénol en position 4 tels que baméthan, néosynéphrine (ou phényléphrine), salbutamol (ou (tert.-butylamino)-2 (hydroxy-4 hydroxyméthyl-3 phényl)-l éthanol), etc.

Comme composé inhibiteur des phosphodiestérases, on peut utiliser un ou plusieurs composés choisi parmi le groupe comprenant la 1,3-diméthylxanthine, l'isobutylméthylxanthine, les acides 3,5,3'-triiodothyroacétique, 3,5,3'-triiodothyro-propionique, 3,5,3',5'-tétra-iodothyroacétique et 3,5,3',5'-tétra-iodothyropropionique, la 3,5,3'-triiodothyronine, et la 3,5,3',5'-tétra-iodothyronine, etc.

L'association de ces deux types de composés a pour conséquence de favoriser la biosynthèse de la c3',5'-AMP intracellulaire.

Une telle association peut être complétée par addition d'un composé agissant comme activateur des protéines kinases,. afin d'améliorer les propriétés lipolytiques de la préparation selon l'invention. Comme activateur des protéines kinases, on peut utiliser la c3',5'-AMP ou l'un de ses dérivés, par exemple le dibutyrylcyclo-3',5'-AMP.

Lorsqu'elles sont destinées à des applications locales les nouvelles préparations de l'invention contiennent avantageusement en plus des excipients convenables comme le cétomacrogol, des agents facilitant la pénétration et la diffusion des composants actifs ci-dessus. On peut citer à titre d'exemples non limitatifs, le paracymène, l'hexylester d'acide laurique, Hyaluronidase et les mucopolysaccharidases.

L'activité pharmacologique des nouvelles préparations selon l'invention a été étudiée dans les essais suivants.

Exemple 1 :

Noradrénaline et acide 3,5,3'-triiodothyroacétique

Des adipocytes isolés de l'épididyme de rat sont incubés en milieu Krebs-albumine à pH 7,4 à 35° C pendant 15 mn en présence de 13,2 nmoles d'adénine marquée par 200 jxCi de 3H. Après incubation, les cellules sont isolées par centrifugation, lavées 3 fois et remises en suspension dans un milieu Krebs-albumine-glucose. La suspension adipocytaire est alors incubée pendant 5 mn à 37° C, puis la c3',5'-AMP radioactive est dosée après séparation sur colonne.

En présence de noradrénaline 10" 5M, la quantité de c3',5'-AMP formée est de 27 pmoles, et l'addition d'acide 3,5,3'-triiodothyro-acétique 10~4M provoque une augmentation de la quantité de c3',5'-AMP d'environ 50%.

Les essais suivants ont été réalisés dans des conditions expérimentales analogues à celles décrites dans l'exemple 1.

Exemple 2 :

Adrénaline et 3,5,3'-triiodothyronine

L'association d'adrénaline 10" 5M et de 3,5,3'-triiodo-thyronine 10_4M augmente de 35% la biosynthèse de la c3',5'-AMP des adipocytes formée à partir de l'adénine 3H.

Exemple 3 :

Adrénaline et thyroxine

Un essai a été effectué en remplaçant la 3,5,3'-triiodothyronine par la 3,5,3',5'-tétra-iodothyronine ou thyroxine. Cette association a donné des résultats analogues à ceux de l'exemple 2.

Exemple 4 :

Baméthan et acide 3,5,3'-triiodothyroacétique

L'association de baméthan 10" 5M et d'acide 3,5,3'-tri-iodothyroacétique 10"4M provoque une augmentation de 37% de la quantité de c3',5'-AMP adipocytaire.

Exemple 5 :

Baméthan et acide 3,5,3',5'-tétra-iodothyroacétique

Un essai a été effectué en remplaçant l'acide 3,5,3'-triiodothyroacétique par l'acide 3,5,3'-tétra-iodothyroacétique. L'association a donné des résultats analogues à ceux de l'exemple 3.

2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

622 703

Exemple 6:

Néosynéphrine et acide 3,5,3'-triiodothyroacétique

En présence de néosynéphrine 10" 5M et d'acide 3,5,3'-triiodothyroacétique, la quantité de c3',5'-AMP formée est augmentée de 28%.

Exemple 7:

Salbutamol et acide 3,5,3'-triiodothyropropionique En association, le salbutamol 10"5M et l'acide 3,5,3'-triiodothyropropionique 10~4M entraînent une stimulation de l'adénylate cyclase qui se traduit par une augmentation de 32% de la quantité c3',5'-AMP.

Exemple 8 :

Salbutamol et acide 3,5,3',5'-tétra-iodothyropropionique

Un essai a été effectué en remplaçant l'acide triiodé par son homologue tétra-iodé. Cette association a donné des résultats analogues à ceux de l'exemple 7.

Exemple 9:

Noradrénaline et isobutylméthylxanthine

En présence de noradrénaline 10" 5M et d'isobutylméthyl-xantine 10"4M, l'activation de la biosynthèse de la c3',5'-AMP adipocytaire est augmentée de 275%.

Exemple 10:

Adrénaline et isobutylméthylxanthine

Le remplacement de la noradrénaline dans l'exemple 9 par l'adrénaline conduit à une association qui présente des effets analogues à ceux de l'exemple 9.

Exemple 11 :

Baméthan et isobutylméthylxanthine

Le baméthan 10" 5M seul provoque une augmentation de la quantité formée de c3',5'-AMP inférieure à 5%; l'isobutylméthylxanthine 10"4M seule n'a pratiquement aucun effet sur la quantité du cyclonucléotide adipocytaire, tandis que l'association des deux composés entraîne une activation de 270% de la c3',5'-AMP formée à partir de l'adénine 3H.

Exemple 12:

Baméthan et théophylline

Le remplacement de l'isobutylméthylxanthine dans l'exemple 11 par la théophylline 10" 3M conduit à une association qui présente des effets analogues à ceux de l'exemple 11.

Exemple 13:

Néosynéphrine et théophylline

Les deux produits aux concentrations de 10~5M pour la néosynéphrine et de 10"3 pour la théophylline ont un effet synergique qui se traduit par une augmentation de 145% de la c3',5'-AMP adipocytaire formée.

Exemple 14:

Salbutamol et théophylline

L'association de salbutamol 10"5 et de théophylline 10"3 augmente de 154% la quantité de c3',5'-AMP des adipocytes.

Exemple 15:

Adrénaline ou noradrénaline et c3',5'-AMP, ou dibutyryl c3',5'-AMP

Cet essai avait pour but de montrer que les nucléotides adényliques cycliques pénétraient au travers de la peau du rat.

Une première série d'expériences a consisté à appliquer sur une surface de 4 cm2, dont la peau est préalablement rasée, 50 (il d'une solution aqueuse renfermant 2 (ig de c3',5'-AMP marquée par 0,5 nCi de 3H. La radioactivité retrouvée après 3 h au niveau du derne est en moyenne de 0,05 nCi et de 0,007 fJ.Ci dans le muscle sous-jacent. La c3',5'-AMP franchit donc la couche cutanée. En présence d'un agent de pénétration tel que le para-cymène, l'hexylester d'acide laurique, Hyaluronidase ou les mucopolysaccharidases, la pénétration est augmentée de 50% environ.

Des résultats qualitativement semblables, mais supérieurs quantitativement, sont obtenus avec le dibutyryl-c3',5'-AMP.

On a trouvé dans une deuxième série d'essais que l'addition de noradrénaline 10"5M ne modifiait pas la pénétration des nucléotides cycliques adényliques.

Des résultats analogues sont obtenus avec l'association de c3',5'-AMP ou de son dérivé dibutyrique avec l'adrénaline.

Exemple 16:

Acide 3,5,3'-triiodothyroacétique et c3',5'-AMP

La membrane plasmique des adipocytes est cassée par broyage. L'homogénat est ensuite centrifugé à 5000 g pendant 10 mn. On élimine la couche supérieure lipidique, puis on remet le Culot en suspension dans le surnageant. On ajoute à l'homogénat ainsi reconstitué de la c3',5'-AMP tritiée, en présence ou non d'acide 3,5,3'-triiodothyroacétique. Dans un milieu enrichi en dérivé triiodé à la concentration 10 "4M, la c3',5'-AMP hydrolysée en 5'-AMP n'est que de 50% après 30 mn d'incubation à 37° C, tandis qu'en son absence près de 95% sont décomposés.

Cela démontre que l'acide triiodothyroacétique diminue l'hydrolyse de la c3',5'-AMP par les phosphodiestérases en 5'-AMP inactive.

Exemple 17:

Baméthan, isobutylméthylxanthine et dibutyrylcyclo-3',5'-AMP

Une suspension d'adipocytes dans une solution, contenant du baméthan 10"4M, de l'isobutylméthylxanthine 10~5M et du dérivé dibutylé, est additionnée d'adénine tritiée. Après incubation de 60 mn à 37° C, on constate la formation de c3',5'-AMP tritiée. Ce fait démontre d'une part que l'adénylate cyclase est stimulée même en présence du dérivé de la c3',5'-AMP et d'autre part que la c3',5'-AMP tritiée formée n'est pas hydrolysée par les phosphodiestérases, malgré la complexité du milieu d'incubation.

Exemple 18:

Salbutamol, acide 3,5,3'-triiodothyroacétique et dibutyrylcyclo-

3',5'-AMP

Des résultats analogues à ceux indiqués dans l'exemple 17 sont obtenus avec ce mélange ternaire.

Exemple 19:

Néosynéphrine, isobutylméthylxanthine et c3',5'-AMP

Le mélange de ces trois composés favorise la formation de c3',5'-AMP marquée à partir de l'adénine tritiée ajoutée à des adipocytes.

Cela démontre l'effet inhibiteur des phosphodiestérases de l'acide 3,5,3'-triiodothyroacétique et de ses analogues iodo-phénoliques.

L'acide 3,5,3'-triiodothyroacétique, ainsi que les produits iodophénolés similaires, peut être préparé, par exemple, par les réactions successives suivantes:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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4

a) formation du composé:

NO.

CHO

par réaction de chlorodinitrobenzaldéhyde et du p-méthoxyphénol en présence de CH3 — H2 ou d'un réducteur tel que du bisulfite;

b) remplacement des deux groupes nitro par deux groupes —NH2 par réduction (Ni Raney) en milieu alcoolique;

puis diazotation de la diamine non isolée et réaction de Sandmeyer en présence d'une solution iodo-iodurée en milieu acide sulfurique, afin de remplacer les deux groupes — NH2 par deux groupes iodo;

c) formation de l'acide correspondant par traitement au moyen de PC15 et obtention du dérivé chloré, puis traitement de celui-ci par KCN et transformation en nitrile, et hydrolyse par HI en présence de phosphore rouge;

d) ioduration ménagée par I2 en milieu ammoniacal pour fournir le dérivé triiodé désiré.

Les nouvelles préparations conformes à la présente invention sont destinées à l'administration générale, telle que la voie orale ou la voie injectable, et à l'administration topique. L'administration par voie topique est préférée, et les préparations comprennent alors en plus des composés actifs des excipients appropriés qui permettent leur présentation sous forme de crèmes (huile dans l'eau ou eau dans l'huile), pommades, onguents, émulsions, gels (par exemple à base de «Carbopol»), liniments, solutés pour ionisations, etc. Lesdites préparations contiennent également des agents de pénétration et de diffusion tels que ceux déjà cités et en particulier les mucopolysaccharidases et hyaluronidases.

Les doses de composants actifs que contiennent les préparations conformes à la présente invention sont avantageusement les suivantes:

baméthan salbutamol adrénaline noradrénaline isobutylméthylxanthine acide triiodothyroacétique triiodothyronine thyroxine c3',5'-AMP dibutyrylcyclo-AMP hyaluronidase mucopolysaccharidases

1 L'effet thérapeutique des préparations conformes à la présente invention a été étudié sur des femmes présentant des infiltrats cellulitiques importants, avec diminution de la souplesse cutanée et phénomène dit de la peau d'orange. Huit crèmes ont été ainsi testées, la composition de ces crèmes, ainsi que les résultats ' obtenus figurant dans les exemples A à H suivants.

Les excipients des crèmes sont pratiquement toujours les mêmes et ont généralement la composition suivante:

5 à 100 à 100 à 10 à 10 à 5 à 5 à

1000 à 2000 U.I. 10000 à 15000 TRU

30 mg 300 mg 200 mg 200 mg 200 mg 15 mg 15 mg cétomacrogol autoémulsionnable hexylester d'acide laurique huile de vaseline eau

12 g 50 g 0,5 g qsp. 100

100 à 1500 mg 5 à 100 mg 5 à 30 mg

Les conservateurs sont ceux indiqués pour chaque formule et à défaut d'indication: parahydroxybenzoate de méthyle et 25 parahydroxybenzoate de propyle pour la phase grasse, et les sels de sodium des mêmes pour la phase aqueuse. La proportion à introduire dans 100 g de crème des conservateurs ci-dessus est de l'ordre de 0,05 g pour chacun d'eux.

30 Exemple A

a) Composition de la crème:

— baméthan 300 mg

— isobutylméthylxanthine 300 mg 35— dibutyrylcyclo-3',5'-AMP 10 mg

— excipient avec antioxydant qsp 100 g tel que l'acétate de tocophérol b) La crème ci-dessus a été appliquée 1 fois par jour, sans traitement associé autre que les règles diététiques et d'hygiène

40 normales, telles que la diminution de consommation du sel et des féculents à 8 femmes âgées de 35 à 48 ans, atteintes de cellulite.

c) Résultats:

Durée du traitement (semaines)

Souplesse cutanée avant après

Phénomène de la peau d'orange aspect de la peau avant après

Diminution des mensurations (en cm) taille hanches cuisses

Tolérance nulle bonne

+ +

amél.

3

2

3

bonne moy. bonne

+

normal

6

4

5

bonne nulle amél.

+

normal

2

1

2

bonne nulle bonne

7 5 3

bonne moy. bonne

+ + + normal amél.

5 5 4

bonne nulle bonne

+ +

amél.

6 5 3

bonne nulle nulle bonne bonne

+ + + + normal normal

5 2 2

bonne

7 6 5

bonne

N.-B.

+ : présence du phénomène de la peau d'orange + + : présence importante du phénomène de la peau d'orange

+ + + : présence très importante du phénomène de la peau d'orange

5

622 703

Par tolérance bonne, on entend que les femmes ayant subi le traitement anticellulitique n'ont pas présenté d'effets secondaires décelables.

Exemple B

a) Composition de la crème:

— baméthan

— isobutylméthylxanthine

300 mg 300 mg

— excipient avec antioxydant qsp 100 g tel que acétate de tocophérol (voir exemple A)

b) La crème ci-dessus a été appliquée 2 fois par jour sans traitement associé autre que les règles diététiques et d'hygiène normales, à 5 femmes âgées de 28 à 42 ans, atteintes de cellulite.

c) Résultats:

1

2

3

4

5

Durée du traitement

(semaines) "

6

Souplesse cutanée

avant nulle nulle nulle nulle moyenne après bonne bonne bonne as. bonne parfaite

Phénomène de la

peau d'orange

aspect de la peau

avant

+ +

+

+ +

+

+ + +

après améliorée améliorée normal normal normal

Diminution

des mensurations

(en cm)

taille

3

5

3

6

7

hanches

3

4

7

8

cuisses

3

2

3

1

4

Tolérance bonne bonne bonne bonne bonne

N.-B.: voir tableau exemple A.

Exemple C

a) Composition de la crème:

— acide 3,5,3'-triiodothyroacétique

— noradrénaline

— p-chlorocrésol + métabisulfite de Na, comme agents conservateurs

— excipient qsp 100 g

(idem ex. A, avec en plus 1,5 g de vaseline)

b) La crème ci-dessus a été appliquée 2 fois par jour sans

35 traitement associé autre que les règles diététiques et d'hygiène

100 mg normales à 6 femmes âgées de 30 à 42 ans, atteintes de cellulite. 20 mg c) Résultats:

1

2

3

4

5

6

Durée du traitement

3

4

5

2

4

3

(semaines)

Souplesse cutanée

avant nulle nulle nulle nulle nulle nulle après bonne améliorée bonne nulle bonne bonne

Phénomène de la

peau d'orange

aspect de la peau

avant

+

+ +

+

+ + +

+

après améliorée normal normal améliorée normal normal

Diminution

des mensurations

(en cm)

taille

2

4

3

0

3

hanches

2

3

2

1

2

4

cuisses

2

6

2

1

Tolérance bonne bonne bonne bonne bonne bonne

N.-B. : voir tableau exemple A.

Exemple D

a) Composition de la crème:

— acide 3,5,3'-triiodothyroacétique 100 mg

— baméthan 1000 mg

— mucopolysaccharidases 13500 TRU

— excipient qsp 100 g b) La crème ci-dessus a été appliquée 2 fois par jour sans traitement associé autre que les règles diététiques et d'hygiène normales à 5 malades, femmes, âgées de 29 à 45 ans, souffrant de cellulite.

622 703

c) Résultats:

6

Durée du traitement (semaines)

Souplesse cutanée avant après

Peau d'orange avant après Mensurations D (en cm)

taille hanches cuisses Tolérance diminuée diminuée diminuée diminuée diminuée bonne bonne bonne bonne bonne

+ + + + +

améliorée normale normale améliorée améliorée

10 5 B

6 5 2 B

4

5 2 B

4 6 4 B

4 4 2 B

N.-B.: voir tableau exemple A.

Exemple E

a) Composition de la crème:

— adrénaline 20 mg

— 3,5,3',5-tétra-iodothyronine ou thyroxine 50 mg

— p-chlorocrésol + métabisulfite de Na comme agents conservateurs

— excipient qsp 100 g b) La crème ci-dessus a été appliquée 2 fois par jour sans traitement associé autre que les règles diététiques et d'hygiène normales à 5 malades, femmes âgées de 29 à 51 ans, souffrant d'obésité et de cellulite.

c) Résultats:

1 2 3 4 5

Durée du traitement

3

4

3

(semaines)

Souplesse cutanée

avant nulle nulle nulle nulle nulle après améliorée améliorée améliorée améliorée améliorée

Phénomène de la peau

d'orange

avant

+ +

+ + +

+ +

après améliorée normal améliorée normal normal

Mensurations D

(en cm)

taille

2

4

2

hanches

2

3

5

2

cuisses

1

2

1

2

1

Tolérance bonne bonne bonne bonne bonne

N.-B.: voir tableau exemple A.

Exemple F

a) Composition de la crème:

— salbutamol 100 mg

— 3,5,3',5'-tétra-iodothyronine 100 mg

— excipient qsp 100 g

65 b) La crème ci-dessus a été appliquée 2 à 3 fois par jour sans traitement associé autre que les règles diététiques et d'hygiène normales à 4 malades, femmes âgées de 34 à 37 ans, souffrant de cellulite.

7

622 703

c) Résultats:

12 3 4

Durée du traitement (semaines)

Souplesse cutanée avant après

Phénomène de la peau d'orange avant après

Mensurations D (en cm)

taille hanches cuisses Tolérance nulle améliorée

+ + + améliorée

3 2 1

bonne nulle améliorée

+

normal

4 3 1

bonne nulle bonne

+

normal

3 1 0

bonne nulle améliorée

+ +

améliorée

2 2 Vi bonne

N.-B.: voir tableau exemple A. Exemple G

a) Composition de la crème:

— baméthan

— 3,5,3',5'-tétra-iodothyronine

— excipient b) La crème ci-dessus a été appliquée 2 fois par jour sans traitement associé autre que les règles diététiques et d'hygiène 2oo mg normales à 4 malades, femmes âgées de 34 à 39 ans, atteintes 100 mg30 • de cellulite.

qsp 100 g c) Résultats:

Durée du traitement (semaines)

Souplesse cutanée avant après

Phénomène de la peau d'orange avant après Mensurations diminution exprimée (en cm)

taille hanches cuisses Tolérance nulle nulle nulle mauvaise améliorée normale normale normale

+ + + + normal normal

3 3 1

bonne

4 3 1

bonne

+ + + + normal normal

3 2 1

bonne

3 2 2

bonne

N.-B. : voir tableau exemple A.

Exemple H

a) Composition de la crème:

— baméthan 200 mg

— isobutylméthylxanthine 200 mg

— acide 3,5,3'-triiodothyroacétique 100 mg

— excipient qsp 100 g b) La crème ci-dessus a été appliquée 2 fois par jour sans massage ni traitement associé autre que les règles diététiques et d'hygiène normales à 6 malades, femmes, âgées de 23 à 36 ans, souffrant de cellulite.

622 703

c) Résultats:

Durée de traitement (semaines)

Souplesse cutanée avant après

Phénomène de la peau d'orange avant après

Mensurations diminution exprimée (en cm)

nulle nulle améliorée bonne

2x3 2x3 2x3

nulle nulle nulle nulle améliorée bonne bonne bonne

+ + + normal

+ +

améliorée normal

+ + + + + + + améliorée améliorée améliorée taille

5

4

5

7

6

hanches

4

2

3

4

5

cuisses

1

2

1

3

Tolérance bonne bonne bonne bonne bonne bonne

N.-B. : voir le tableau exemple A.

La préparation des crèmes ci-dessus se fait selon le principe général suivant. On fait fondre sans surchaulfe le cétomacrogol autoémulsionnable. On ajoute l'hexylester d'acide laurique et l'huile de paraffine lorsque la moitié environ de la masse est fondue. On ajoute dans la masse grasse fondue la quantité adéquate d'eau préalablement portée à la même température et dans laquelle on a fait dissoudre les conservateurs prévus. On agite et laisse refroidir sous agitation lente.

Préparation A :

Les trois constituants sont mis en suspension dans de l'huile de paraffine et ajouter cette suspension à l'excipient lorsque celui-ci sera revenu à une température de 35 à 40° C.

Préparation B:

Les deux constituants sont traités comme pour la préparation A.

Préparation C:

L'acide triiodothyroacétique est dissous à chaud dans les corps gras.

L'adrénaline est ajoutée à froid dans la masse terminée après l'addition des antiseptiques et conservateurs. Mélanger longuement et soigneusement.

Préparation D: Préparation identique à C Préparation E: Préparation identique à B Préparation F: Préparation identique à B Préparation G: Préparation identique à B Préparation H: Préparation identique à B

Gel:

Lorsque l'on désire faire un gel, ce qui est possible avec la plupart des formules, on dissout les principes actifs qui y sont mg mg mg g

L'excipient comprend:

— carbopol 940 1 à 2% 40 — triéthanolamine quantité suffisante

— eau

Le carbopol est mis à gonfler dans de l'eau pendant une nuit. On neutralise avec la triéthanolamine pour obtenir la gélification.

45 Le baméthan et l'isobutylméthylxanthine sont dissous dans de l'eau. L'acide triiodothyroacétique dans du propylène glycol. On incorpore ces deux solutions sous agitation lente pour ne pas introduire d'air.

so Liniment:

Le Uniment se prépare simplement par solution dans le propylèneglycol, une huile telle que l'huile d'amande, du Labrafil (M.D. Gattefossé) par exemple, des constituants:

acide triiodothyroacétique, baméthan, et isobutylméthylxanthine 55 qui y sont solubles. On ajoute un facteur de pénétration, p-cymène ou Hyaluronidase par exemple.

Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux préparations qui viennent d'être décrites uniquement à titre d'exemples non limitatifs, sans sortir du cadre 60 de l'invention.

solubles dans l'alcool à 95° C et/ou le propylèneglycol et les autres dans l'eau. On utilise des conservateurs solubles dans l'eau tel que sorbate de sodium et/ou p-hydroxybenzoate de 30 méthyle sodé.

Exemple :

— baméthan 200

— méthylisobutylxanthine 200 35 — acide triiodothyroacétique 100

— excipient qsp 100

R

Claims

622 703 REVENDICATIONS

1. Composition thérapeutique pour traiter les surcharges graisseuses et les infiltrats cellulitiques, caractérisée en ce qu'elle comporte au moins un composé activateur de l'adénylate cyclase et au moins un composé inhibiteur des phosphodiestérases.

2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé activateur de l'adénylate cyclase est choisi parmi le groupe comprenant l'adrénaline, la noradrénaline, le baméthan, la phényléphrine et le (tert.-butylamino)-2 (hydroxy-4 hydroxyméthyl-3 phényl)-l éthanol.

3. Composition selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé inhibiteur des phosphodiestérases est choisi parmi le groupe comprenant la 1,3-diméthylxanthine, l'isobutylméthylxanthine, les acides 3,5,3'-triiodothyroacétique, 3,5,3'-triiodothyropropionique, 3,5,3',5'-tétra-iodothyro-acétique et 3,5,3'-tétra-iodothyropropionique, la 3,5,3'-tri-iodothyronine et la 3,5,3',5'-tétra-iodothyronine ou thyroxine.

4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle comporte également au moins un composé activateur des protéines kinases.

5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le composé activateur des protéines kinases est l'acide c3',5'-adénosinemonophosphorique ou un de ses dérivés.

6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que le dérivé de l'acide c3',5'-adénosinemonophosphorique est l'acide dibutyrylcyclo-3',5'-adénosinemonophosphorique.

7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme applicable par voie topique.

8. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme destinée à être administrée par voie orale.