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REVENDICATION
Procédé de préparation d'un acide thiénothiénylcarbonylphénylalcanoïque de formule générale:
EMI1.1
dans laquelle R représente un atome d'hydrogéne ou un radical alcoyle contenant I à 4 atomes de carbone et le symbole A représente un radical (thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) ou (thiéno-[3,2-b]thiényl-2), ainsi que, lorsqu'ils existent, de ses isoméres optiques, ses sels métalliques, ses sels d'addition avec les bases azotées, et ses sels d'addition avec les acides, caractérisé en ce que l'on effectue une décarboxylation partielle d'un diacide de formule générale:
:
EMI1.2
dans laquelle R a la définition correspondante et HOCO - A - représente un radical (carboxy-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) ou (carboxy-5 thiéno-[3,2-b]-thiényl-2), puis sépare éventuellement le produit obtenu en ses isoméres optiques et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide, sel d'addition avec une base azotée ou sel métallique.
La présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux acides thiénothiénylcarbonylphénylalcanoiques, de formule générale
EMI1.3
et de leurs sels.
Dans la formule générale (I), le symbole R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant I à 4 atomes de carbone et le symbole A représente un radical (thiéno-[2,3-b]thiényl-2) ou (thiéno-[3,2-b]-thiényl-2).
Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) sont obtenus par décarboxylation partielle d'un diacide de formule générale:
EMI1.4
dans laquelle R est défini comme précédemment et le radical HOCO -A - représente un radical carboxy-5 thiéno-[2,3-b[thiényl-2 ou carboxy-5 thiéno-[3,2-b]-thiényl-2.
On opére généralement en présence de cuivre à une température comprise entre 160 et 2900C dans un solvant organique tel que l'oxyde de phényle ou la quinoléine.
Les produits de formule générale (II) peuvent être obtenus par saponification d'un diester de formule générale:
EMI1.5
dans laquelle R est défini comme précédemment, le symbole R'OCO - A - représente un radical alcoyloxycarbonyl-5 thiéno [2,3-b]-thiényl-2 ou alcoyloxycarbonyl-5 thiéno-[3,2-b]-thiényl-2 et
R' représente un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone.
La saponification s'effectue avantageusement par action de la soude ou de la potasse dans un milieu hydroalcoolique, par exemple dans un mélange éthanol/eau, à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du mélange réaction nel.
Les produits de formule générale (III) peuvent être obtenus par action en milieu acide anhydre d'un alcool de formule générale:
R'-OH (IV) dans laquelle R' est défini comme précédemment, sur un nitrile de formule générale:
EMI1.6
dans laquelle R et R'OCO-A- sont définis comme précédemment, par application des méthodes habituelles de passage d'un nitrile à un ester sans toucher au reste de la molécule.
On opère généralement en présence d'acide chlorhydrique anhydre, dans un solvant organique tel que le chlorure de méthy lène, à une température comprise entre 0 et 10 C, puis hydrolyse le chlorhydrate d'iminoéther formé.
Le nitrile de formule générale (V) peut être préparé par action d'un produit de formule générale:
EMI1.7
dans laquelle R est défini comme précédemment sur un dérivé du thiénothiophène de formule générale:
R'OCO-AH (VII) dans laquelle R'OCO - A est défini comme précédemment selon une réaction de Friedel et Crafts.
Le produit de formule générale (VII) peut être préparé à partir de l'acide de formule générale:
HOOC-AH (VIII) dans laquelle HOCO -A - est défini comme précédemment, par application des méthodes connues pour obtenir un ester à partir d'un acide, sans toucher au reste de la molécule.
Il est particulièrement avantageux d'effectuer une estérification directe de l'acide de formule générale (VIII) au moyen d'un alcool de formule générale (IV), en milieu acide anhydre, par exemple en présence d'acide chlorhydrique anhydre, ou de faire réagir un halogénure d'alcoyle sur un sel alcalin ou un sel d'ammonium quaternaire de l'acide de formule (VIII) dans un solvant organique tel que le benzène, le toluène, I'acétone, I'éther ou le chloroforme, en opérant à une température comprise entre 20"C et la température de reflux du mélange réactionnel. Pour préparer l'ester méthylique, il est également possible de faire réagir le diazométhane sur l'acide de formule générale (VIII), à une température comprise entre -20 et 46 C, en opérant dans un solvant organique tel que l'éther.
L'acide thiéno-[2,3-b]-thiophènecarboxylique et l'acide thiéno [3,2-b]-thiophènecarboxylique peuvent être préparés selon la méthode décrite par A. Bugge, Acta Chem. Scand. , 22, 63 (1968).
La présente invention concerne également les isomères optiques des produits de formule générale (I) lorsqu'ils existent.
Les produits de formule générale (I) optiquement actifs sont
obtenus par dédoublement d'un produit de formule générale (I) racémique par formation d'un sel optiquement actif et cristallisations successives.
Ce dédoublement est généralement effectué au moyen de la Da-phényléthylamine ou de la L-a-phényléthylamine, selon l'isomère que l'on désire obtenir.
Les nouveaux produits de formule générale (1) peuvent être transformés le cas échéant en sels métalliques ou en sels d'addition avec une base azotée par application des méthodes connues en soi, ou peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec les acides, obtenus par réaction avec un acide dans un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou dans un solvant chloré; les sels métalliques et de bases azotées peuvent être obtenus par action d'une base alcaline ou alcalino-terreuse,
de l'ammoniaque ou d'une base azotée sur les produits de formule
générale (I) dans un solvant approprié tel qu'un alcool, une
cétone, un éther, l'eau; le sel formé précipite, éventuellement
après concentration de sa solution, et il est séparé par filtration ou
décantation.
Les acides ((thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2
propionique et ((thiéno-[3,2-6]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2
propionique sont particulièrement intéressants.
Les nouveaux produits de formule générale (I), leurs isomères
optiques et leurs sels présentent d'intéressantes propriétés phar
macologiques; ils sont particulièrement actifs comme analgé
siques, antipyrétiques, inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire et
anti-inflammatoires. Ils sont peu toxiques.
Les activités analgésique et antithermique se manifestent chez
le rat à des doses comprises entre 40 et 100 mg/kg par voie orale
selon la technique de L.O. Randall et J.J. Selitto [ Arch. Int.
Pharmacodyn. , 111, 409 (1957)] modifiée par K.F. Swingle et
coll. [ Proc. Soc. Exp. Biol. Hed. , 137, 536 (1971)] et à des doses
comprises entre 30 et 100 mg/kg par voie orale selon la technique
de J.J. Loux et coll. [ Toxicol. Appl. Pharmacol. , 22, 674 (1972)].
L'activité inhibitrice de l'agrégation plaquettaire se manifeste
à des doses comprises entre 2 et 30 mg/kg par voie orale selon une
technique voisine de celle de Born et coll. [ J. Physiol. , 168, 178
(1963)] et à des doses comprises entre 3 et 100 mg/kg par voie
orale selon une technique voisine de celle de Silver et coll.
[ Science , 183, 1085 (1974)].
L'activité anti-inflammatoire se manifeste chez le rat à des
doses comprises entre 10 et 150 mg/kg par voie orale selon la
technique de K.F. Benitz et L.M. Hall [ Arch. Int. Pharmaco
dyn. , 144, 185 (1963)].
Chez la souris, la toxicité aiguë est comprise entre 300 et
900 mg/kg ou supérieure à 900 mg/kg par voie orale.
Pour l'emploi thérapeutique, il peut être fait usage des nou
veaux produits de formule générale (I) soit à l'état d'acide, soit à
l'état de sel pharmaceutiquement acceptable, c'est-à-dire non
toxique aux doses d'utilisation.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables
peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (tels que le sel
de potassium, de sodium ou de lithium) ou avec les métaux
alcalino-terreux, le sel d'ammonium, les sels de bases azotées
(éthanolamine, lysine), et les sels d'addition avec les acides miné
raux (tels que chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou
organiques (tels que les acétates, propionates, succinates, ben
zoates, fumarates, maléates, théophylline-acétates, salicylates,
phénolphtalinates, méthylène-bis-ss-oxynaphtoates) ou des dérivés
de substitution de ces composés.
Les exemples suivants montrent comment l'invention peut être
mise en pratique.
Exemple 1:
Un mélange homogène de 24 g d'acide (carboxy-5 thiéno-[2,3
b]-thiényl-2) carbonyl-3 phénylacétique, 4 g de cuivre en poudre et 100 g de sable de Fontainebleau est chauffé à 2900 C pendant 1 h.
Après refroidissement, la masse réactionnelle est lavée 5 fois avec 350 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les phases chlorométhyléniques réunies sont extraites 5 fois par 400 cm3 au total de solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium. Les liqueurs alcalines, réunies, sont agitées avec 1 g de noir décolorant, filtrées, acidifiées jusqu'à pH 1 par addition d'une solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique 12N et extraites 3 fois par 300 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les solutions chlorométhyléniques réunies sont séchées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées. Le résidu (17,3 g) est dissous dans 50 cm3 d'acétonitrile bouillant et la solution est filtrée.
Après refroidissement pendant 1 h à 40 C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 15 cm3 au total d'acétonitrile glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 200 C en présence de potasse en pastilles comme déshydratant. On obtient ainsi 10,6 g d'acide (thiéno-[2,3-b]thiényl-2) carbonyl-3 phénylacétique brut fondant à 121"C.
22,6 g d'acide (thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phénylacétique brut sont dissous dans 80 cm3 d'acétonitrile bouillant. La solution est additionnée de 0,5 g de noir décolorant et filtrée. Le filtrat est refroidi pendant 1 h à 4 C et les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 15 cm3 au total d'acétonitrile glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 200 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 14,6 g d'acide (thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phénylacétique pur fondant à 126" C.
L'acide (carboxy-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phénylacétique peut être préparé de la façon suivante:
67,5 g de (méthoxycarbonyl-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonylphénylacétate de méthyle en suspension dans une solution de 49,4 g de potasse en pastilles dans 300 cm3 d'eau distillée et 800 cm3 d'éthanol sont agités d'abord pendant 17 h à une température voisine de 200 C puis pendant 3 h à 45-50 C. Le volume du mélange réactionnel est alors réduit de moitié par distillation sous pression réduite (30 mm de mercure) à 45.500 C et le résidu est dilué par 1400 cm3 d'eau distillée. La solution obtenue est agitée avec 2 g de noir décolorant et filtrée.
Le filtrat est ajouté goutte à goutte à 500 cm3 d'une solution aqueuse 5N d'acide chlorhydrique refroidie au bain de glace, la vitesse de l'addition étant réglée de façon telle que la température du milieu reste inférieure à 10"C. Après repos de 17 h à 4 C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 300 cm3 au total d'eau distillée puis 3 fois par 90 cm3 au total d'éthanol glacé et séchés à l'air à 400 C. Après broyage au mortier, le séchage est terminé sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 200 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 67 g d'acide (carboxy-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phénylacétique brut fondant à 283 C.
Le (méthoxycarbonyl-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phénylacétate de méthyle peut être préparé de la façon suivante:
47,2 g de (méthoxycarbonyl-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phénylacétonitrile sont dissous dans un mélange de 290 cm3 de méthanol et de 575 cm3 de chlorure de méthylène.
Cette solution, refroidie à - 4" C, est saturée d'acide chlorhydrique par barbotage, pendant 6 h, d'un vif courant d'acide chlorhydrique anhydre puis maintenue pendant 17 h à OC.
Le mélange réactionnel est alors additionné de 400 cm3 d'eau distillée et chauffé progressivement, tout en distillant le chlorure de méthylène, jusqu'à ce que la température du mélange atteigne 70" C, température que l'on maintient pendant 1 V2 h. Après addition de 250 cm3 d'eau distillée et refroidissement pendant 1 h à 40 C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 300 cm3 au total d'eau distillée et séchés à l'air. On obtient ainsi 49,5 g de (méthoxycarbonyl-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phénylacétate de méthyle fondant à 152" C.
Le (méthoxycarbonyl-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phénylacétonitrile peut être préparé de la façon suivante:
Au mélange de 49,5 g de thiéno-[2,3-b]-thiophéne-2 carboxylate de méthyle et de 44,8 g de chloroformyl-3 phénylacétonitrile dans 1250 cm3 de chlorure de méthylène sont ajoutés, par petites fractions, en 1 V2 h et à 20-300C, 167,5 g de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 17 h à une température voisine de 20"C puis hydrolysé, avec précautions, par addition lente de 500 cm3 d'une solution aqueuse N d'acide chlorhydrique, la température interne étant maintenue vers 200 C en refroidissant extérieurement par un bain de glace. La phase aqueuse est séparée par décantation et extraite 3 fois par 600 cm3 au total de chlorure de méthylène.
Les solutions chlorométhyléniques, réunies, sont lavées 3 fois par 240 cm3 au total d'eau distillée, séchées sur du sulfate de sodium anhydre en présence de 2 g de noir décolorant, filtrées et évaporées. Le résidu est repris par 250 crus d'acétonitrile bouillant. Après refroidissement pendant 1 h à 4" C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 60 cm3 au total d'acétonitrile glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 20"C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 74,7 g de (méthoxycarbonyl-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phénylacétonitrile fondant à 184"C.
Le chloroformyl-3 phénylacétonitrile peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet belge N" 792218.
Exemple 2:
14 g d'acide ((carboxy-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 propionique, 1,5 g de cuivre en poudre et 1,5 g de cuivre en tournures sont mis en suspension dans 60 cm3 d'oxyde de phényle et chauffés à 2500 C pendant 30 mn. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué par 100 cm3 de chlorure de méthylène, additionné de 1 g de noir décolorant et filtré. Le filtrat est extrait 3 fois par 150 cmî au total d'une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10% puis lavé en 2 fois par 100 cm3 au total d'eau distillée. Les phases aqueuses réunies sont acidifiées jusqu'à pH 1 par addition d'acide chlorhydrique concentré 12N et extraites 4 fois par 200 cm3 au total de chlorure de méthylène.
Les solutions chlorométhyléniques réunies sont lavées 3 fois par 90 cm3 au total d'eau distillée, séchées sur sulfate de sodium anhydre et évaporées. On obtient ainsi 7,5 g d'acide {(thiéno-[2,3b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 propionique brut sous forme d'huile.
20 g d'acide ((thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 propionique sont dissous dans 100 cm3 d'éthanol absolu et additionnés de 33,5 cm3 d'une solution éthanolique 1,7N d'éthylate de sodium fraîchement préparée. Après refroidissement pendant 1 h à 40 C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 40 cm3 au total d'éthanol absolu glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 200 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 15 g du sel de sodium de l'acide ((thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl)-2 propionique fondant à 298"C.
L'acide {(carboxy-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl{2 propionique peut être préparé de la façon suivante:
36 g de ((méthoxycarbonyl-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 propionate de méthyle en solution dans un mélange de 26,4 g de potasse en pastilles, 160 cm3 d'eau distillée et 400 cm3 d'éthanol sont agités pendant 17 h à une température voisine de 20"C. La suspension formée est diluée par 800 cm3 d'eau distillée et filtrée. Le filtrat est agité avec 3 g de noir décolorant et filtré.
La solution obtenue est ajoutée goutte à goutte à 400 cm3 d'une solution aqueuse 5N d'acide chlorhydrique refroidie au bain de glace, la vitesse de l'addition étant réglée de façon telle que la température du milieu reste inférieure à 10"C. Le mélange réactionnel est agité encore pendant 1 h dans le bain de glace, puis les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 150 cm3 au total d'eau distillée et séchés à l'air. On obtient ainsi 24,3 g d'acide {(carboxy-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phénylj-2 propionique brut fondant à 244 C.
Ce produit est dissous dans 600 crus de méthanol bouillant
additionné de 5 g de noir décolorant. Après filtration à chaud, le
filtrat est refroidi sous agitation jusqu'à 20"C environ puis
refroidi à 4 C pendant I h. Les cristaux apparus sont séparés par
filtration, lavés 2 fois par 40 cm3 au total de méthanol glacé et
séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une tempéra
ture voisine de 20"C en présence de potasse en pastilles. On
obtient ainsi 12,3 g d'acide ((carboxy-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2)
carbonyl-3 phényl}-2 propionique fondant à 2480 C.
Après concentration des eaux mères de cristallisation à la
moitié de leur volume, refroidissement, séparation des cristaux
apparus, lavage et séchage, on peut récupérer 5,2 g de produit
fondant à 247" C.
Le {(méthoxycarbonyl-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3
phényl)-2 propionate de méthyle peut être préparé de la façon
suivante:
46 g de ((méthoxycarbonylS thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbo
nyl-3 phényl)-2 propionitrile sont dissous dans un mélange de
280 cm3 de méthanol et de 550 cm3 de chlorure de méthylène.
Cette solution refroidie par un bain de glace est saturée d'acide
chlorhydrique par barbotage, pendant 2 V2 h, d'un vif courant
d'acide chlorhydrique anhydre, puis maintenue pendant 17 h à
40 C. Le mélange réactionnel est alors additionné de 500 cm3
d'eau distillée et chauffé progressivement, tout en distillant le
chlorure de méthylène, jusqu'à ce que la température du mélange
atteigne 700 C, température que l'on maintient pendant 30 mn.
Après refroidissement, le mélange est extrait 3 fois par 600 cm3 au
total de chlorure de méthylène. Les extraits chlorométhyléniques réunis sont lavés 2 fois par 200 cm3 au total d'eau distillée, séchés
sur sulfate de sodium anhydre et évaporés. Le résidu huileux
(50 g) obtenu est aussitôt redissous dans 150 cm3 de méthanol bouillant. Après refroidissement, amorçage de la cristallisation et repos de 2h à 4" C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 50 cm3 au total de méthanol glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 200 C en présence de potasse en pastilles.
On obtient ainsi 40 g de {(méthoxycarbonyl-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 propionate de méthyle fondant à 122" C.
Le {(méthoxycarbonyl-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 propionitrile peut être préparé de la façon suivante:
Au mélange de 39,6 g de thiéno-[2,3-b]-thiophène-2 carboxylate de méthyle et de 38,7 g de (chloroformyl-3 phenyl)-2 propionitrile dans 1000 cm3 de chlorure de méthylène sont ajoutés, par petites fractions, en 1 V2 h et à 200 C environ, 134 g de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant
17 h à une température voisine de 200 C puis hydrolysé, avec précautions, par addition en 2h de 500 cm3 d'une solution aqueuse N d'acide chlorhydrique, la température interne étant maintenue vers 200 C en refroidissant extérieurement par un bain d'eau froide.
La solution chlorométhylénique est séparée par décantation, lavée 2 fois par 1000 cm3 au total d'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium en présence de 10 g de noir décolorant, filtrée et évaporée. Le résidu est dissous dans 125 cm3 d'acétonitrile bouillant. Après refroidissement, amorçage de la cristallisation et repos de 2h à 4" C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 100 cm3 au total d'acétonitrile glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 20"C, en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 46 g de {(méthoxycarbonyl-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 propionitrile fondant à 163"C.
Le (chloroformyl-3 phényl)-2 propionitrile peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet belge N" 792218.
Le thiéno-[2,3-b]-thiophène-2 carboxylate de méthyle peut se préparer de la façon suivante:
Un vif courant d'acide chlorhydrique anhydre est envoyé dans une suspension de 100 g d'acide thiéno-[2,3-b]-thiophène-2 carboxylique dans 1360 cm3 de méthanol. Le mélange est chauffé progressivement, en 1 h environ, jusqu'à l'ébullition. On main tient l'ébullition et le passage du courant d'acide chlorhydrique pendant 6h puis concentre le mélange réactionnel jusqu'à moitié de son volume par distillation du méthanol sous pression réduite (40 mm de mercure). Le résidu est versé dans 2000 cm3 d'eau distillée et extrait 4 fois par 1000 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les phases chlorométhyléniques réunies sont séchées sur du sulfate de sodium anhydre, agitées avec 3 g de noir décolorant, filtrées et évaporées.
Le résidu (131,5 g) est dissous dans 500 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant et maintenu à l'ébullition pendant 1 h avec 1 g de noir décolorant. Après filtration à chaud, la solution est refroidie pendant 1 h à 40 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 100 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 20 C. On obtient ainsi 57,8 g de produit fondant à 101"C que l'on dissout dans 400cl3 de méthanol bouillant.
La solution est refroidie pendant 1 h à 40 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 100 cm3 au total de méthanol glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 200 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 50 g de thiéno [2,3-b]-thiophène-2 carboxylate de méthyle fondant à 1070 C.
Exemple 3:
15,6 g d'acide ((carboxy-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl)-2 butyrique et I g de cuivre en poudre sont mis en suspension dans 150 cm3 de quinoléine et chauffés à 195-200"C pendant 20 mn puis à l'ébullition pendant 10 mn. Après refroidissement, le mélange réactionnel est additionné de 300 g de glace et de 100 cm3 d'une solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique 12N, et extrait 3 fois par 600 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les solutions chlorométhyléniques réunies sont lavées 3 fois par 300 cm3 au total d'eau distillée puis extraites 2 fois par 400 cm3 au total d'une solution aqueuse 2N de soude et 3 fois par 600 cm3 au total d'eau distillée.
Les phases aqueuses alcalines réunies sont acidifiées jusqu'à pH 1 par addition d'une solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique 12N et extraites 3 fois par 450 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les solutions chlorométhyléniques réunies sont lavées 3 fois par 300 cm3 au total d'eau distillée, séchées sur du sulfate de sodium anhydre en présence de 5 g de noir décolorant, filtrées et évaporées. Le résidu obtenu (9,3 g) est dissous dans 70 cm3 d'acétonitrile bouillant.
Après refroidissement, amorçage de la cristallisation et repos de
1 h à 40 C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés une fois par 15 cm3 d'acétonitrile glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 22"C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 7,8 g d'acide
{(thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 butyrique brut fondant 9 143"C.
9 g d'acide ((thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 butyrique brut sont dissous dans 80 cm3 d'acétonitrile bouillant additionnés de 0,8 g de noir décolorant. Après filtration à chaud, le filtrat est refroidi sous agitation jusqu'à 20"C environ puis refroidi à 4 C pendant 2 h. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 20 cm3 d'acétonitrile glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 20"C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 7,8 g d'acide ((thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 butyrique fondant à 147" C.
L'acide {(carboxy-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}2 butyrique peut être préparé de la façon suivante:
19,1 g de {(méthoxycarbonyl-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 butyrate de méthyle en suspension dans un mélange de 16,6 g de potasse en pastilles, 75 cm3 d'eau distillée et 200 cm3 d'éthanol sont agités pendant 48 h à une température voisine de 20"C. La solution formée est diluée par 300 cm3 d'eau distillée, lavée 3 fois par 600 cm3 au total d'éther, additionnée de 3 g de noir décolorant, filtrée et ajoutée goutte à goutte à 100 cm3 d'une solution aqueuse 5N d'acide chlorhydrique refroidie au bain de glace, la vitesse de l'addition étant réglée de façon telle que la température du milieu reste inférieure à 10"C. Les cristaux apparus sont ensuite séparés par filtration,
lavés 3 fois par 150 cm3 au total d'eau distillée et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 200 C en présence de potasse en pastilles. On obtient 15,8 g d'acide {(carboxy5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl} -2 butyrique fondant à240"C.
Le {(méthoxycarbonyl-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl)-2 butyrate de méthyle peut être préparé de la façon suivante:
20 g de {(méthoxycarbonyl-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 butyronitrile sont dissous dans un mélange de 300 cm3 de chlorure de méthylène et de 150 cm3 de méthanol.
Cette solution refroidie par un bain de glace est saturée par barbotage d'un vif courant d'acide chlorhydrique anhydre pendant 4 h, puis maintenue 2 h à 4"C. Le mélange réactionnel, additionné de 350 cm3 d'eau distillée, est alors chauffé progressivement, tout en distillant le chlorure de méthylène, jusqu'à ce que la température du mélange atteigne 65" C, température que l'on maintient pendant 1 h. Après refroidissement, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 50 cm3 au total de méthanol glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 200 C en présence de potasse en pastilles.
On obtient ainsi 19,1 g de {(méthoxycarbonyl-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 butyrate de méthyle fondant à 143 C.
Le ((méthoxycarbonyl-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 butyronitrile peut être préparé de la façon suivante:
Au mélange de 15,6 g de thiéno-[2,3-b]-thiophène-2 carboxylate de méthyle et de 16,3 g de (chloroformyl-3 phényl)-2 butyronitrile dans 400 cm3 de chlorure de méthylène sont ajoutés, par petites fractions, en 1 h et à 200 C environ, 53,5 g de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 5h à une température voisine de 20"C puis versé sur 600 g de glace pilée additionnés de 50 cm3 d'une solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique 12N. La phase aqueuse, séparée par décantation, est extraite 2 fois par 600 cm3 au total de chlorure de méthylène.
Les solutions chlorométhyléniques réunies sont lavées 3 fois par 900 cm3 au total d'eau distillée, séchées sur du sulfate de sodium anhydre, filtrées et évaporées. Le résidu obtenu est dissous dans 100 cm3 d'acétonitrile bouillant. Après refroidissement, amorçage de la cristallisation et repos de 1 h à 4" C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 30 cm3 au total d'acétonitrile glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 200 C, en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 20 g de {(méthoxycarbonyl-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 butyronitrile fondant à 1300 C.
25,7 g de (chloroformyl-3 phényl)-2 butyronitrile bouillant à 1450 C sous une pression de 1 mm de mercure peuvent être obtenus à partir de 57 g de (carboxy-3 phényl)-2 butyronitrile brut selon la méthode décrite dans le brevet belge N" 792218 pour le (chloroformyl-3 phényl)-2 propionitrile.
57 g de (carboxy-3 phényl)-2 butyronitrile brut, fondant à 104" C, peuvent être obtenus à partir de 115 g de chloro-2 benzoate de sodium et de 138 g de butyronitrile selon la méthode décrite par E.R. Biehl, J. Org. Chem. , 31, 602 (1966).
Exemple 4:
12,5 g d'acide {(carboxy-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl)-2 hexanoïque et 1 g de cuivre en poudre sont mis en suspension dans 100 cm3 de quinoléine et chauffés à 1650 C pendant 35 mn. Le mélange réactionnel est alors porté à 190"C en 10 mn puis refroidi, versé dans un mélange de 120 cm3 de solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique 12N et de 400 cm3 d'eau distillée et extrait 3 fois par 300 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les phases chlorométhyléniques, réunies, sont lavées 2 fois par 60 cm3 au total d'une solution aqueuse 2N d'acide chlorhydrique puis 3 fois par 90 cm3 au total d'eau distillée, séchées sur du sulfate de sodium anhydre en présence de 0,5 g de noir décolorant, filtrées et évaporées.
On obtient ainsi 11,8 g d'acide {(thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 hexa noïque brut.
22,8 g d'acide ((thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 hexanoïque brut sont dissous à 50"C dans une solution de 4 cm3 d'éthanolamine dans 140 cm3 d'eau distillée. Après refroidissement, la solution trouble est agitée avec 2 g de noir décolorant et filtrée. Le filtrat limpide est acidifié jusqu'à pH 1 avec une solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique 12N et extrait 3 fois par 300 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les phases chlorométhyléniques, réunies, sont lavées 3 fois par 150 cm3 au total d'une solution aqueuse 2N d'acide chlorhydrique puis 5 fois par 250 cm3 au total d'eau distillée, séchées sur du sulfate de sodium anhydre en présence de 0,5 g de noir décolorant, filtrées et évaporées.
Le résidu (15 g) est dissous dans 90 cm3 d'acétonitrile bouillant et la solution est filtrée à chaud. Après refroidissement pendant 1 h à 4" C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 30 cm3 au total d'acétonitrile glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure), à une température voisine de 20"C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 12 g d'acide ((thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 hexa nique pur fondant à 131"C.
L'acide {(carboxy-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 hexanoïque peut être préparé de la façon suivante:
29,6 g de {(méthoxycarbonyl-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 hexanoate de méthyle en suspension dans un mélange de 15,5 g de potasse en pastilles, 50 cm3 d'eau distillée et 100 cm3 d'éthanol sont agités pendant 17 h à une température voisine de 200 C. Les solvants sont distillés sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40-50 C et le résidu est dissous dans 150 cm3 d'eau distillée. La solution obtenue est agitée avec 0,5 g de noir décolorant, filtrée et acidifée jusqu'à pH 1 par addition d'une solution aqueuse 5N d'acide chlorhydrique.
Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 150 cm3 au total d'eau distillée et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à 70"C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 28,4 g d'acide ((carboxy-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl3 phényl}-2 hexanoique brut fondant à 208 C.
Cet acide peut être purifié de la façon suivante:
14 g d'acide {(carboxy-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 hexanoïque brut sont dissous dans 200 cm3 d'acétone.
La solution trouble obtenue est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et évaporée. On obtient ainsi 12,5 g d'acide ((carboxy5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényi)-2 hexanoique purifié fondant à 216"C.
Le {(méthoxycarbonyl-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 hexanoate de méthyle peut être préparé de la façon suivante:
53,3 g de ((méthoxycarbonyl5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 hexanenitrile sont dissous dans un mélange de 250 cm3 de méthanol et de 500 crus de chlorure de méthylène.
Cette solution refroidie à - 50C est saturée d'acide chlorhydrique par barbotage, pendant 6 h, d'un vif courant d'acide chlorhydrique anhydre puis maintenue pendant 17 h à 4"C. Le mélange réactionnel est alors additionné de 400 cm3 d'eau distillée et chauffé progressivement, tout en distillant le chlorure de méthylène jusqu'à ce que la température du milieu atteigne 70" C, température que l'on maintient pendant 2 h. Après refroidissement, le mélange est dilué par 700 cm3 d'eau distillée et extrait 3 fois par 600 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les extraits chlorométhyléniques, réunis, sont lavés 3 fois par 300 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre en présence de 1 g de noir décolorant, filtrés et évaporés.
Le résidu (61 g) est dissous dans 120 cm3 de méthanol bouillant. Après refroidissement pendant 1 h à 4"C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 45 cm3 au total de méthanol glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 20"C en présence de potasse en pastilles.
On obtient ainsi 34,7 g de {(méthoxycarbonyl-5 thiéno-[2,3-b]thiényl-2) carbonyl-3 phényl)-2 hexanoate de méthyle fondant à 95o C.
Le {(méthoxycarbonyl-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl)-2 hexanenitrile peut être préparé de la façon suivante:
Au mélange de 31,7 g de thiéno-[2,3-b]-thiophéne-2 carboxylate de méthyle et de 39,5 g de (chloroformyl-3 phényl)-2 hexanenitrile dans 800 cm3 de chlorure de méthylène sont ajoutés, par petites fractions, en 3 h et à 20"C environ, 106 g de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité pendant 17 h à une température voisine de 20"C puis hydrolysé, avec précautions, par addition de 1000 cm3 d'une solution aqueuse 2N d'acide chlorhydrique, la température interne étant maintenue vers 100 C, en refroidissant extérieurement par un bain de glace. La phase aqueuse est séparée par décantation et extraite 3 fois par 300 cm3 au total de chlorure de méthylène.
Les phases chlorométhyléniques réunies sont lavées 3 fois par 300 cm3 au total d'eau distillée, séchées sur du sulfate de sodium anhydre en présence de 0,5 g de noir décolorant, filtrées et évaporées. Le résidu (64 g) est dissous dans 150 cm3 d'acétonitrile bouillant et la solution agitée avec 0,5 g de noir décolorant est filtrée puis refroidie à 4 C pendant 1 h. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 60 cm3 au total d'acétonitrile glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 200 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 53,3 g de {(méthoxycarbonyl-5 thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 hexanenitrile fondant à 131"C.
39,5 g de (chloroformyl-3 phényl)-2 hexanenitrile bouillant à
151-152 C sous une pression de 0,4 mm de mercure peuvent être obtenus à partir de 40 g de (carboxy-3 phényl)-2 hexanenitrile selon la méthode décrite dans le brevet belge N" 792218 pour le (chloroformyl-3 phényl)-2 propionitrile.
75 g de (carboxy-3 phényl)-2 hexanenitrile fondant à 136"C peuvent être obtenus à partir de 115 g de chloro-2 benzoate de sodium et de 194 g d'hexanenitrile selon la méthode décrite par
E.R. Biehl, J. Org. Chem. , 31, 602 (1966).
Exemple 5:
En opérant de la même manière, on peut préparer l'acide [{(thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl}-3 phényl]-2 propionique fondant à 133 C.
Exemple 6:
A une suspension de 4 g de {(thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 propionate de sodium dans 16 cm3 de diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,6 g de diéthylamino-2 chloréthane dans 16 cm3 de diméthylformamide.
Après 16 h à 25"C, le mélange réactionnel est versé dans 400 cm3 d'eau distillée et extrait 3 fois par 300 cm3 au total d'éther. Les phases éthérées réunies sont lavées par 75 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis 3 fois par 300 cm3 au total d'eau distillée, séchées sur du sulfate de sodium anhydre en présence de 0,5 g de noir décolorant, filtrées et évaporées. Le résidu obtenu (4,75 g), additionné de 3,1 g de produit préparé de la même façon, est dissous dans 50 cm3 d'une solution aqueuse
1N d'acide chlorhydrique. Cette solution est lavée 3 fois par
175 cm3 au total d'éther, puis alcalinisée jusqu'à pH 1 1 par addition de 55 cm3 d'une solution aqueuse 1N de soude. Le précipité apparu est extrait 3 fois par 175 cm3 d'éther.
Les solutions éthérées réunies sont lavées 3 fois par 175 cm3 au total d'eau distillée, séchées sur du sulfate de sodium anhydre en présence de 0,5 g de noir décolorant, filtrées et évaporées. On obtient ainsi 5,3 g de {(thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl)-2 propionate de diéthylamino-2 éthyle sous forme d'huile.
4,3 g de ((thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 propionate de diéthylamino-2 éthyle sont dissous dans 15 cm3 d'éthanol absolu et additionnés d'une solution de 0,93 g d'acide oxalique anhydre dans 5 cm3 d'éthanol absolu. Après 20 h à 25 C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 15 cm3 au total d'éthanol absolu glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 200 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 3,9 g d'oxalate acide du {(thiéno-[2,3-b]-thiényl-2) carbonyl-3 phényl)-2 propionate de diéthylamino-2 éthyle fondant à 120"C.
** ATTENTION ** start of the DESC field may contain end of CLMS **.
CLAIM
Process for the preparation of a thienothienylcarbonylphenylalkanoic acid of general formula:
EMI1. 1
in which R represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing I to 4 carbon atoms and the symbol A represents a (thieno- [2,3-b] -thienyl-2) or (thieno- [3,2 -b] thienyl-2), as well as, when they exist, its optical isomers, its metal salts, its addition salts with nitrogenous bases, and its addition salts with acids, characterized in that l '' a partial decarboxylation of a diacid of general formula is carried out:
:
EMI1. 2
in which R has the corresponding definition and HOCO - A - represents a radical (5-carboxy thieno [2,3-b] -thienyl-2) or (5-carboxy thieno [3,2-b] -thienyl- 2), then optionally separates the product obtained into its optical isomers and optionally transforms it into an addition salt with an acid, addition salt with a nitrogenous base or metal salt.
The present invention relates to a process for the preparation of new thienothienylcarbonylphenylalkanoic acids, of general formula
EMI1. 3
and their salts.
In the general formula (I), the symbol R represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing I to 4 carbon atoms and the symbol A represents a radical (thieno [2,3-b] thienyl-2) or (thieno [3,2-b] -thienyl-2).
According to the invention, the new products of general formula (I) are obtained by partial decarboxylation of a diacid of general formula:
EMI1. 4
in which R is defined as above and the radical HOCO -A - represents a carboxy-5 thieno [2,3-b [2-thienyl-2 or carboxy-5 thieno [3,2-b] -thienyl-2 radical.
It is generally carried out in the presence of copper at a temperature between 160 and 2900C in an organic solvent such as phenyl oxide or quinoline.
The products of general formula (II) can be obtained by saponification of a diester of general formula:
EMI1. 5
in which R is defined as above, the symbol R'OCO - A - represents a 5-alkyloxycarbonyl thieno [2,3-b] -thienyl-2 or 5-alkyloxycarbonyl thieno [3,2-b] -thienyl- radical 2 and
R 'represents an alkyl radical containing 1 or 2 carbon atoms.
The saponification is advantageously carried out by the action of sodium hydroxide or potassium hydroxide in a hydroalcoholic medium, for example in an ethanol / water mixture, at a temperature between 20 ° C. and the reflux temperature of the reaction mixture.
The products of general formula (III) can be obtained by action in an anhydrous acid medium of an alcohol of general formula:
R'-OH (IV) in which R 'is defined as above, on a nitrile of general formula:
EMI1. 6
in which R and R'OCO-A- are defined as above, by application of the usual methods of passing from a nitrile to an ester without affecting the rest of the molecule.
The operation is generally carried out in the presence of anhydrous hydrochloric acid, in an organic solvent such as methylene chloride, at a temperature of between 0 and 10 ° C., then hydrolysis of the iminoether hydrochloride formed.
The nitrile of general formula (V) can be prepared by the action of a product of general formula:
EMI1. 7
in which R is defined as above on a thienothiophene derivative of general formula:
R'OCO-AH (VII) in which R'OCO - A is defined as above according to a Friedel and Crafts reaction.
The product of general formula (VII) can be prepared from the acid of general formula:
HOOC-AH (VIII) in which HOCO -A - is defined as above, by application of known methods to obtain an ester from an acid, without affecting the rest of the molecule.
It is particularly advantageous to carry out a direct esterification of the acid of general formula (VIII) by means of an alcohol of general formula (IV), in an anhydrous acid medium, for example in the presence of anhydrous hydrochloric acid, or reacting an alkyl halide on an alkali salt or a quaternary ammonium salt of the acid of formula (VIII) in an organic solvent such as benzene, toluene, acetone, ether or chloroform, operating at a temperature between 20 "C and the reflux temperature of the reaction mixture. To prepare the methyl ester, it is also possible to react the diazomethane on the acid of general formula (VIII), at a temperature between -20 and 46 ° C., operating in an organic solvent such as ether.
Thieno [2,3-b] -thiophenecarboxylic acid and thieno [3,2-b] -thiophenecarboxylic acid can be prepared according to the method described by A. Bugge, Acta Chem. Scand. , 22, 63 (1968).
The present invention also relates to the optical isomers of the products of general formula (I) when they exist.
The optically active products of general formula (I) are
obtained by resolution of a product of general formula (I) racemic by formation of an optically active salt and successive crystallizations.
This duplication is generally carried out by means of Da-phenylethylamine or L-a-phenylethylamine, depending on the isomer which it is desired to obtain.
The new products of general formula (1) can be converted, where appropriate, into metal salts or into addition salts with a nitrogenous base by application of methods known per se, or can optionally be transformed into addition salts with acids, obtained by reaction with an acid in an organic solvent such as an alcohol, a ketone, an ether or in a chlorinated solvent; metallic salts and nitrogenous bases can be obtained by the action of an alkaline or alkaline-earth base,
ammonia or a nitrogenous base on the products of formula
general (I) in a suitable solvent such as alcohol,
ketone, ether, water; the salt formed precipitates, possibly
after concentration of its solution, and it is separated by filtration or
decantation.
The acids ((thieno [2,3-b] -thienyl-2) carbonyl-3 phenyl} -2
propionic and ((thieno- [3,2-6] -thienyl-2) 3-carbonylphenyl} -2
propionics are particularly interesting.
The new products of general formula (I), their isomers
optics and their salts have interesting phar properties
macological; they are particularly active as an analgesic
sics, antipyretics, inhibitors of platelet aggregation and
anti-inflammatory. They are not very toxic.
Analgesic and antithermic activities are manifested in
rats at doses between 40 and 100 mg / kg orally
according to the technique of L. O. Randall and J. J. Selitto [Arch. Int.
Pharmacodyn. , 111, 409 (1957)] modified by K. F. Swingle and
coll. [Proc. Soc. Exp. Biol. Hed. , 137, 536 (1971)] and at doses
between 30 and 100 mg / kg orally depending on the technique
by J. J. Loux et al. [Toxicol. Appl. Pharmacol. , 22, 674 (1972)].
The inhibitory activity of platelet aggregation manifests itself
at doses between 2 and 30 mg / kg orally according to a
technique similar to that of Born et al. [J. Physiol. , 168, 178
(1963)] and at doses between 3 and 100 mg / kg per route
oral using a technique similar to that of Silver et al.
[Science, 183, 1085 (1974)].
Anti-inflammatory activity is manifested in rats at
doses between 10 and 150 mg / kg orally depending on the
K. technique F. Benitz and L. Mr. Hall [Arch. Int. Pharmaco
dyn. , 144, 185 (1963)].
In mice, the acute toxicity is between 300 and
900 mg / kg or more than 900 mg / kg orally.
For therapeutic use, it can be used
calves products of general formula (I) either in the acid state or
the state of a pharmaceutically acceptable salt, that is to say not
toxic at doses of use.
As examples of pharmaceutically acceptable salts
salts with alkali metals (such as salt
potassium, sodium or lithium) or with metals
alkaline earth, ammonium salt, nitrogen base salts
(ethanolamine, lysine), and addition salts with mined acids
raux (such as hydrochlorides, sulfates, nitrates, phosphates) or
organic (such as acetates, propionates, succinates, ben
zoates, fumarates, maleates, theophylline-acetates, salicylates,
phenolphthalinates, methylene-bis-ss-oxynaphtoates) or derivatives
substitution of these compounds.
The following examples show how the invention can be
put into practice.
Example 1:
A homogeneous mixture of 24 g of acid (5-carboxy-thieno [2,3
b] -thienyl-2) carbonyl-3 phenylacetic, 4 g of copper powder and 100 g of Fontainebleau sand is heated at 2900 C for 1 h.
After cooling, the reaction mass is washed 5 times with 350 cm 3 in total of methylene chloride. The combined chloromethylenic phases are extracted 5 times with 400 cm3 in total of 10% aqueous sodium carbonate solution. The alkaline liquors, combined, are stirred with 1 g of bleaching black, filtered, acidified to pH 1 by addition of a concentrated aqueous solution of 12N hydrochloric acid and extracted 3 times with 300 cm 3 in total of methylene chloride. The combined chloromethylenic solutions are dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The residue (17.3 g) is dissolved in 50 cm3 of boiling acetonitrile and the solution is filtered.
After cooling for 1 hour at 40 ° C., the crystals which appear are separated by filtration, washed 3 times with 15 cm 3 in total of ice-cold acetonitrile and dried under reduced pressure (20 mm of mercury) at a temperature in the region of 200 ° C. in the presence of potash tablets as a desiccant. This gives 10.6 g of crude (3-thieno [2,3-b] thienyl-2) carbonyl-3 phenylacetic acid, melting at 121 ° C.
22.6 g of crude (phenylacetic) 3-thieno [2,3-b] -thienyl-2) carbonyl-3 are dissolved in 80 cm3 of boiling acetonitrile. 0.5 g of bleaching black is added to the solution and filtered. The filtrate is cooled for 1 hour at 4 ° C. and the crystals which appear are separated by filtration, washed 3 times with 15 cm 3 in total of ice-cold acetonitrile and dried under reduced pressure (20 mm of mercury) at a temperature in the region of 200 ° C. presence of potash tablets. 14.6 g of pure (thieno [2,3-b] -thienyl-2) carbonyl-3 phenylacetic acid melting at 126 "C. are thus obtained.
(5-carboxy-thieno [2,3-b] -thienyl-2) carbonyl-3-phenylacetic acid can be prepared in the following manner:
67.5 g of (methoxycarbonyl-5 thieno [2,3-b] -thienyl-2) methyl carbonylphenylacetate suspended in a solution of 49.4 g of potassium hydroxide pellets in 300 cm3 of distilled water and 800 cm3 of ethanol are stirred first for 17 h at a temperature close to 200 C and then for 3 h at 45-50 C. The volume of the reaction mixture is then reduced by half by distillation under reduced pressure (30 mm of mercury) to 45. 500 C and the residue is diluted with 1400 cm3 of distilled water. The solution obtained is stirred with 2 g of bleaching black and filtered.
The filtrate is added dropwise to 500 cm 3 of a 5N aqueous solution of hydrochloric acid cooled in an ice bath, the speed of the addition being controlled so that the temperature of the medium remains below 10 "C. After standing for 17 h at 4 ° C., the crystals which appear are separated by filtration, washed 3 times with 300 cm3 in total of distilled water and then 3 times with 90 cm3 in total of ice-cold ethanol and air dried at 400 ° C. . After grinding in a mortar, the drying is terminated under reduced pressure (20 mm of mercury) at a temperature in the region of 200 C in the presence of potash in pellets. 67 g of (carboxy-5 thieno [2,3-b] -thienyl-2) carbonyl-3 phenylacetic acid melting at 283 C. are thus obtained.
Methyl (5-methoxycarbonyl thieno [2,3-b] -thienyl-2) carbonyl-3 phenylacetate can be prepared as follows:
47.2 g of (methoxycarbonyl-5 thieno [2,3-b] -thienyl-2) carbonyl-3 phenylacetonitrile are dissolved in a mixture of 290 cm3 of methanol and 575 cm3 of methylene chloride.
This solution, cooled to −4 ° C., is saturated with hydrochloric acid by bubbling, for 6 h, with a lively stream of anhydrous hydrochloric acid and then maintained for 17 h at OC.
The reaction mixture is then added with 400 cm 3 of distilled water and gradually heated, while distilling the methylene chloride, until the temperature of the mixture reaches 70 ° C., a temperature which is maintained for 1 V 2 h. After adding 250 cm3 of distilled water and cooling for 1 hour at 40 ° C., the crystals which appear are separated by filtration, washed 3 times with 300 cm3 in total of distilled water and air dried. This gives 49.5 g of (5-methoxycarbonyl-thieno [2,3-b] -thienyl-2) methyl 3-carbonyl phenylacetate melting at 152 "C.
The (5-methoxycarbonyl thieno [2,3-b] -thienyl-2) carbonyl-3 phenylacetonitrile can be prepared in the following way:
To the mixture of 49.5 g of methyl thieno [2,3-b] -thiophene-2 carboxylate and 44.8 g of 3-chloroformylphenylacetonitrile in 1250 cm3 of methylene chloride are added, in small fractions, in 1 V2 h and at 20-300C, 167.5 g of anhydrous aluminum chloride. The reaction mixture is stirred for 17 h at a temperature in the region of 20 "C and then carefully hydrolyzed by the slow addition of 500 cm3 of an aqueous N solution of hydrochloric acid, the internal temperature being maintained at around 200 C while cooling externally by an ice bath. The aqueous phase is separated by decantation and extracted 3 times with 600 cm 3 in total of methylene chloride.
The chloromethylenic solutions, combined, are washed 3 times with 240 cm 3 in total of distilled water, dried over anhydrous sodium sulfate in the presence of 2 g of bleaching black, filtered and evaporated. The residue is taken up in 250 crus of boiling acetonitrile. After cooling for 1 h at 4 "C, the crystals which appear are separated by filtration, washed 3 times with 60 cm3 in total of ice-cold acetonitrile and dried under reduced pressure (20 mm of mercury) at a temperature in the region of 20" C presence of potash tablets. 74.7 g of (5-methoxycarbonyl-thieno [2,3-b] -thienyl-2) -carbonyl-3-phenylacetonitrile, melting at 184 ° C., are thus obtained.
3-Chloroformylphenylacetonitrile can be prepared according to the method described in Belgian patent No. 792218.
Example 2:
14 g of ((carboxy-5 thieno [2,3-b] -thienyl-2) carbonyl-3 phenyl} -2 propionic acid, 1.5 g of copper powder and 1.5 g of copper in turnings are suspended in 60 cm3 of phenyl oxide and heated at 2500 ° C. for 30 min. After cooling, the reaction mixture is diluted with 100 cm 3 of methylene chloride, added with 1 g of bleaching black and filtered. The filtrate is extracted 3 times with 150 cm 3 in total of a 10% aqueous sodium carbonate solution and then washed in 2 times with 100 cm 3 in total of distilled water. The combined aqueous phases are acidified to pH 1 by addition of 12N concentrated hydrochloric acid and extracted 4 times with 200 cm 3 in total of methylene chloride.
The combined chloromethylenic solutions are washed 3 times with 90 cm 3 in total of distilled water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. 7.5 g of crude {(thieno [2,3b] -thienyl-2) carbonyl-3-phenyl} -2 propionic acid are thus obtained in the form of an oil.
20 g of ((thieno [2,3-b] -thienyl-2) 3-carbonylphenyl} -2 propionic acid are dissolved in 100 cm3 of absolute ethanol and 33.5 cm3 of an ethanolic solution added 1.7N of freshly prepared sodium ethylate. After cooling for 1 hour at 40 ° C., the crystals which appear are separated by filtration, washed twice with 40 cm 3 in total of ice-cold absolute ethanol and dried under reduced pressure (20 mm of mercury) at a temperature close to 200 ° C. in the presence of potash in pellets. 15 g of the sodium salt of the ((thieno [2,3-b] -thienyl-2) carbonyl-3 phenyl) -2 propionic acid melting at 298 ° C. are thus obtained.
{(5-carboxy-thieno [2,3-b] -thienyl-2) carbonyl-3 phenyl {2 propionic acid can be prepared in the following manner:
36 g of ((5-methoxycarbonyl thieno [2,3-b] -2-thienyl) 3-carbonylphenyl} -2 methyl propionate in solution in a mixture of 26.4 g of potassium hydroxide pellets, 160 cm3 d distilled water and 400 cm3 of ethanol are stirred for 17 h at a temperature in the region of 20 ° C. The suspension formed is diluted with 800 cm3 of distilled water and filtered. The filtrate is stirred with 3 g of bleaching black and filtered.
The solution obtained is added dropwise to 400 cm3 of a 5N aqueous solution of hydrochloric acid cooled in an ice bath, the speed of addition being adjusted so that the temperature of the medium remains below 10 "C. The reaction mixture is stirred again for 1 h in the ice bath, then the crystals which appear are separated by filtration, washed 3 times with 150 cm 3 in total of distilled water and air dried. 24.3 g of {(5-carboxy-thieno [2,3-b] -thienyl-2) carbonyl-3-phenyl-2-propionic acid melting at 244 C are thus obtained.
This product is dissolved in 600 boiling methanol vintages
added with 5 g of bleaching black. After hot filtration, the
filtrate is cooled with stirring to around 20 "C then
cooled to 4 C for 1 h. The crystals that appear are separated by
filtration, washed twice with 40 cm3 in total of ice-cold methanol and
dried under reduced pressure (20 mm of mercury) at a temperature
ture close to 20 "C in the presence of potash tablets. We
thus obtains 12.3 g of acid ((5-carboxy thieno [2,3-b] -thienyl-2)
3-carbonyl phenyl} -2 propionic acid melting at 2480 C.
After concentration of the mother liquors of crystallization at
half their volume, cooling, separation of the crystals
appeared, washing and drying, we can recover 5.2 g of product
melting at 247 "C.
{(5-methoxycarbonyl thieno [2,3-b] -thienyl-2) carbonyl-3
phenyl) -2 methyl propionate can be prepared in the following way
next:
46 g of ((methoxycarbonylS thieno [2,3-b] -thienyl-2) carbo
nyl-3 phenyl) -2 propionitrile are dissolved in a mixture of
280 cm3 of methanol and 550 cm3 of methylene chloride.
This solution, cooled by an ice bath, is saturated with acid
hydrochloric by bubbling, for 2 V2 h, a high current
anhydrous hydrochloric acid, then maintained for 17 h at
40 C. The reaction mixture is then added with 500 cm3
distilled water and gradually heated, while distilling the
methylene chloride, until the temperature of the mixture
reaches 700 C, temperature which is maintained for 30 min.
After cooling, the mixture is extracted 3 times with 600 cm3 at
total methylene chloride. The combined chloromethylenic extracts are washed twice with 200 cm3 in total of distilled water, dried
on anhydrous sodium sulfate and evaporated. The oily residue
(50 g) obtained is immediately redissolved in 150 cm3 of boiling methanol. After cooling, initiation of crystallization and standing for 2 hours at 4 "C., the crystals which appear are separated by filtration, washed twice with 50 cm 3 in total of ice-cold methanol and dried under reduced pressure (20 mm of mercury) at a similar temperature. 200 C in the presence of potash tablets.
40 g of {(5-methoxycarbonyl thieno [2,3-b] -thienyl-2) -carbonyl-phenyl} -2 methyl propionate, melting at 122 "C., are thus obtained.
{(5-methoxycarbonyl thieno [2,3-b] -thienyl-2) carbonyl-3 phenyl} -2 propionitrile can be prepared as follows:
To the mixture of 39.6 g of methyl thieno [2,3-b] -thiophene-2 carboxylate and 38.7 g of (3-chloroformyl phenyl) -2 propionitrile in 1000 cm3 of methylene chloride are added, in small fractions, in 1 V2 h and at around 200 C, 134 g of anhydrous aluminum chloride. The reaction mixture is stirred for
17 h at a temperature close to 200 C and then hydrolyzed, with caution, by adding 500 cm 3 of an aqueous solution of hydrochloric acid in 2 h, the internal temperature being maintained at around 200 C by cooling externally with a water bath cold.
The chloromethylenic solution is separated by decantation, washed twice with 1000 cm 3 in total of distilled water, dried over sodium sulfate in the presence of 10 g of bleaching black, filtered and evaporated. The residue is dissolved in 125 cm3 of boiling acetonitrile. After cooling, initiation of crystallization and standing for 2 h at 4 "C, the crystals which appear are separated by filtration, washed twice with 100 cm 3 of total ice-cold acetonitrile and dried under reduced pressure (20 mm of mercury) at a temperature close to 20 "C, in the presence of potash tablets. 46 g of {(5-methoxycarbonyl thieno [2,3-b] -thienyl-2) carbonyl-3 phenyl} -2 propionitrile, thus melting at 163 ° C., are thus obtained.
(3-Chloroformylphenyl) -2 propionitrile can be prepared according to the method described in Belgian patent No. 792218.
Methyl thieno- [2,3-b] -thiophene-2 carboxylate can be prepared as follows:
A strong stream of anhydrous hydrochloric acid is sent to a suspension of 100 g of thieno [2,3-b] -thiophene-2 carboxylic acid in 1360 cm3 of methanol. The mixture is gradually heated over approximately 1 hour until it boils. The hand is kept boiling and the passage of the hydrochloric acid current for 6 h then concentrates the reaction mixture to half its volume by distillation of methanol under reduced pressure (40 mm of mercury). The residue is poured into 2000 cm3 of distilled water and extracted 4 times with 1000 cm3 in total of methylene chloride. The combined chloromethylenic phases are dried over anhydrous sodium sulfate, stirred with 3 g of bleaching black, filtered and evaporated.
The residue (131.5 g) is dissolved in 500 cm3 of boiling isopropyl ether and kept at the boil for 1 h with 1 g of bleaching black. After hot filtration, the solution is cooled for 1 hour at 40 C. The crystals which appear are separated by filtration, washed twice with 100 cm 3 in total of iced isopropyl ether and dried under reduced pressure (20 mm of mercury) at a temperature in the region of 20 C. 57.8 g of product melting at 101 ° C. are thus obtained which are dissolved in 400cl3 of boiling methanol.
The solution is cooled for 1 hour at 40 C. The crystals which have appeared are separated by filtration, washed twice with 100 cm 3 in total of ice-cold methanol and dried under reduced pressure (20 mm of mercury) at a temperature in the region of 200 C in the presence of potassium hydroxide pellets. 50 g of methyl thieno [2,3-b] -thiophene-2 carboxylate are thus obtained, melting at 1070 C.
Example 3:
15.6 g of ((carboxy-5 thieno [2,3-b] -thienyl-2) carbonyl-3 phenyl) -2 butyric acid and I g of copper powder are suspended in 150 cm3 of quinoline and heated to 195-200 "C for 20 min and then to boiling for 10 min. After cooling, the reaction mixture is added with 300 g of ice and 100 cm3 of a concentrated aqueous solution of 12N hydrochloric acid, and extracted 3 times with 600 cm3 in total of methylene chloride. The combined chloromethylenic solutions are washed 3 times with 300 cm3 in total of distilled water and then extracted 2 times with 400 cm3 in total of a 2N aqueous sodium hydroxide solution and 3 times with 600 cm3 in total of distilled water.
The combined alkaline aqueous phases are acidified to pH 1 by addition of a concentrated aqueous solution of 12N hydrochloric acid and extracted 3 times with 450 cm3 in total of methylene chloride. The combined chloromethylenic solutions are washed 3 times with 300 cm 3 in total of distilled water, dried over anhydrous sodium sulfate in the presence of 5 g of bleaching black, filtered and evaporated. The residue obtained (9.3 g) is dissolved in 70 cm3 of boiling acetonitrile.
After cooling, initiation of crystallization and rest of
1 h at 40 ° C., the crystals which appear are separated by filtration, washed once with 15 cm 3 of ice-cold acetonitrile and dried under reduced pressure (20 mm of mercury) at a temperature in the region of 22 "C. in the presence of potassium hydroxide pellets. 7.8 g of acid are thus obtained.
{(thieno [2,3-b] -thienyl-2) carbonyl-3 phenyl} -2 crude butyric fondant 9 143 "C.
9 g of ((thieno [2,3-b] -thienyl-2) carbonyl-3 phenyl} -2 butyric acid are dissolved in 80 cm3 of boiling acetonitrile supplemented with 0.8 g of bleaching black. After hot filtration, the filtrate is cooled with stirring to about 20 "C and then cooled to 4 C for 2 h. The crystals which appear are separated by filtration, washed with 20 cm 3 of ice-cold acetonitrile and dried under reduced pressure (20 mm of mercury) at a temperature in the region of 20 "C in the presence of potassium hydroxide pellets. 7.8 g of ((thieno [2,3-b] -thienyl-2) carbonyl-3-phenyl} -2 butyric acid melting at 147 "C. are thus obtained.
{(5-carboxy-thieno [2,3-b] -thienyl-2) carbonyl-3 phenyl} 2 butyric acid can be prepared as follows:
19.1 g of {(5-methoxycarbonylthieno [2,3-b] -2-thienyl) 3-carbonylphenyl} -2 methyl butyrate suspended in a mixture of 16.6 g of potassium hydroxide pellets, 75 cm3 of distilled water and 200 cm3 of ethanol are stirred for 48 h at a temperature in the region of 20 "C. The solution formed is diluted with 300 cm3 of distilled water, washed 3 times with 600 cm3 in total of ether, added with 3 g of bleaching black, filtered and added dropwise to 100 cm3 of a 5N aqueous solution of hydrochloric acid cooled in an ice bath, the speed of the addition being regulated such that the temperature of the medium remains below 10 "C. The crystals which appear are then separated by filtration,
washed 3 times with 150 cm3 in total of distilled water and dried under reduced pressure (20 mm of mercury) at a temperature in the region of 200 C in the presence of potassium hydroxide pellets. 15.8 g of {(carboxy5 thieno [2,3-b] -thienyl-2) carbonyl-3 phenyl} -2 butyric acid melting at 240 ° C. are obtained.
Methyl {(methoxycarbonyl-5 thieno [2,3-b] -thienyl-2) carbonyl-3 phenyl) -2 butyrate can be prepared as follows:
20 g of {(5-methoxycarbonyl thieno [2,3-b] -2-thienyl) 3-carbonyl phenyl} -2 butyronitrile are dissolved in a mixture of 300 cm3 of methylene chloride and 150 cm3 of methanol.
This solution, cooled by an ice bath, is saturated by bubbling a brisk stream of anhydrous hydrochloric acid for 4 h, then maintained for 2 h at 4 "C. The reaction mixture, supplemented with 350 cm 3 of distilled water, is then gradually heated, while distilling the methylene chloride, until the temperature of the mixture reaches 65 ° C., a temperature which is maintained for 1 h. After cooling, the crystals which appear are separated by filtration, washed twice with 50 cm 3 in total of ice-cold methanol and dried under reduced pressure (20 mm of mercury) at a temperature in the region of 200 C in the presence of potassium hydroxide pellets.
19.1 g of {(5-methoxycarbonyl thieno [2,3-b] -thienyl-2) -carbonyl-phenyl} -2 methyl butyrate melting at 143 ° C. are thus obtained.
The ((5-methoxycarbonyl thieno [2,3-b] -thienyl-2) carbonyl-3 phenyl} -2 butyronitrile can be prepared as follows:
To the mixture of 15.6 g of methyl thieno [2,3-b] -thiophene-2 carboxylate and of 16.3 g of (3-chloroformylphenyl) -2 butyronitrile in 400 cm3 of methylene chloride are added, in small fractions, in 1 hour and at around 200 ° C., 53.5 g of anhydrous aluminum chloride. The reaction mixture is stirred for 5 h at a temperature in the region of 20 "C and then poured into 600 g of crushed ice supplemented with 50 cm3 of a concentrated aqueous solution of 12N hydrochloric acid. The aqueous phase, separated by decantation, is extracted twice with 600 cm3 in total of methylene chloride.
The combined chloromethylenic solutions are washed 3 times with 900 cm 3 in total of distilled water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue obtained is dissolved in 100 cm3 of boiling acetonitrile. After cooling, initiation of crystallization and resting for 1 hour at 4 "C., the crystals which appear are separated by filtration, washed twice with 30 cm 3 in total ice-cold acetonitrile and dried under reduced pressure (20 mm of mercury) at a temperature close to 200 C, in the presence of potash tablets. This gives 20 g of {(5-methoxycarbonyl thieno [2,3-b] -thienyl-2) 3-carbonylphenyl} -2 butyronitrile melting at 1300 C.
25.7 g of (3-chloroformylphenyl) -2 butyronitrile boiling at 1450 C under a pressure of 1 mm of mercury can be obtained from 57 g of (3-carboxyphenyl) -2 butyronitrile according to the method described in Belgian Patent No. 792218 for (3-chloroformylphenyl) -2 propionitrile.
57 g of crude (3-carboxyphenyl) -2 butyronitrile, melting at 104 "C, can be obtained from 115 g of 2-chloro benzoate and 138 g of butyronitrile according to the method described by E. R. Biehl, J. Org. Chem. , 31, 602 (1966).
Example 4:
12.5 g of {(5-carboxy-thieno [2,3-b] -thienyl-2) carbonyl-3 phenyl) -2 hexanoic acid and 1 g of copper powder are suspended in 100 cm3 of quinoline and heated at 1650 C for 35 min. The reaction mixture is then brought to 190 ° C. in 10 min and then cooled, poured into a mixture of 120 cm3 of concentrated aqueous solution of 12N hydrochloric acid and 400 cm3 of distilled water and extracted 3 times with 300 cm3 in total of methylene chloride. The chloromethylenic phases, combined, are washed twice with 60 cm3 in total of a 2N aqueous solution of hydrochloric acid and then 3 times with 90 cm3 in total of distilled water, dried over anhydrous sodium sulfate in the presence of 0, 5 g of bleaching black, filtered and evaporated.
11.8 g of {(thieno [2,3-b] -thienyl-2) carbonyl-3 phenyl} -2 crude hexa noic acid are thus obtained.
22.8 g of crude hexanoic ((thieno- [2,3-b] -thienyl-2) 3-carbonyl-phenyl} -2 acid are dissolved at 50 "C in a solution of 4 cm3 of ethanolamine in 140 cm3 distilled water. After cooling, the cloudy solution is stirred with 2 g of bleaching black and filtered. The clear filtrate is acidified to pH 1 with a concentrated aqueous solution of 12N hydrochloric acid and extracted 3 times with 300 cm3 in total of methylene chloride. The chloromethylenic phases, combined, are washed 3 times with 150 cm3 in total of a 2N aqueous hydrochloric acid solution and then 5 times with 250 cm3 in total of distilled water, dried over anhydrous sodium sulfate in the presence of 0, 5 g of bleaching black, filtered and evaporated.
The residue (15 g) is dissolved in 90 cm3 of boiling acetonitrile and the solution is filtered hot. After cooling for 1 h at 4 "C, the crystals which appear are separated by filtration, washed 3 times with 30 cm3 in total of ice-cold acetonitrile and dried under reduced pressure (20 mm of mercury), at a temperature in the region of 20" C in the presence of potash tablets. 12 g of ((thieno [2,3-b] -thienyl-2) carbonyl-3-phenyl} -2 hexane pure acid melting at 131 ° C. are thus obtained.
{(5-carboxy-thieno [2,3-b] -thienyl-2) carbonyl-3 phenyl} -2 hexanoic acid can be prepared as follows:
29.6 g of {(5-methoxycarbonyl-thieno [2,3-b] -2-thienyl) 3-carbonylphenyl} -2 methyl hexanoate suspended in a mixture of 15.5 g of potassium hydroxide pellets, 50 cm3 of distilled water and 100 cm3 of ethanol are stirred for 17 h at a temperature in the region of 200 C. The solvents are distilled under reduced pressure (30 mm of mercury) at 40-50 C and the residue is dissolved in 150 cm3 of distilled water. The solution obtained is stirred with 0.5 g of bleaching black, filtered and acidified to pH 1 by addition of a 5N aqueous solution of hydrochloric acid.
The crystals which appear are separated by filtration, washed 3 times with 150 cm 3 in total of distilled water and dried under reduced pressure (20 mm of mercury) at 70 ° C. in the presence of potassium hydroxide pellets. 28.4 g of ((carboxy-5 thieno [2,3-b] -thienyl-2) carbonyl3 phenyl} -2 hexanoic acid melting at 208 ° C. are thus obtained.
This acid can be purified as follows:
14 g of {(carboxy-5 thieno [2,3-b] -thienyl-2) carbonyl-3 phenyl} -2 hexanoic acid are dissolved in 200 cm3 of acetone.
The cloudy solution obtained is dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated. 12.5 g of acid ((carboxy5 thieno [2,3-b] -thienyl-2) carbonyl-3 phenyl) -2 purified hexanoic acid melting at 216 ° C. are thus obtained.
Methyl {(methoxycarbonyl-5 thieno [2,3-b] -thienyl-2) carbonyl-phenyl} -2 hexanoate can be prepared in the following way:
53.3 g of ((methoxycarbonyl5 thieno [2,3-b] -thienyl-2) carbonyl-3 phenyl} -2 hexanenitrile are dissolved in a mixture of 250 cm3 of methanol and 500 raw methylene chloride.
This solution, cooled to −50 ° C., is saturated with hydrochloric acid by bubbling, for 6 h, with a lively stream of anhydrous hydrochloric acid and then maintained for 17 h at 4 "C. The reaction mixture is then added with 400 cm 3 of distilled water and gradually heated, while distilling the methylene chloride until the temperature of the medium reaches 70 ° C., a temperature which is maintained for 2 h. After cooling, the mixture is diluted with 700 cm3 of distilled water and extracted 3 times with 600 cm3 in total of methylene chloride. The chloromethylenic extracts, combined, are washed 3 times with 300 cm3 in total of distilled water, dried over anhydrous sodium sulfate in the presence of 1 g of bleaching black, filtered and evaporated.
The residue (61 g) is dissolved in 120 cm3 of boiling methanol. After cooling for 1 h at 4 "C, the crystals which appear are separated by filtration, washed 3 times with 45 cm 3 in total of ice-cold methanol and dried under reduced pressure (20 mm of mercury) at a temperature in the region of 20" C in the presence of potash in pellets.
34.7 g of {(5-methoxycarbonyl thieno [2,3-b] 2-thienyl) 3-carbonyl phenyl) -2 methyl hexanoate, melting at 95 ° C., are thus obtained.
{(5-methoxycarbonyl thieno [2,3-b] -thienyl-2) carbonyl-3 phenyl) -2 hexanenitrile can be prepared as follows:
To the mixture of 31.7 g of methyl thieno [2,3-b] -thiophene-2 carboxylate and 39.5 g of (3-chloroformylphenyl) -2 hexanenitrile in 800 cm3 of methylene chloride are added, in small fractions, over 3 hours and at about 20 "C, 106 g of anhydrous aluminum chloride. The mixture is stirred for 17 h at a temperature in the region of 20 "C and then carefully hydrolyzed by the addition of 1000 cm3 of a 2N aqueous solution of hydrochloric acid, the internal temperature being maintained at around 100 C, cooling externally by an ice bath. The aqueous phase is separated by decantation and extracted 3 times with 300 cm 3 in total of methylene chloride.
The combined chloromethylenic phases are washed 3 times with 300 cm 3 in total of distilled water, dried over anhydrous sodium sulfate in the presence of 0.5 g of bleaching black, filtered and evaporated. The residue (64 g) is dissolved in 150 cm3 of boiling acetonitrile and the solution stirred with 0.5 g of bleaching black is filtered and then cooled to 4 ° C. for 1 h. The crystals which appear are separated by filtration, washed 3 times with 60 cm 3 in total of ice-cold acetonitrile and dried under reduced pressure (20 mm of mercury) at a temperature in the region of 200 ° C. in the presence of potassium hydroxide pellets. 53.3 g of {(5-methoxycarbonyl thieno [2,3-b] -thienyl-2) carbonyl-3 phenyl} -2 hexanenitrile, thus melting at 131 ° C., are thus obtained.
39.5 g of (3-chloroformylphenyl) -2 hexanenitrile boiling at
151-152 C under a pressure of 0.4 mm of mercury can be obtained from 40 g of (3-carboxyphenyl) -2 hexanenitrile according to the method described in Belgian patent N "792218 for (3-chloroformylphenyl ) -2 propionitrile.
75 g of (3-carboxyphenyl) -2 hexanenitrile melting at 136 "C can be obtained from 115 g of 2-chloro benzoate and 194 g of hexanenitrile according to the method described by
E. R. Biehl, J. Org. Chem. , 31, 602 (1966).
Example 5:
By operating in the same way, it is possible to prepare [{(thieno [2,3-b] -thienyl-2) carbonyl} -3 phenyl] -2 propionic acid melting at 133 C.
Example 6:
To a suspension of 4 g of {(thieno [2,3-b] -thienyl-2) carbonyl-3 phenyl} -2 sodium propionate in 16 cm3 of dimethylformamide, a solution of 1.6 is added dropwise g of 2-diethylamino chlorethane in 16 cm3 of dimethylformamide.
After 16 h at 25 "C, the reaction mixture is poured into 400 cm3 of distilled water and extracted 3 times with 300 cm3 in total of ether. The combined ethereal phases are washed with 75 cm3 of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, then 3 times with 300 cm3 in total of distilled water, dried over anhydrous sodium sulfate in the presence of 0.5 g of bleaching black , filtered and evaporated. The residue obtained (4.75 g), added with 3.1 g of product prepared in the same way, is dissolved in 50 cm3 of an aqueous solution
1N hydrochloric acid. This solution is washed 3 times with
175 cm3 in total of ether, then basified to pH 11 by adding 55 cm3 of a 1N aqueous sodium hydroxide solution. The precipitate which appears is extracted 3 times with 175 cm 3 of ether.
The combined ethereal solutions are washed 3 times with 175 cm 3 in total of distilled water, dried over anhydrous sodium sulfate in the presence of 0.5 g of bleaching black, filtered and evaporated. 5.3 g of {(thieno [2,3-b] -thienyl-2) 3-carbonylphenyl) -2 diethylamino-2-ethyl propionate are thus obtained in the form of an oil.
4.3 g of ((thieno [2,3-b] -thienyl-2) 3-carbonylphenyl} -2 ethyl 2-diethylamino propionate are dissolved in 15 cm3 of absolute ethanol and added with a solution of 0.93 g of anhydrous oxalic acid in 5 cm3 of absolute ethanol. After 20 h at 25 ° C., the crystals which have appeared are separated by filtration, washed 3 times with 15 cm 3 in total of iced absolute ethanol and dried under reduced pressure (20 mm of mercury) at a temperature in the region of 200 ° C. in the presence of potash in pellets. This gives 3.9 g of {(thieno [2,3-b] -thienyl-2) carbonyl-3 phenyl) -2 diethylamino-2-ethyl propionate acid oxalate, melting at 120 ° C.