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REVENDICATION
Procédé de préparation d'un acide thiénothiénylcarbonylphénylalcanoïque de formule générale:
EMI1.1
dans laquelle R représente un atome d'hydrogéne ou un radical alcoyle contenant I à 4 atomes de carbone et le symbole A représente un radical (thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) ou (thiéno-[3,2-b]thiényl-2), ainsi que, lorsqu'ils existent, de ses isoméres optiques, ses sels métalliques, ses sels d'addition avec les bases azotées, et ses sels d'addition avec les acides, caractérisé en ce que l'on effectue une décarboxylation partielle d'un diacide de formule générale:
:
EMI1.2
dans laquelle R a la définition correspondante et HOCO - A - représente un radical (carboxy-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) ou (carboxy-5 thiéno-[3,2-b]-thiényl-2), puis sépare éventuellement le produit obtenu en ses isoméres optiques et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide, sel d'addition avec une base azotée ou sel métallique.
La présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux acides thiénothiénylcarbonylphénylalcanoiques, de formule générale
EMI1.3
et de leurs sels.
Dans la formule générale (I), le symbole R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant I à 4 atomes de carbone et le symbole A représente un radical (thiéno-[2,3-b]thiényl-2) ou (thiéno-[3,2-b]-thiényl-2).
Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) sont obtenus par décarboxylation partielle d'un diacide de formule générale:
EMI1.4
dans laquelle R est défini comme précédemment et le radical HOCO -A - représente un radical carboxy-5 thiéno-[2,3-b[thiényl-2 ou carboxy-5 thiéno-[3,2-b]-thiényl-2.
On opére généralement en présence de cuivre à une température comprise entre 160 et 2900C dans un solvant organique tel que l'oxyde de phényle ou la quinoléine.
Les produits de formule générale (II) peuvent être obtenus par saponification d'un diester de formule générale:
EMI1.5
dans laquelle R est défini comme précédemment, le symbole R'OCO - A - représente un radical alcoyloxycarbonyl-5 thiéno [2,3-b]-thiényl-2 ou alcoyloxycarbonyl-5 thiéno-[3,2-b]-thiényl-2 et
R' représente un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone.
La saponification s'effectue avantageusement par action de la soude ou de la potasse dans un milieu hydroalcoolique, par exemple dans un mélange éthanol/eau, à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du mélange réaction nel.
Les produits de formule générale (III) peuvent être obtenus par action en milieu acide anhydre d'un alcool de formule générale:
R'-OH (IV) dans laquelle R' est défini comme précédemment, sur un nitrile de formule générale:
EMI1.6
dans laquelle R et R'OCO-A- sont définis comme précédemment, par application des méthodes habituelles de passage d'un nitrile à un ester sans toucher au reste de la molécule.
On opère généralement en présence d'acide chlorhydrique anhydre, dans un solvant organique tel que le chlorure de méthy lène, à une température comprise entre 0 et 10 C, puis hydrolyse le chlorhydrate d'iminoéther formé.
Le nitrile de formule générale (V) peut être préparé par action d'un produit de formule générale:
EMI1.7
dans laquelle R est défini comme précédemment sur un dérivé du thiénothiophène de formule générale:
R'OCO-AH (VII) dans laquelle R'OCO - A est défini comme précédemment selon une réaction de Friedel et Crafts.
Le produit de formule générale (VII) peut être préparé à partir de l'acide de formule générale:
HOOC-AH (VIII) dans laquelle HOCO -A - est défini comme précédemment, par application des méthodes connues pour obtenir un ester à partir d'un acide, sans toucher au reste de la molécule.
Il est particulièrement avantageux d'effectuer une estérification directe de l'acide de formule générale (VIII) au moyen d'un alcool de formule générale (IV), en milieu acide anhydre, par exemple en présence d'acide chlorhydrique anhydre, ou de faire réagir un halogénure d'alcoyle sur un sel alcalin ou un sel d'ammonium quaternaire de l'acide de formule (VIII) dans un solvant organique tel que le benzène, le toluène, I'acétone, I'éther ou le chloroforme, en opérant à une température comprise entre 20"C et la température de reflux du mélange réactionnel. Pour préparer l'ester méthylique, il est également possible de faire réagir le diazométhane sur l'acide de formule générale (VIII), à une température comprise entre -20 et 46 C, en opérant dans un solvant organique tel que l'éther.
L'acide thiéno-[2,3-b]-thiophènecarboxylique et l'acide thiéno [3,2-b]-thiophènecarboxylique peuvent être préparés selon la méthode décrite par A. Bugge, Acta Chem. Scand. , 22, 63 (1968).
La présente invention concerne également les isomères optiques des produits de formule générale (I) lorsqu'ils existent.
Les produits de formule générale (I) optiquement actifs sont
obtenus par dédoublement d'un produit de formule générale (I) racémique par formation d'un sel optiquement actif et cristallisations successives.
Ce dédoublement est généralement effectué au moyen de la Da-phényléthylamine ou de la L-a-phényléthylamine, selon l'isomère que l'on désire obtenir.
Les nouveaux produits de formule générale (1) peuvent être transformés le cas échéant en sels métalliques ou en sels d'addition avec une base azotée par application des méthodes connues en soi, ou peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec les acides, obtenus par réaction avec un acide dans un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou dans un solvant chloré; les sels métalliques et de bases azotées peuvent être obtenus par action d'une base alcaline ou alcalino-terreuse,
de l'ammoniaque ou d'une base azotée sur les produits de formule
générale (I) dans un solvant approprié tel qu'un alcool, une
cétone, un éther, l'eau; le sel formé précipite, éventuellement
après concentration de sa solution, et il est séparé par filtration ou
décantation.
Les acides ((thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2
propionique et ((thiéno-[3,2-6]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2
propionique sont particulièrement intéressants.
Les nouveaux produits de formule générale (I), leurs isomères
optiques et leurs sels présentent d'intéressantes propriétés phar
macologiques; ils sont particulièrement actifs comme analgé
siques, antipyrétiques, inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire et
anti-inflammatoires. Ils sont peu toxiques.
Les activités analgésique et antithermique se manifestent chez
le rat à des doses comprises entre 40 et 100 mg/kg par voie orale
selon la technique de L.O. Randall et J.J. Selitto [ Arch. Int.
Pharmacodyn. , 111, 409 (1957)] modifiée par K.F. Swingle et
coll. [ Proc. Soc. Exp. Biol. Hed. , 137, 536 (1971)] et à des doses
comprises entre 30 et 100 mg/kg par voie orale selon la technique
de J.J. Loux et coll. [ Toxicol. Appl. Pharmacol. , 22, 674 (1972)].
L'activité inhibitrice de l'agrégation plaquettaire se manifeste
à des doses comprises entre 2 et 30 mg/kg par voie orale selon une
technique voisine de celle de Born et coll. [ J. Physiol. , 168, 178
(1963)] et à des doses comprises entre 3 et 100 mg/kg par voie
orale selon une technique voisine de celle de Silver et coll.
[ Science , 183, 1085 (1974)].
L'activité anti-inflammatoire se manifeste chez le rat à des
doses comprises entre 10 et 150 mg/kg par voie orale selon la
technique de K.F. Benitz et L.M. Hall [ Arch. Int. Pharmaco
dyn. , 144, 185 (1963)].
Chez la souris, la toxicité aiguë est comprise entre 300 et
900 mg/kg ou supérieure à 900 mg/kg par voie orale.
Pour l'emploi thérapeutique, il peut être fait usage des nou
veaux produits de formule générale (I) soit à l'état d'acide, soit à
l'état de sel pharmaceutiquement acceptable, c'est-à-dire non
toxique aux doses d'utilisation.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables
peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (tels que le sel
de potassium, de sodium ou de lithium) ou avec les métaux
alcalino-terreux, le sel d'ammonium, les sels de bases azotées
(éthanolamine, lysine), et les sels d'addition avec les acides miné
raux (tels que chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou
organiques (tels que les acétates, propionates, succinates, ben
zoates, fumarates, maléates, théophylline-acétates, salicylates,
phénolphtalinates, méthylène-bis-ss-oxynaphtoates) ou des dérivés
de substitution de ces composés.
Les exemples suivants montrent comment l'invention peut être
mise en pratique.
Exemple 1:
Un mélange homogène de 24 g d'acide (carboxy-5 thiéno-[2,3
b]-thiényl-2) carbonyl-3 phénylacétique, 4 g de cuivre en poudre et 100 g de sable de Fontainebleau est chauffé à 2900 C pendant 1 h.
Après refroidissement, la masse réactionnelle est lavée 5 fois avec 350 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les phases chlorométhyléniques réunies sont extraites 5 fois par 400 cm3 au total de solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium. Les liqueurs alcalines, réunies, sont agitées avec 1 g de noir décolorant, filtrées, acidifiées jusqu'à pH 1 par addition d'une solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique 12N et extraites 3 fois par 300 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les solutions chlorométhyléniques réunies sont séchées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées. Le résidu (17,3 g) est dissous dans 50 cm3 d'acétonitrile bouillant et la solution est filtrée.
Après refroidissement pendant 1 h à 40 C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 15 cm3 au total d'acétonitrile glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 200 C en présence de potasse en pastilles comme déshydratant. On obtient ainsi 10,6 g d'acide (thiéno-[2,3-b]thiényl-2) carbonyl-3 phénylacétique brut fondant à 121"C.
22,6 g d'acide (thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phénylacétique brut sont dissous dans 80 cm3 d'acétonitrile bouillant. La solution est additionnée de 0,5 g de noir décolorant et filtrée. Le filtrat est refroidi pendant 1 h à 4 C et les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 15 cm3 au total d'acétonitrile glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 200 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 14,6 g d'acide (thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phénylacétique pur fondant à 126" C.
L'acide (carboxy-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phénylacétique peut être préparé de la façon suivante:
67,5 g de (méthoxycarbonyl-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonylphénylacétate de méthyle en suspension dans une solution de 49,4 g de potasse en pastilles dans 300 cm3 d'eau distillée et 800 cm3 d'éthanol sont agités d'abord pendant 17 h à une température voisine de 200 C puis pendant 3 h à 45-50 C. Le volume du mélange réactionnel est alors réduit de moitié par distillation sous pression réduite (30 mm de mercure) à 45.500 C et le résidu est dilué par 1400 cm3 d'eau distillée. La solution obtenue est agitée avec 2 g de noir décolorant et filtrée.
Le filtrat est ajouté goutte à goutte à 500 cm3 d'une solution aqueuse 5N d'acide chlorhydrique refroidie au bain de glace, la vitesse de l'addition étant réglée de façon telle que la température du milieu reste inférieure à 10"C. Après repos de 17 h à 4 C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 300 cm3 au total d'eau distillée puis 3 fois par 90 cm3 au total d'éthanol glacé et séchés à l'air à 400 C. Après broyage au mortier, le séchage est terminé sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 200 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 67 g d'acide (carboxy-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phénylacétique brut fondant à 283 C.
Le (méthoxycarbonyl-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phénylacétate de méthyle peut être préparé de la façon suivante:
47,2 g de (méthoxycarbonyl-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phénylacétonitrile sont dissous dans un mélange de 290 cm3 de méthanol et de 575 cm3 de chlorure de méthylène.
Cette solution, refroidie à - 4" C, est saturée d'acide chlorhydrique par barbotage, pendant 6 h, d'un vif courant d'acide chlorhydrique anhydre puis maintenue pendant 17 h à OC.
Le mélange réactionnel est alors additionné de 400 cm3 d'eau distillée et chauffé progressivement, tout en distillant le chlorure de méthylène, jusqu'à ce que la température du mélange atteigne 70" C, température que l'on maintient pendant 1 V2 h. Après addition de 250 cm3 d'eau distillée et refroidissement pendant 1 h à 40 C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 300 cm3 au total d'eau distillée et séchés à l'air. On obtient ainsi 49,5 g de (méthoxycarbonyl-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phénylacétate de méthyle fondant à 152" C.
Le (méthoxycarbonyl-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phénylacétonitrile peut être préparé de la façon suivante:
Au mélange de 49,5 g de thiéno-[2,3-b]-thiophéne-2 carboxylate de méthyle et de 44,8 g de chloroformyl-3 phénylacétonitrile dans 1250 cm3 de chlorure de méthylène sont ajoutés, par petites fractions, en 1 V2 h et à 20-300C, 167,5 g de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 17 h à une température voisine de 20"C puis hydrolysé, avec précautions, par addition lente de 500 cm3 d'une solution aqueuse N d'acide chlorhydrique, la température interne étant maintenue vers 200 C en refroidissant extérieurement par un bain de glace. La phase aqueuse est séparée par décantation et extraite 3 fois par 600 cm3 au total de chlorure de méthylène.
Les solutions chlorométhyléniques, réunies, sont lavées 3 fois par 240 cm3 au total d'eau distillée, séchées sur du sulfate de sodium anhydre en présence de 2 g de noir décolorant, filtrées et évaporées. Le résidu est repris par 250 crus d'acétonitrile bouillant. Après refroidissement pendant 1 h à 4" C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 60 cm3 au total d'acétonitrile glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 20"C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 74,7 g de (méthoxycarbonyl-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phénylacétonitrile fondant à 184"C.
Le chloroformyl-3 phénylacétonitrile peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet belge N" 792218.
Exemple 2:
14 g d'acide ((carboxy-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 propionique, 1,5 g de cuivre en poudre et 1,5 g de cuivre en tournures sont mis en suspension dans 60 cm3 d'oxyde de phényle et chauffés à 2500 C pendant 30 mn. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué par 100 cm3 de chlorure de méthylène, additionné de 1 g de noir décolorant et filtré. Le filtrat est extrait 3 fois par 150 cmî au total d'une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10% puis lavé en 2 fois par 100 cm3 au total d'eau distillée. Les phases aqueuses réunies sont acidifiées jusqu'à pH 1 par addition d'acide chlorhydrique concentré 12N et extraites 4 fois par 200 cm3 au total de chlorure de méthylène.
Les solutions chlorométhyléniques réunies sont lavées 3 fois par 90 cm3 au total d'eau distillée, séchées sur sulfate de sodium anhydre et évaporées. On obtient ainsi 7,5 g d'acide {(thiéno-[2,3b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 propionique brut sous forme d'huile.
20 g d'acide ((thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 propionique sont dissous dans 100 cm3 d'éthanol absolu et additionnés de 33,5 cm3 d'une solution éthanolique 1,7N d'éthylate de sodium fraîchement préparée. Après refroidissement pendant 1 h à 40 C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 40 cm3 au total d'éthanol absolu glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 200 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 15 g du sel de sodium de l'acide ((thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl)-2 propionique fondant à 298"C.
L'acide {(carboxy-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl{2 propionique peut être préparé de la façon suivante:
36 g de ((méthoxycarbonyl-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 propionate de méthyle en solution dans un mélange de 26,4 g de potasse en pastilles, 160 cm3 d'eau distillée et 400 cm3 d'éthanol sont agités pendant 17 h à une température voisine de 20"C. La suspension formée est diluée par 800 cm3 d'eau distillée et filtrée. Le filtrat est agité avec 3 g de noir décolorant et filtré.
La solution obtenue est ajoutée goutte à goutte à 400 cm3 d'une solution aqueuse 5N d'acide chlorhydrique refroidie au bain de glace, la vitesse de l'addition étant réglée de façon telle que la température du milieu reste inférieure à 10"C. Le mélange réactionnel est agité encore pendant 1 h dans le bain de glace, puis les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 150 cm3 au total d'eau distillée et séchés à l'air. On obtient ainsi 24,3 g d'acide {(carboxy-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phénylj-2 propionique brut fondant à 244 C.
Ce produit est dissous dans 600 crus de méthanol bouillant
additionné de 5 g de noir décolorant. Après filtration à chaud, le
filtrat est refroidi sous agitation jusqu'à 20"C environ puis
refroidi à 4 C pendant I h. Les cristaux apparus sont séparés par
filtration, lavés 2 fois par 40 cm3 au total de méthanol glacé et
séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une tempéra
ture voisine de 20"C en présence de potasse en pastilles. On
obtient ainsi 12,3 g d'acide ((carboxy-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2)
carbonyl-3 phényl}-2 propionique fondant à 2480 C.
Après concentration des eaux mères de cristallisation à la
moitié de leur volume, refroidissement, séparation des cristaux
apparus, lavage et séchage, on peut récupérer 5,2 g de produit
fondant à 247" C.
Le {(méthoxycarbonyl-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3
phényl)-2 propionate de méthyle peut être préparé de la façon
suivante:
46 g de ((méthoxycarbonylS thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbo
nyl-3 phényl)-2 propionitrile sont dissous dans un mélange de
280 cm3 de méthanol et de 550 cm3 de chlorure de méthylène.
Cette solution refroidie par un bain de glace est saturée d'acide
chlorhydrique par barbotage, pendant 2 V2 h, d'un vif courant
d'acide chlorhydrique anhydre, puis maintenue pendant 17 h à
40 C. Le mélange réactionnel est alors additionné de 500 cm3
d'eau distillée et chauffé progressivement, tout en distillant le
chlorure de méthylène, jusqu'à ce que la température du mélange
atteigne 700 C, température que l'on maintient pendant 30 mn.
Après refroidissement, le mélange est extrait 3 fois par 600 cm3 au
total de chlorure de méthylène. Les extraits chlorométhyléniques réunis sont lavés 2 fois par 200 cm3 au total d'eau distillée, séchés
sur sulfate de sodium anhydre et évaporés. Le résidu huileux
(50 g) obtenu est aussitôt redissous dans 150 cm3 de méthanol bouillant. Après refroidissement, amorçage de la cristallisation et repos de 2h à 4" C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 50 cm3 au total de méthanol glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 200 C en présence de potasse en pastilles.
On obtient ainsi 40 g de {(méthoxycarbonyl-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 propionate de méthyle fondant à 122" C.
Le {(méthoxycarbonyl-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 propionitrile peut être préparé de la façon suivante:
Au mélange de 39,6 g de thiéno-[2,3-b]-thiophène-2 carboxylate de méthyle et de 38,7 g de (chloroformyl-3 phenyl)-2 propionitrile dans 1000 cm3 de chlorure de méthylène sont ajoutés, par petites fractions, en 1 V2 h et à 200 C environ, 134 g de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant
17 h à une température voisine de 200 C puis hydrolysé, avec précautions, par addition en 2h de 500 cm3 d'une solution aqueuse N d'acide chlorhydrique, la température interne étant maintenue vers 200 C en refroidissant extérieurement par un bain d'eau froide.
La solution chlorométhylénique est séparée par décantation, lavée 2 fois par 1000 cm3 au total d'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium en présence de 10 g de noir décolorant, filtrée et évaporée. Le résidu est dissous dans 125 cm3 d'acétonitrile bouillant. Après refroidissement, amorçage de la cristallisation et repos de 2h à 4" C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 100 cm3 au total d'acétonitrile glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 20"C, en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 46 g de {(méthoxycarbonyl-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 propionitrile fondant à 163"C.
Le (chloroformyl-3 phényl)-2 propionitrile peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet belge N" 792218.
Le thiéno-[2,3-b]-thiophène-2 carboxylate de méthyle peut se préparer de la façon suivante:
Un vif courant d'acide chlorhydrique anhydre est envoyé dans une suspension de 100 g d'acide thiéno-[2,3-b]-thiophène-2 carboxylique dans 1360 cm3 de méthanol. Le mélange est chauffé progressivement, en 1 h environ, jusqu'à l'ébullition. On main tient l'ébullition et le passage du courant d'acide chlorhydrique pendant 6h puis concentre le mélange réactionnel jusqu'à moitié de son volume par distillation du méthanol sous pression réduite (40 mm de mercure). Le résidu est versé dans 2000 cm3 d'eau distillée et extrait 4 fois par 1000 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les phases chlorométhyléniques réunies sont séchées sur du sulfate de sodium anhydre, agitées avec 3 g de noir décolorant, filtrées et évaporées.
Le résidu (131,5 g) est dissous dans 500 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant et maintenu à l'ébullition pendant 1 h avec 1 g de noir décolorant. Après filtration à chaud, la solution est refroidie pendant 1 h à 40 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 100 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 20 C. On obtient ainsi 57,8 g de produit fondant à 101"C que l'on dissout dans 400cl3 de méthanol bouillant.
La solution est refroidie pendant 1 h à 40 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 100 cm3 au total de méthanol glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 200 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 50 g de thiéno [2,3-b]-thiophène-2 carboxylate de méthyle fondant à 1070 C.
Exemple 3:
15,6 g d'acide ((carboxy-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl)-2 butyrique et I g de cuivre en poudre sont mis en suspension dans 150 cm3 de quinoléine et chauffés à 195-200"C pendant 20 mn puis à l'ébullition pendant 10 mn. Après refroidissement, le mélange réactionnel est additionné de 300 g de glace et de 100 cm3 d'une solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique 12N, et extrait 3 fois par 600 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les solutions chlorométhyléniques réunies sont lavées 3 fois par 300 cm3 au total d'eau distillée puis extraites 2 fois par 400 cm3 au total d'une solution aqueuse 2N de soude et 3 fois par 600 cm3 au total d'eau distillée.
Les phases aqueuses alcalines réunies sont acidifiées jusqu'à pH 1 par addition d'une solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique 12N et extraites 3 fois par 450 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les solutions chlorométhyléniques réunies sont lavées 3 fois par 300 cm3 au total d'eau distillée, séchées sur du sulfate de sodium anhydre en présence de 5 g de noir décolorant, filtrées et évaporées. Le résidu obtenu (9,3 g) est dissous dans 70 cm3 d'acétonitrile bouillant.
Après refroidissement, amorçage de la cristallisation et repos de
1 h à 40 C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés une fois par 15 cm3 d'acétonitrile glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 22"C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 7,8 g d'acide
{(thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 butyrique brut fondant 9 143"C.
9 g d'acide ((thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 butyrique brut sont dissous dans 80 cm3 d'acétonitrile bouillant additionnés de 0,8 g de noir décolorant. Après filtration à chaud, le filtrat est refroidi sous agitation jusqu'à 20"C environ puis refroidi à 4 C pendant 2 h. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 20 cm3 d'acétonitrile glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 20"C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 7,8 g d'acide ((thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 butyrique fondant à 147" C.
L'acide {(carboxy-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}2 butyrique peut être préparé de la façon suivante:
19,1 g de {(méthoxycarbonyl-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 butyrate de méthyle en suspension dans un mélange de 16,6 g de potasse en pastilles, 75 cm3 d'eau distillée et 200 cm3 d'éthanol sont agités pendant 48 h à une température voisine de 20"C. La solution formée est diluée par 300 cm3 d'eau distillée, lavée 3 fois par 600 cm3 au total d'éther, additionnée de 3 g de noir décolorant, filtrée et ajoutée goutte à goutte à 100 cm3 d'une solution aqueuse 5N d'acide chlorhydrique refroidie au bain de glace, la vitesse de l'addition étant réglée de façon telle que la température du milieu reste inférieure à 10"C. Les cristaux apparus sont ensuite séparés par filtration,
lavés 3 fois par 150 cm3 au total d'eau distillée et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 200 C en présence de potasse en pastilles. On obtient 15,8 g d'acide {(carboxy5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl} -2 butyrique fondant à240"C.
Le {(méthoxycarbonyl-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl)-2 butyrate de méthyle peut être préparé de la façon suivante:
20 g de {(méthoxycarbonyl-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 butyronitrile sont dissous dans un mélange de 300 cm3 de chlorure de méthylène et de 150 cm3 de méthanol.
Cette solution refroidie par un bain de glace est saturée par barbotage d'un vif courant d'acide chlorhydrique anhydre pendant 4 h, puis maintenue 2 h à 4"C. Le mélange réactionnel, additionné de 350 cm3 d'eau distillée, est alors chauffé progressivement, tout en distillant le chlorure de méthylène, jusqu'à ce que la température du mélange atteigne 65" C, température que l'on maintient pendant 1 h. Après refroidissement, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 50 cm3 au total de méthanol glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 200 C en présence de potasse en pastilles.
On obtient ainsi 19,1 g de {(méthoxycarbonyl-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 butyrate de méthyle fondant à 143 C.
Le ((méthoxycarbonyl-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 butyronitrile peut être préparé de la façon suivante:
Au mélange de 15,6 g de thiéno-[2,3-b]-thiophène-2 carboxylate de méthyle et de 16,3 g de (chloroformyl-3 phényl)-2 butyronitrile dans 400 cm3 de chlorure de méthylène sont ajoutés, par petites fractions, en 1 h et à 200 C environ, 53,5 g de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 5h à une température voisine de 20"C puis versé sur 600 g de glace pilée additionnés de 50 cm3 d'une solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique 12N. La phase aqueuse, séparée par décantation, est extraite 2 fois par 600 cm3 au total de chlorure de méthylène.
Les solutions chlorométhyléniques réunies sont lavées 3 fois par 900 cm3 au total d'eau distillée, séchées sur du sulfate de sodium anhydre, filtrées et évaporées. Le résidu obtenu est dissous dans 100 cm3 d'acétonitrile bouillant. Après refroidissement, amorçage de la cristallisation et repos de 1 h à 4" C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 30 cm3 au total d'acétonitrile glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 200 C, en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 20 g de {(méthoxycarbonyl-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 butyronitrile fondant à 1300 C.
25,7 g de (chloroformyl-3 phényl)-2 butyronitrile bouillant à 1450 C sous une pression de 1 mm de mercure peuvent être obtenus à partir de 57 g de (carboxy-3 phényl)-2 butyronitrile brut selon la méthode décrite dans le brevet belge N" 792218 pour le (chloroformyl-3 phényl)-2 propionitrile.
57 g de (carboxy-3 phényl)-2 butyronitrile brut, fondant à 104" C, peuvent être obtenus à partir de 115 g de chloro-2 benzoate de sodium et de 138 g de butyronitrile selon la méthode décrite par E.R. Biehl, J. Org. Chem. , 31, 602 (1966).
Exemple 4:
12,5 g d'acide {(carboxy-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl)-2 hexanoïque et 1 g de cuivre en poudre sont mis en suspension dans 100 cm3 de quinoléine et chauffés à 1650 C pendant 35 mn. Le mélange réactionnel est alors porté à 190"C en 10 mn puis refroidi, versé dans un mélange de 120 cm3 de solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique 12N et de 400 cm3 d'eau distillée et extrait 3 fois par 300 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les phases chlorométhyléniques, réunies, sont lavées 2 fois par 60 cm3 au total d'une solution aqueuse 2N d'acide chlorhydrique puis 3 fois par 90 cm3 au total d'eau distillée, séchées sur du sulfate de sodium anhydre en présence de 0,5 g de noir décolorant, filtrées et évaporées.
On obtient ainsi 11,8 g d'acide {(thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 hexa noïque brut.
22,8 g d'acide ((thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 hexanoïque brut sont dissous à 50"C dans une solution de 4 cm3 d'éthanolamine dans 140 cm3 d'eau distillée. Après refroidissement, la solution trouble est agitée avec 2 g de noir décolorant et filtrée. Le filtrat limpide est acidifié jusqu'à pH 1 avec une solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique 12N et extrait 3 fois par 300 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les phases chlorométhyléniques, réunies, sont lavées 3 fois par 150 cm3 au total d'une solution aqueuse 2N d'acide chlorhydrique puis 5 fois par 250 cm3 au total d'eau distillée, séchées sur du sulfate de sodium anhydre en présence de 0,5 g de noir décolorant, filtrées et évaporées.
Le résidu (15 g) est dissous dans 90 cm3 d'acétonitrile bouillant et la solution est filtrée à chaud. Après refroidissement pendant 1 h à 4" C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 30 cm3 au total d'acétonitrile glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure), à une température voisine de 20"C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 12 g d'acide ((thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 hexa nique pur fondant à 131"C.
L'acide {(carboxy-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 hexanoïque peut être préparé de la façon suivante:
29,6 g de {(méthoxycarbonyl-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 hexanoate de méthyle en suspension dans un mélange de 15,5 g de potasse en pastilles, 50 cm3 d'eau distillée et 100 cm3 d'éthanol sont agités pendant 17 h à une température voisine de 200 C. Les solvants sont distillés sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40-50 C et le résidu est dissous dans 150 cm3 d'eau distillée. La solution obtenue est agitée avec 0,5 g de noir décolorant, filtrée et acidifée jusqu'à pH 1 par addition d'une solution aqueuse 5N d'acide chlorhydrique.
Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 150 cm3 au total d'eau distillée et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à 70"C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 28,4 g d'acide ((carboxy-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl3 phényl}-2 hexanoique brut fondant à 208 C.
Cet acide peut être purifié de la façon suivante:
14 g d'acide {(carboxy-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 hexanoïque brut sont dissous dans 200 cm3 d'acétone.
La solution trouble obtenue est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et évaporée. On obtient ainsi 12,5 g d'acide ((carboxy5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényi)-2 hexanoique purifié fondant à 216"C.
Le {(méthoxycarbonyl-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 hexanoate de méthyle peut être préparé de la façon suivante:
53,3 g de ((méthoxycarbonyl5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 hexanenitrile sont dissous dans un mélange de 250 cm3 de méthanol et de 500 crus de chlorure de méthylène.
Cette solution refroidie à - 50C est saturée d'acide chlorhydrique par barbotage, pendant 6 h, d'un vif courant d'acide chlorhydrique anhydre puis maintenue pendant 17 h à 4"C. Le mélange réactionnel est alors additionné de 400 cm3 d'eau distillée et chauffé progressivement, tout en distillant le chlorure de méthylène jusqu'à ce que la température du milieu atteigne 70" C, température que l'on maintient pendant 2 h. Après refroidissement, le mélange est dilué par 700 cm3 d'eau distillée et extrait 3 fois par 600 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les extraits chlorométhyléniques, réunis, sont lavés 3 fois par 300 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre en présence de 1 g de noir décolorant, filtrés et évaporés.
Le résidu (61 g) est dissous dans 120 cm3 de méthanol bouillant. Après refroidissement pendant 1 h à 4"C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 45 cm3 au total de méthanol glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 20"C en présence de potasse en pastilles.
On obtient ainsi 34,7 g de {(méthoxycarbonyl-5 thiéno-[2,3-b]thiényl-2) carbonyl-3 phényl)-2 hexanoate de méthyle fondant à 95o C.
Le {(méthoxycarbonyl-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl)-2 hexanenitrile peut être préparé de la façon suivante:
Au mélange de 31,7 g de thiéno-[2,3-b]-thiophéne-2 carboxylate de méthyle et de 39,5 g de (chloroformyl-3 phényl)-2 hexanenitrile dans 800 cm3 de chlorure de méthylène sont ajoutés, par petites fractions, en 3 h et à 20"C environ, 106 g de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité pendant 17 h à une température voisine de 20"C puis hydrolysé, avec précautions, par addition de 1000 cm3 d'une solution aqueuse 2N d'acide chlorhydrique, la température interne étant maintenue vers 100 C, en refroidissant extérieurement par un bain de glace. La phase aqueuse est séparée par décantation et extraite 3 fois par 300 cm3 au total de chlorure de méthylène.
Les phases chlorométhyléniques réunies sont lavées 3 fois par 300 cm3 au total d'eau distillée, séchées sur du sulfate de sodium anhydre en présence de 0,5 g de noir décolorant, filtrées et évaporées. Le résidu (64 g) est dissous dans 150 cm3 d'acétonitrile bouillant et la solution agitée avec 0,5 g de noir décolorant est filtrée puis refroidie à 4 C pendant 1 h. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 60 cm3 au total d'acétonitrile glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 200 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 53,3 g de {(méthoxycarbonyl-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 hexanenitrile fondant à 131"C.
39,5 g de (chloroformyl-3 phényl)-2 hexanenitrile bouillant à
151-152 C sous une pression de 0,4 mm de mercure peuvent être obtenus à partir de 40 g de (carboxy-3 phényl)-2 hexanenitrile selon la méthode décrite dans le brevet belge N" 792218 pour le (chloroformyl-3 phényl)-2 propionitrile.
75 g de (carboxy-3 phényl)-2 hexanenitrile fondant à 136"C peuvent être obtenus à partir de 115 g de chloro-2 benzoate de sodium et de 194 g d'hexanenitrile selon la méthode décrite par
E.R. Biehl, J. Org. Chem. , 31, 602 (1966).
Exemple 5:
En opérant de la même manière, on peut préparer l'acide [{(thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl}-3 phényl]-2 propionique fondant à 133 C.
Exemple 6:
A une suspension de 4 g de {(thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 propionate de sodium dans 16 cm3 de diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,6 g de diéthylamino-2 chloréthane dans 16 cm3 de diméthylformamide.
Après 16 h à 25"C, le mélange réactionnel est versé dans 400 cm3 d'eau distillée et extrait 3 fois par 300 cm3 au total d'éther. Les phases éthérées réunies sont lavées par 75 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis 3 fois par 300 cm3 au total d'eau distillée, séchées sur du sulfate de sodium anhydre en présence de 0,5 g de noir décolorant, filtrées et évaporées. Le résidu obtenu (4,75 g), additionné de 3,1 g de produit préparé de la même façon, est dissous dans 50 cm3 d'une solution aqueuse
1N d'acide chlorhydrique. Cette solution est lavée 3 fois par
175 cm3 au total d'éther, puis alcalinisée jusqu'à pH 1 1 par addition de 55 cm3 d'une solution aqueuse 1N de soude. Le précipité apparu est extrait 3 fois par 175 cm3 d'éther.
Les solutions éthérées réunies sont lavées 3 fois par 175 cm3 au total d'eau distillée, séchées sur du sulfate de sodium anhydre en présence de 0,5 g de noir décolorant, filtrées et évaporées. On obtient ainsi 5,3 g de {(thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl)-2 propionate de diéthylamino-2 éthyle sous forme d'huile.
4,3 g de ((thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 propionate de diéthylamino-2 éthyle sont dissous dans 15 cm3 d'éthanol absolu et additionnés d'une solution de 0,93 g d'acide oxalique anhydre dans 5 cm3 d'éthanol absolu. Après 20 h à 25 C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 15 cm3 au total d'éthanol absolu glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 200 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 3,9 g d'oxalate acide du {(thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl)-2 propionate de diéthylamino-2 éthyle fondant à 120"C.