CH620678A5

CH620678A5 - Process for the preparation of a derivative of piperidine

Info

Publication number: CH620678A5
Application number: CH179877A
Authority: CH
Inventors: Jacinto Moragues Dr Mauri; Armando Vega Dr Noverola; Robert Geoffrey Willi Spickett; Jose Boix Dr Iglesias; Jose Prieto Soto
Original assignee: Gallardo Antonio Sa
Priority date: 1976-02-17
Filing date: 1977-02-14
Publication date: 1980-12-15
Also published as: NL7701630A; FR2342963A1; CA1094059A; AU2192577A; FR2341570A1; IE44610L; DE2705949C2; NL7701631A; ATA97877A; ES455832A1; ES455835A1; ATA98577A; JPS596851B2; BE851508A; IE44611B1; ES455831A1; DE2706038A1; IE44610B1; DE2705949A1; JPS52122378A

Description

L'invention se rapporte à un procédé de préparation d'un dérivé de la pipéridine utile en thérapeutique.

,2

CÛNH-(CHJ ex dans laquelle R représente un groupe alcoxy inférieur ou un groupe alcényloxy inférieur; R1 et R2, qui peuvent être les mêmes ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe sulfonamido, amino, alcoyl-amino inférieur, di-alcoylamino inférieur, alcoylsulfonyl inférieur ou alcoylsulfonamido inférieur, ou un groupe acylamino dans lequel la fraction acyle est dérivée d'un acide carboxylique, comprenant les acides carboxyliques substitués par un halogène,

tels que l'acide trifluoroacétique (de préférence un groupe alca-noylamino inférieur), l'atome d'halogène ou le groupe représenté par le symbole R1 étant en position 3 ou 4 dans le noyau phényle (de préférence, en position 4), lorsque R1 et R2 ne sont pas tous deux des atomes d'hydrogène; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, alkényl inférieur ou 2s phényle, ou un groupe cycloalcoyle ou cycloalcényle ayant de 3 à 7 atomes de carbone dans le noyau; R4 représente un groupe cycloalcoyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone dans le noyau substitué au choix par un groupe alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone ou par un groupe hydroxyalcoyle inférieur ou un groupe alkényle inférieur, ou bien R4 représente un groupe adamantyle ou un groupe ayant la formule:

OU

II

Iii

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JOKH

Le dérivé de la pipéridine selon l'invention est un composé ayant la formule générale:

JX-

formules dans lesquelles Rs et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, ou un groupement des formules II ou III renfermant une double liaison entre deux des atomes de carbone dans le noyau cyclohexyle; x est égal à 0 ou 1 ; et W représente une liaison simple ou un groupe alcoylène 45 inférieur (par exemple: -CH2- ou -CH2CH2-) ou un groupe alcénylène inférieure (par exemple: -CH= CH- ou -CH2-CH= CH-), à condition que lorsque W est une liaison simple, R3 est autre qu'un groupe cycloalcényle; ainsi que les sels d'addition des composés précités. De préférence, x est égal so à 0 et W représente une simple liaison.

Le terme «inférieur», utilisé dans cette description pour les groupes alcoxy, alcényloxy, alcoyle, acyle, alcanoyle, alcényle, alcoylène et alcénylène, signifie que le groupe en question renferme jusqu'à 6 atomes de carbone. Il est bien entendu que les ss groupes cycloalcényles entrant dans la définition de R3 peuvent avoir une, deux ou trois double-liaisons, comme convenant pour le nombre d'atomes de carbone dans le noyau.

Le composé préféré de formule générale I est de formule:

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dans laquelle R' représente un groupe alcoxy inférieur (de préférence méthoxy ou éthoxy) ou un groupe allyloxy, R1' représente un atome d'hydrogène, ou un groupe amino, alcoylamino inférieur (de préférence méthylamino), dialcoylamino inférieur (de préférence diméthylamino) ou acylamino inférieur (de préférence, alcanoylamino inférieur, par exemple acétamido ou trifluoroacétamido), R2' représente un atome d'halogène (de préférence le chlore ou le brome), ou un groupe amino, sulfonamido ou alcoylsulfonyle inférieur (de préférence méthyl-sulfonyl), R3' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone (de préférence un groupe méthyle) et R4' représente un groupe cycloalcoyle substitué au choix par un alcoyle inférieur (de préférence un groupe méthyle), ainsi que les sels d'addition acides pharmaceu-tiquement acceptables de ces composés.

Comme composés d'une importance remarquable, on mentionne:

N-(l-cyclohexylméthylpipéride-4-yl)-

2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide,

le N-( 1 -cyclohexylméthylpipéride-4-yI)-

2-méthoxy-4-amino-5-bromobenzamide,

le N-( 1 -cyclohexylméthylpipéride-4-yl)-

2-méthoxy-4-méthylamino-5-chlorobenzamide,

le N-(l-cyclohexylméthylpipéride-4-yl)-

2-allyloxy-4-amino-5-chlorobenzamide et le

N-(l-cyclohexylméthylpipéride-4-yl)-

2-éthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide et leurs sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables.

Le dérivé de la pipéridine, de formule générale I est préparé suivant le procédé qui consiste à faire réagir un dérivé réactif d'un acide benzoïque ayant la formule générale suivante:

R2

COûH

dans laquelle R, R1 et R2 ont les désignations précitées, avec un dérivé de la pipéridine ayant la formule générale suivante:

h2ìi-(CH2) ?

VI

IV

dans laquelle des divers symboles ont les significations précitées. Les dérivés réactifs dudit acide benzoïque peuvent être un halo-génure (de préférence, un chlorure), un alcoylester (de préférence, un méthylester), un anhydride ou un anhydride mixte, le N-imidazolamide ou un acide azide.

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La réaction est effectuée de préférence en présence d'un solvant organique inerte, par exemple le benzène, le toluène, le chloroforme, le tétrahydrofurane ou le dioxane, à une température comprise entre — 5° et 120°C.

Le dérivé de pipéridine de formule générale VI, dans laquelle x est égal à 0, peut être préparé par réduction des pipéride-4-un-oximes correspondants avec l'hydrure de lithium aluminium en présence de diéthyl éther ou de tétrahydrofurane, ou par amination réductrice des pipéride-4-uns correspondants dissous dans un solvant organique, par exemple un alcool renfermant jusqu'à 6 atomes de carbone, en présence de nickel de Raney ou de platine comme catalyseur. Le dérivé de pipéridine, de formule générale VI, dans laquelle R3 représente un groupe cyclo-hexadiényle peut être préparé à partir d'un dérivé phényle correspondant de formule dans laquelle R3 représente un groupe phényle, par réduction avec le lithium en présence d'ammoniaque liquide ou d'une alcoylamine inférieure. Le dérivé de pipéridine, de formule générale VI, dans laquelle x est égal à 1, peut être préparé par des méthodes connues de réduction à partir des 4-cyanopipéridines correspondantes.

Des halogénures des acides benzoïques de formule générale V peuvent être préparés par réaction de l'acide avec le chlorure de thionyle ou d'un halogénure de phosphore en présence d'un solvant organique inerte, tel que le benzène, le toluène ou un hydrocarbure halogéné. Des anhydrides mixtes des acides benzoïques de formule générale V peuvent être préparés par réaction de l'acide avec, par exemple, un alcoyl-chloroformate en présence d'une base organique renfermant de l'azote, par exemple de triéthylamine, dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofurane ou le chlorure de méthylène, à une température comprise entre —20° et +25°C. Des esters et des anhydrides des acides benzoïques de formule V qui peuvent être employés comme produits de départ dans le processus précité, peuvent être préparés à partir des acides benzoïques par des méthodes connues en elles-mêmes, tout comme les N-imidazol-amides ou les acides azides de ces acides.

Le dérivé de pipéridine de formule générale I peut être préparé, par réaction directe d'un acide benzoïque de formule générale V avec un dérivé de pipéridine de formule générale VI, en présence d'un agent de déshydratation approprié. De tels agents sont le tétrachlorure de silicium, un mono-, di- ou tri-alcoyl-silyl chlorure, le tétrachlorure de titane, le N,N'-dicyclo-hexyl-carbodiimide, le chlorure de thionyle, l'anhydride sul-furique dans le diméthyl sulfoxyde, le chlorure de toluène-p-sulfonyle, l'acétone diméthyl acétal ou un agent polymère de déshydratation. La réaction est effectuée dans un solvant organique inerte tel que chlorure de méthylène, acétone, pyridine, acétate d'éthyle ou dioxane, à une température comprise entre 20° et 110°C.

Dans la préparation de composés de formule générale I dans laquelle les symboles R1 et/ou R2 représentent un groupe amino, selon les processus mentionnés, il est parfois conseillé de protéger le ou les groupes amino de l'acide de formule générale V ou de son dérivé avant de faire réagir le composé avec le dérivé de pipéridine de formule générale VI. Dans ce cas, un dérivé N-acyle de l'acide benzoïque amino-substitué de formule générale V est préparé en premier lieu, le groupe acyle de protection étant de préférence un groupe acétyle, chloroacétyle, trifluoro-acétyle ou phtalimido. Après réaction entre le composé N-acylé de formule générale V ou son dérivé réactif, et les dérivés de pipéridine de formule générale VI, on obtient le dérivé N-acyle correspondant du composé de formule générale I, ce produit étant ensuite soumis à une hydrolyse acide ou alcaline pour donner le composé correspondant de formule générale I dans laquelle R1 et/ou R2 représentent un groupe amino. L'hydrolyse acide du composé N-acylé peut être effectuée par chauffage avec l'acide chlorhydrique dilué, de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel, tandis que l'hydrolyse alcaline s'effectue de préférence à la température ambiante avec l'hydroxyde de sodium ou de potassium dans une solution aqueuse alcoolique.

L'une des principales propriétés pharmacologiques du dérivé de la pipéridine, de formule générale I, est son aptitude à combattre les effets de la dopamine ou des agents dopaminergiques d'origine endogène ou exogène. Ce dérivé présent des activités qui peuvent être considérées comme bénéfiques dans le traitement des malfonctions gastro-intestinales et cérébrales chez les mammifères, y compris l'homme. Il s'est avéré également capable d'exercer des propriétés anorectiques. Ses propriétés caractéristiques sont: un antagonisme des effets des agents dopaminergiques, de l'apomorphine, chez les animaux, une activité anes-thésique locale et l'aptitude à provoquer des catatonies chez le rat et la souris. Il peut être par conséquent utile dans le traitement des nausées et des vomissements d'origines diverses, et comme agents neuroleptiques ou tranquillisants. Il peut être utilisé pour le traitement des nausées et vomissements provenant de troubles gastro-intestinaux, de défaillances cardiaques congestives, de conditions post-opératoires etc., ou d'autres troubles gastro-intestinaux tels que dyspepsies, flatulences, régurgitations biliaires, hiatus hernial, ulcère peptique, reflux aérophagique, gastrites, duodénites et choléthiasies, ainsi que pour une variété d'états affectant le système nerveux central, tels que psychose aiguë et chronique, psychose maniaque, schizophrénie, troubles sérieux du comportement, états dépressifs non mélancoliques et migraines. Il peut être également utilisé dans le traitement de l'obésité et des états apparentés, où l'administration d'un agent de suppression d'appétit est justifié.

Pour les utilisations thérapeutiques, le dérivé de la pipéridine, de formule générale I, peut être employé sous la forme de sels d'addition d'acides organiques ou minéraux, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, tels que sulfates, hydrohalo-génures, phosphates, alcane-sulfonates inférieurs, arylsulfo-nates, sels des acides aliphatiques mono-, di- ou tribasiques de 1 à 20 atomes de carbone, lesquels peuvent contenir une ou plusieurs double-liaisons, un noyau aryle ou un autre groupe fonctionnel tel qu'un groupe hydroxy, amino ou cèto; sels d'acides aromatiques dans lesquels le noyau aromatique peut être substitué au choix, par des groupes tels que des groupes hydroxy, alcoxy inférieur, amino, mono- ou di-alcoyl-amino inférieurs et sulfonamido. Ils peuvent également être employés sous la forme de sels d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptables tels que les sels formés par réaction des dérivés de la pipéridine, de formule générale I, avec des halogénures ou des sulfates d'alcoyles inférieurs, ou sous la forme de dérivés oxygénés dans lesquels l'oxygène est lié à l'atome d'azote du noyau pipéridine, à savoir les N-oxydes.

Les sels d addition d'acides, les dérivés d'ammonium quaternaire et les N-oxydes pharmaceutiquement acceptables du dérivé de la pipéridine, de formule générale I, peuvent être préparés par des méthodes connues en soi.

Ces compositions pharmaceutiques renferment, en tant qu'ingrédient actif, au moins un dérivé de pipéridine de formule générale I, ou un sel d'addition d'acide, dérivé d'ammonium quaternaire ou N-oxyde pharmaceutiquement acceptable et non toxique, en association avec un véhicule ou un diluant pharmaceutiquement acceptable. Les compositions sont préparées de préférence en une forme appropriée pour l'administration orale topique, percutanée ou parentérale.

Les véhicules ou diluants pharmaceutiquement acceptables qui sont mélangés avec le ou les composés actifs sont bien connus en eux-mêmes et les excipients actuellement utilisés dépendent entre autres de la méthode d'administration des compositions. Ces compositions sont adaptées de préférence pour l'administration per os. Dans ce cas, les compositions pour l'administration orale peuvent se présenter sous la forme de coms

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primés, capsules, losanges, granules effervescents ou préparations liquides telles que mélanges, élixirs, sirops ou suspensions renfermant tous, un ou plusieurs composés de l'invention; ces préparations peuvent être obtenues suivant des méthodes bien connues dans la technique.

Les diluants pouvant être utilisés dans la préparation de ces compositions comprennent des diluants liquides et solides qui sont compatibles avec l'ingrédient actif avec, si on le désire, des colorants ou des arômes. Les comprimés ou les capsules peuvent contenir avantageusement entre 0,1 et 20 mg d'ingrédient actif ou la quantité équivalente d'un sel d'addition d'acide ou d'un dérivé d'ammonium quaternaire ou de N-oxyde.

Les compositions liquides convenant pour l'administration orale peuvent se présenter sous la forme de solutions ou de suspensions. Les solutions peuvent être des solutions aqueuses d'un sel soluble ou d'un autre dérivé du composé actif en association avec, par exemple, du sucrose pour former un sirop. Les suspensions peuvent comprendre un composé actif, insoluble dans l'eau, de l'invention, ou un sel d'addition d'acide ou dérivé d'ammonium quaternaire ou N-oxyde en association avec de l'eau et avec un agent de suspension et un arôme.

Les compositions pour injection parentérale peuvent être préparées à partir de sels solubles dans l'eau qui peuvent ou non être lyophilisés et dissous dans l'eau ou dans un fluide approprié pour l'injection parentérale.

Les composés peuvent être mélangés avec d'autres agents actifs antiacides et anti-ulcères (à l'exclusion d'agents anti-cholinergiques) pour l'administration orale ou, dans des cas appropriés, parentérale.

L'exemple de référence et les exemples ci-après illustrent la préparation du dérivé de pipéridine de formule générale I.

Exemple de référence

(a) Une solution de l-cyclohexylméthylpipéride-4-un oxime (37,8 g; 0,18 mole) dissout dans l'éther diéthylique anhydre (250 ml) est ajoutée petit à petit à une suspension d'hydrure de lithium aluminium (14,04 g; 0,36 mole) dans l'éther diéthylique anhydre (200 ml). Cette addition achevée, le mélange obtenu est chauffé à l'ébullition et maintenu au reflux pendant 12 heures, puis complètement refroidi en ajoutant successivement de l'eau (14 ml), 15% (poids en volume) de solution aqueuse d'hydro-xyde de sodium (14 ml) et d'eau (42 ml). Le mélange est filtré

et la solution éthérée est séchée (NaîSCH) et le solvant est éliminé sous vide. Le produit constitué par la 1-cyclohexylméthyl-4-aminopipéridine (31 g) est isolé sous la forme d'un liquide visqueux de point d'ébullition: p.e.: 105°-110°C/0,3 mmHg.

De la même manière, en utilisant des oximes appropriées comme produits de départ, les composés suivants sont également préparés:

l-cyclopentylméthyl-4-aminopipéridine,

p.e.: 90°-92°C/0,45 mm Hg; l-cyclobutylméthyl-4-aminopipéridine,

p.e.: 70°-71°C/0,05 mmHg; l-(l-adamantylméthyl)-4-aminopipéridine,

p.e.: 76°-79°C, et l-(4-méthylcyclohexylméthyl)-4-aminopipéridine, p.e.: 127 °-130°C/4 mmHg.

(b) Une solution de l-cyclohexylméthylpipéridine-4-un (65 g; 0,33 mole) dans une solution saturée éthanolique d'ammoniaque (350 ml) est hydrogénée en présence de nickel de Raney comme catalyseur (6,5 g) à 75°C et 13 atmosphères pendant 3,5 heures. Le mélange est refroidi, le catalyseur séparé par filtration et le solvant éliminé par distillation sous vide. Le résidu est traité par une solution saturée éthanolique d'acide chlor-hydrique et le dichlorhydrate insoluble est séparé par filtration, traité par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et extrait au chloroforme. La couche organique est séchée (Na2SC>4) et le solvant éliminé sous vide pour donner la l-cyclohexylméthyl-4-aminopipéridine (45,5 g) qui se présente sous la forme d'un liquide visqueux de point d'ébullition 105°—110°C/0,3 mm Hg.

Sont préparées de la même manière:

1-cycloheptylméthyl-4-aminopipéridine, p.e.: 101°-102°C/0,15 mm Hg, et la l-cyclobutylméthyl-4-aminopipéridine,

p.e.: 70°—71°C/0,05 mmHg.

Exemple 1

De la triéthylamine (5,6 ml; 0,04 mole) et du chloroformate d'éthyle (3,84 ml; 0,04 mole) sont ajoutés progressivement à une suspension agitée d'acide 2-méthoxy-4-amino-5-chloro-benzoïque (8 g; 0,04 mole) dans le tétrahydrofurane anhydre (300 ml) tour en maintenant la température entre — 5 ° et —10 °C. Après agitation à cette température pendant 0,5 heure, on ajoute une solution de l-cyclohexylméthyl-4-aminopipéri-dine (7,85 g; 0,04 mole) dans le tétrahydrofurane anhydre (50 ml), la température étant maintenue entre — 5 ° et —10 ° C pendant 1 heure, puisse on laisse reposer le produit pendant une nuit de manière à atteindre la température ambiante. Le solvant du mélange est séparé sous vide, le résidu est versé dans l'eau, extrait au chloroforme et les couches organiques lavées à l'eau. La solution chloroformique est séchée (Na2S04) et le solvant éliminé sous vide de manière à fournir un produit solide que est trituré avec un mélange de méthanol et d'éther diéthylique. On obtient ainsi le N-(l-cyclohexylméthylpipéride-4-yl)-

2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide (8 g).

Le chlorhydrate est préparé par addition d'une solution éthanolique saturée d'acide chlorhydrique à une solution de la base dans l'éthanol. La recristallisation par l'éthanol fournit un solide blanc de point de fusion 225 °—2270 C.

De la même manière, on prépare également les produits suivants:

le chlorhydrate de N-(l-cyclopentylméthylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide,

point de fusion: p.f.: 226°-227°C;

le chlorhydrate de N-(l-cyclobutylméthylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide, p.f.: 240°-242°C; le chlorhydrate N-[l-(l-adamantylméthylpipéride-4-yl]-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide, p.f.: 259°—260°C; le chlorhydrate de N-(l-cycloheptylméthylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide, p.f.: 218°—220°C; le chlorhydrate de N-(l-cyclohexylméthylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-amino-5-bromobenzamide, p.f.: 229°—230°C; le chlorhydrate de N-(l-cyclohexylméthylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-acétamido-5-chlorobenzamide-monohydrate, p.f.: 219°—221°C;

le chlorhydrate de N-(l-cyclohexylméthylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-5-chlorobenzamide, p.f.: 231°—233°C; le chlorhydrate de N-(l-cycIohexylméthylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-5-sulfonamido-benzamide, p.f.: 237°-238°C; le chlorhydrate de N-(l-cyclohexylméthylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-trifluoroacétamido-5-chlorobenzamide, p.f.: 218°—220°C;

le chlorhydrate de N-(l-cycIohexylméthylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-5-méthylsulfonylbenzamide, p.f.: 216°—218°C; le chlorhydrate de N-[l-(4-méthylcyclohexyl)méthyl-pipéride-4-yl]-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide, p.f.: 229°—230°C;

le chlorhydrate de N-[l-(l-cyclohexyl)éthylpipéride-4-yl]-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide, p.f.: 225°-227°C; laN-(l-cyclohexylméthylpipéride-4-yl)-2-éthoxy-4-acétamido-5-chlorobenzamide, dont le fumarate fond àl89°-191°C;

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le chlorhydrate de N-(l-cyclohexylméthylpipéride-4-yl)-2-éthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide, p.f.: 242°—243°C; le dichlorhydrate de N-(l-cyclohexylméthylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4,5-diaminobenzamide, p.f.: 270°—272°C; leN-(l-cyclohexylméthy]pipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-diméthylamino-5-chlorobenzamide, dont le fumarate fond à 181°—183°C;

leN-(l-cyclohexylméthylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-méthylamino-5-chlorobenzamide, dont le fumarate fond à216°—218°C, et le chlorhydrate de N-(l-cyclohexylméthylpipéride-4-yl)-2-allyloxy-4-amino-5-chlorobenzamide, p.f.: 212°—214°C.

Les fumarates de certains dérivés de pipéridine mentionnés ci-dessus sont préparés suivant le procédé décrit plus loin dans l'exemple 9 illustrant la préparation du fumarate de N-(l-cyclo-hexylméthylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide.

Exemple 2

A une solution de l-cyclohexylméthyl-4-amìnopipéridine (9,8 g; 0,05 mole) dans la méthyl-éthyl-cétone (100 ml), on ajoute lentement, à une température comprise entre 0° et 5°C, une solution de chlorure de 2-méthoxy-4-acétamido-5-chloro-benzoyle (14,4 g; 0,055 mole). Le mélange est agité à la même température pendant 1 heure, puis pendant 4 heures à la température ambiante. Le solide précipité est séparé par filtration, lavé à la méthyl-éthyl-cétone et recristallisé par un mélange éthanol-eau pour donner le chlorhydrate de N-(l-cyclohexyl-méthylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-acétamido-5-chlorobenz-amide monohydrate (21 g), p.f.: 219°—221°C.

De la même façon, on prépare le chlorhydrate de N-(l-cyclo-hexylméthylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-trifluoro-acétamido-5-chlorobenzamide, p.f.: 218°—220°C.

Exemple 3

Un mélange de chlorhydrate de N-(l-cyclohexylméthyl-pipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-acétamido-5-chlorobenzamide monohydrate (10 g; 0,02 mole), d'acide chlorhydrique concentré (6 ml) et d'eau (20 ml) est porté à ébullition sous reflux pendant 1,5 heure. La solution est alors rendue alcaline avec une solution d'hydroxyde de sodium, et extraite au chloroforme. La solution organique est séchée (Na2SÜ4) et le solvant éliminé sous vide pour donner le N-(l-cyclohexylméthylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide (7,1 g), p.f.:

213 215 °C après recristallisation par le méthanol.

La base est transformé en son chlorhydrate par traitement avec une solution saturée d'acide chlorhydrique éthanolique. Le solide obtenu fond à 225 227 ° C.

Exemple 4

Un mélange de N-(l-cyclohexylméthylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-trifluoroacétamido-5-chlorobenzamide (8,1 g; 0,017 mole), d'éthanol, d'eau (15 ml) et d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 8N (25 ml) est agité pendant 12 heures à la température ambiante. Après dilution avec l'eau, le mélange est extrait au chloroforme et la solution chloroformique est séchée (NaîSCU) et évaporée sous vide. On obtient ainsi le N-(l-cyclohexylméthylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide (5 g). Ce produit est transformé en son chlorhydrate par traitement par une solution saturée d'acide. chlorhydrique éthanolique; le chlorhydrate fond à 225°—227° C.

Exemple 5

Un mélange de méthyl 2-méthoxy-4-acétamido-5-chloro-benzoate (25,7 g; 0,1 mole), de xylène (80 ml), de 1-cyclo-hexylméthyl-4-aminopipéridine (21,6 g; 0,11 mole) et d'iso-propoxyde d'aluminium (5 g) est chauffé à ébullition, le méthanol étant séparé par distillation au fur et à mesure qu'il se forme Lorsque la quantité théorique de méthanol est éliminée, le xylène est séparé par distillation et le résidu est dissous dans l'acide chlorhydrique 2N (200 ml). La solution aqueuse est rendue alcaline par une solution d'hydroxyde de sodium, extraite au chloroforme et la couche chloroformique évaporée à sec pour donner le N-(l-cyclohexylméthylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-acétamido-5-chlorobenzamide (27 g). Son chlorhydrate monohydraté est préparé par le procédé décrit dans l'exemple 1, p.f.: 219°-221°C.

Exemple 6

Le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (10,3 g; 0,05 mole)

et la l-cyclohexylméthyl-4-aminopipéridine (9,8 g; 0,05 mole) sont ajoutés progressivement à une solution d'acide 2-méthoxy-4-acétamido-5-chlorobenzoïque (12,1 g; 0,05 mole) dans le chlorure de méthylène (250 ml). Après agitation pendant 1 nuit à la température ambiante, la N,N'-dicyclohexylurée insoluble est séparée par filtration, la solution est lavée à l'eau, séchée (Na2SÛ4) et le solvant est éliminé sous vide. Le résidu est recristallisé et le produit transformé en son chlorhydrate pour donner 14,2 g de chlorhydrate de N-(l-cyclohexylméthyl-pipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-acétamido-5-chlorobenzamide monohydrate, p.f.: 219°—221 °C.

Exemple 7

A une solution chaude de N-(l-cyclohexylméthylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-acétamido-5-chIorobenzamide (10 g; 0,023 mole) dans l'éther diéthylique (300 ml), on ajoute une solution d'iodure de méthyle (1,8 ml; 0,033 mole) dans l'éther diéthylique (25 ml). Le mélange est agité à température ambiante pendant 1 heure, puis chauffé au reflux pendant 2 heures. On ajoute ensuite une quantité supplémentaire d'iodure de méthyle (1 g; 0,0023 mole) et le mélange est maintenu sous reflux pendant 3 heures supplémantaires. Le mélange est ensuite évaporé sous vide et le résidu recristallisé par un mélange de diéthyl éther-éthanol. On obtient ainsi le N-(l-cyclo-hexylméthylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-acétamido-5-chloro-benzamide méthyliodure (10,5 g), p.f.: 209°-211°C.

Exemple 8

A une solution de N-(l-cyclohexylméthylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-acétamido-5-chlorobenzamide (10 g;

0,023 mole) dans l'acide acétique glacial (50 ml), on ajoute une solution d'eau oxygénée à 30% (6 ml). Le mélange est chauffé pendant 8 heures à une température comprise entre 70° et 80°C. Le solvant est ensuite évaporé sous vide et l'on obtient le N-(l-cyclohexylméthylpipéride-4-yI)-2-méthoxy-4-acétamido-5-chlorobenzamide N-oxyde qui se présente sous la forme d'un liquide visqueux. Après recristallisation par un mélange d'acétone et d'éther diéthylique, on obtient 7,3 g de N-oxyde fondant à206°—208°C.

Exemple 9

A une solution chaude de N-(l-cyclohexylméthylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide (5 g; 0,013 mole) dans l'éthanol (30 ml), on ajoute de l'acide fumarique (1,7 g; 0,014 mole). Le mélange chaud est agité jusqu'à dissolution complète. Après refroidissement, le fumarate de N-(l-cyclo-hexylméthylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenz-amide cristallise; rendement: 6,3 g; p.f.: 229°-231°C.

6

s

10

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65

B

Claims

620 678
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le dérivé réactif de l'acide benzoïque est un halogénure, un alcoyl-ester, un anhydride, un anhydride mixte, le N-imidazolamide ou l'acide azide.

3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la réaction est effectuée dans un solvant organique inerte à une température comprise entre —5° et 120°C.

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide benzoïque de formule générale V est mis à réagir avec le dérivé de pipéridine de formule générale VI, en présence d'un agent de déshydratation.

5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'agent de déshydratation est le tétrachlorure de silicium, un mono-, di- ou trialcoyl-silyl chlorure, le tétrachlorure de titane, le N,N'-dicyclohexyl-carbodiimide, le chlorure de thionyle, l'anhydride sulfurique dans le sulfoxyde de diméthyle, le toluène-p-sulfonyl chlorure, l'acétone diméthyl acétal ou un agent polymère de déshydratation.

6. Procédé selon la revendication 4 ou 5, caractérisé en ce que la réaction est effectuée dans un solvant organique inerte à une température comprise entre 20° et 110°C.

7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un sel d'addition d'acide.

8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on obtient un dérivé de pipéridine de formule (I) dans laquelle x est égal à 0 et W représente une liaison simple.

9. Procédé selon la revendication 1 ou 8, caractérisé en ce qu'on obtient un dérivé de pipéridine de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'halogène ou un groupe lié en position 4 du noyau phényle.

10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on obtient un dérivé de pipéridine de formule générale:

> t

R

dans laquelle R' représente un groupe alcoxy inférieur ou allyl-oxy, R1' représente un atome d'hydrogène, ou un groupe amino, alcoylamino inférieur, di-alcoylamino inférieur ou acylamino inférieur, R2' représente un atome d'halogène, ou un groupe amino, sulfonamido ou alcoylsulfonyl inférieur, R3' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, et R4' représente un groupe cycloalcoyle substitué au choix par un groupe alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, ainsi que les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables du-dit dérivé de pipéridine.

°u

55

60

2

REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un dérivé de la pipéridine de formule I

groupe alcényloxy inférieur; R1 et R2, qui peuvent être les mêmes ou différents, représentent chacun un atome d'hydro- 15 gène ou d'halogène, ou un groupe sulfonamido, amino, alcoyl-amino inférieur, di-alcoylamino inférieur, alcoylsulfonyl inférieur ou alcoylsulfonamido inférieur, ou un groupe acylamino dans lequel la fraction acyle est dérivée d'un acide carboxylique, l'atome d'halogène ou le groupe représenté par le symbole R1 20 étant en position 3 ou 4 dans le noyau phényle lorsque R1 et R2 ne sont pas tous deux des atomes d'hydrogène; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcényle inférieur ou phényle, ou un groupe cycloalcoyle ou cycloalcényle ayant de 3 à 7 atomes de carbone dans le noyau; 25 R4 représente un groupe cycloalcoyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone dans le noyau, substitué au choix par un groupe alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone ou par un groupe hydroxy-alcoyle inférieur ou un groupe alcényle inférieur, ou bien R4 représente un groupe adamantyle ou un groupe ayant la 30 formule:

II III

formules dans lesquelles Rs et R6 représentent chacun un atome 40 d'hydrogène ou un groupe méthyle, ou un groupement des formules II ou III renfermant une double liaison entre deux des atomes de carbone dans le noyau cyclohexyle; x est égal à 0 ou 1, et W représente une liaison simple ou un groupe alcoylène inférieur ou alcénylène inférieur, à condition que lorsque W est 45 une liaison simple, R3 est autre qu'un groupe cycloalcényle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé réactif d'un acide benzoïque de formule générale:

R5

H2N- ( CH2 ) x—^ V-CH-W-R4 VI

dans lesquelles R, R1, R2, R3, R4, x et W ont les significations précitées.
3

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