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REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un composé de formule I:
EMI1.1
dans laquelle: 1) R5 est un groupe hydroxyle ou un atome d'hydrogène, R, est un atome d'hydrogène et R6 et R8, qui sont identiques, sont tous les deux des groupes éthyle ou tous les deux des groupes t-butyle, ou 2) un parmi R5, R6, R7 et R8 a la formule V:
EMI1.2
dans laquelle X est une chaîne d'hydrocarbure facultativement substituée par un groupe - OH et contenant de 2 à 10 atomes de carbone, et les symboles restants parmi R5, R6 et R8 sont tous des atomes d'hydrogène, ou un de ses sels ou esters pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on déshydrate un composé de formule II:
:
EMI1.3
ou un de ses esters, formule dans laquelle R5a, R6a, R7a et R8" ont la même signification que Rg, R6, R7 et R8 ci-dessus, sauf qu'un parmi R5, R6a, Rïa et R8" peut être un groupe de formule VI:
EMI1.4
ou un de ses esters, formule dans laquelle X a la signification ci-dessus et l'un parmi chaque paire A et B est un atome d'hydrogène et l'autre est un groupe hydroxyle et, si désiré, on convertit le composé de formule I obtenu en un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on conduit la réaction en présence d'un acide ou d'une base.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'acide est l'acide chlorhydrique.
4. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on conduit la réaction dans un solvant qui est inerte dans les conditions réactionnelles à une température de 20 à l5OC.
5. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que, dans le composé de formule II, A est un atome d'hydrogéne et B est un groupe - OH.
6. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le composé de formule I est l'acide 6,8-di-t-butyl-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique ou un de ses esters.
7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le composé de formule I est l'acide 5,5'-[(2-hydroxy triméffiylène)dioxy]bis-4oxo-4H-t-benzopyranne-2-carboxy- tique ou un de ses esters.
8. Procédé de préparation d'un composé de formule I ci-dessus, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule H ci-dessus, dans laquelle A est un atome d'hydrogène et B est un groupe - OH en faisant réagir un composé de formule III:
EMI1.5
dans laquelle RsCX R6°, R7c et R8C ont la même signification que R5,
R6, R7 et R8 dans la revendication 1, sauf qu'un parmi R5c, R6", R7C et R8" peut être un groupe de formule VII:
:
EMI1.6
dans laquelle X a la signification indiquée dans la revendication 1,
M est un atome d'hydrogène ou un métal alcalin et COR" est un groupe ester ou d'acide carboxylique, avec un acide inorganique dans un solvant qui est inerte dans les conditions réactionnelles jusqu'à ce que le mélange réactionnel ait un pH d'environ 4, et en ce que l'on convertit le composé de formule II en composé de formule I par le procédé selon la revendication 1.
La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule I:
EMI1.7
dans laquelle: 1) R5 est un groupe hydroxyle ou un atome d'hydrogène, R7 est un atome d'hydrogène et R6 et R8, qui sont identiques, sont tous les deux des groupes éthyle ou tous les deux des groupes t-butyle, ou 2) un parmi R5, R6, R7 et R8 a la formule V:
EMI2.1
dans laquelle X est une chaîne hydrocarbure facultativement substituée par un groupe - OH et contenant de 2 à 10 atomes de carbone, et les autres parmi les symboles R5, R6, R7 et R8 sont tous des atomes d'hydrogène, ou un de ses sels ou esters pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on déshydrate un composé de formule II:
EMI2.2
ou un de ses esters, formule dans laquelle R5a, R6a, R7" et R8a ont la même signification que R5, R6, R7 et R8 ci-dessus, sauf qu'un parmi R5", R6", R7" et R8" peut être un groupe de formule VI:
:
EMI2.3
ou un de ses esters, X a la signification ci-dessus, et un parmi chaque paire de A et B est un atome d'hydrogène et l'autre est un groupe hydroxyle et, si désiré, on convertit le composé de formule I obtenu en un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Le composé peut être catalysé, de préférence par un acide, par exemple l'acide sulfurique, chlorhydrique ou oxalique ou une base, par exemple l'hydroxyde de potassium ou un sel, par exemple le sulfate acide de potassium. On peut conduire la réaction dans un solvant qui est inerte dans les conditions réactionnelles, par exemple un hydrocarbure halogéné, le xylène ou l'acide acétique glacial. On peut conduire la réaction à température élevée, par exemple de 20à 1500C.
On préfère utiliser des composés de formule II dans laquelle A est un atome d'hydrogène et B est le groupe - OH. On peut préparer ces composés en faisant réagir un composé de formule III:
EMI2.4
dans laquelle R5", R6", R7" et R8" ont la même signification que
R5, R6, R7 et R8 ci-dessus, sauf qu'un parmi R5C, R6C, R7" et R8C peut être un groupe de formule VII:
:
EMI2.5
dans laquelle X a la signification ci-dessus, M est un atome d'hydrogène ou un métal alcalin et COR" est un groupe ester ou d'acide carboxylique, avec un acide inorganique, par exemple l'acide chlorhydrique, dans un solvant qui est inerte dans les conditions réactionnelles, par exemple méthanol, à une température de 20 à 80 C jusqu'à cé que le mélange réactionnel ait un pH d'environ 4.
On peut préparer des composés de formule II dans laquelle A est un groupe - OH et B est un atome d'hydrogène en faisant réagir un composé de formule IV:
EMI2.6
dans laquelle - COR" a la signification ci-dessus et R5d, R6d,R7d et R8d ont la même signification que R5, R6, R7 et R8 ci-dessus sauf qu'un parmi R5d, R6d, R71 et R81 peut être un groupe de formule VIII:
EMI2.7
dans laquelle X a la signification ci-dessus, avec l'eau oxygénée dans de l'hydroxyde de sodium aqueux.
Les composés de formules III et IV sont connus ou peuvent être préparés à partir de composés connus en utilisant des techniques connues.
Les composés de formule I et leurs sels et esters pharmaceutiquement acceptables, par exemple leurs sels de sodium, sont utiles pour le traitement de certains états où des réactions anticorps-antigène sont responsables d'une maladie, par exemple l'asthme allergique.
Le présent procédé présente les avantages de permettre d'obtenir un produit plus pur, et d'utiliser des conditions moins acides et donc plus sûres et plus économiques que les procédés connus.
De plus, bien que l'on ait déjà décrit des procédés de préparation de chromones par déshydrogénation des chromanones correspondantes, par exemple dans le brevet britannique N" 1292601, on ne connaissait pas de procédé de préparation de chromones par déshydratation des hydroxychromanones correspondantes.
Les exemples illustrent l'invention. Les composés des exemples et les acides libres correspondants sont particulièrement préférés.
Exemple 1:
6,8-Di-t-butyl-4-oxo-4H-1 -benzopyranne-2-carboxylate
d'éthyle
On a chauffé à reflux une solution de 6,8-di-t-butyl-3-hydro 2-hydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylate d'éthyle (1 g) dans 50 ml d'éthanol contenant 1 ml d'acide chlorhydrique concentré pendant 4 h. L'évaporation de la solution obtenue a donné un résidu qui, après cristallisation dans du pétrole léger (40/60), a donné le composé désiré qui fond à 133-134".
Exemple 2:
6,8-Diéthyl-5-hydroxy-4-oxy4H-1 -benzopyranne-2
carboxylate d'éthyle
On a traité le 6,8-diéthyl-3-hydro-2,5-dihydroxy-4-oxo-4H-1- benzopyranne-2-carboxylate d'éthyle avec de l'acide chlorhydrique concentré, comme dans l'exemple 1, et on a obtenu un produit brut
qui, après cristallisation à partir de méthanol, a donné le composé
désiré qui fond à 82-84 C.
Exemple 3:
5,5'-[(2-Hydroxytrtméthyléne)dioxy]bis4-oxo4H-1 -benzo
pyranne-2-carboxylate de diéthyle
On a traité le 5,5'-[(2-hydroxytriméthylène)dioxy]bis-4-oxo- 4H-1-benzopyranne-2-hydroxy-2-carboxylate de diéthyle avec de l'acide chlorhydrique concentré, comme dans l'exemple 1, pour
obtenir un produit brut qui, après cristallisation dans du dioxanne aqueux, a donné le composé désiré qui fond à 184-187".
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CLAIMS 1. Process for the preparation of a compound of formula I:
EMI1.1
wherein: 1) R5 is a hydroxyl group or a hydrogen atom, R, is a hydrogen atom and R6 and R8, which are the same, are both ethyl groups or both t-butyl groups , or 2) one of R5, R6, R7 and R8 has the formula V:
EMI1.2
in which X is a hydrocarbon chain optionally substituted by a group - OH and containing from 2 to 10 carbon atoms, and the symbols remaining from R5, R6 and R8 are all hydrogen atoms, or a salt thereof or pharmaceutically acceptable esters, characterized in that a compound of formula II is dehydrated:
:
EMI1.3
or one of its esters, formula in which R5a, R6a, R7a and R8 "have the same meaning as Rg, R6, R7 and R8 above, except that one of R5, R6a, Rïa and R8" can be a group of formula VI:
EMI1.4
or one of its esters, formula in which X has the above meaning and one of each pair A and B is a hydrogen atom and the other is a hydroxyl group and, if desired, the compound of formula I obtained in one of its pharmaceutically acceptable salts.
2. Method according to claim 1, characterized in that the reaction is carried out in the presence of an acid or a base.
3. Method according to claim 2, characterized in that the acid is hydrochloric acid.
4. Method according to one of the preceding claims, characterized in that the reaction is carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions at a temperature of 20 to 15OC.
5. Method according to one of the preceding claims, characterized in that, in the compound of formula II, A is a hydrogen atom and B is a group - OH.
6. Method according to one of the preceding claims, characterized in that the compound of formula I is 6,8-di-t-butyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid or one of its esters.
7. Method according to one of claims 1 to 5, characterized in that the compound of formula I is acid 5.5 '- [(2-hydroxy triméffiylène) dioxy] bis-4oxo-4H-t-benzopyranne- 2-carboxy or one of its esters.
8. Process for the preparation of a compound of formula I above, characterized in that a compound of formula H above is prepared, in which A is a hydrogen atom and B is a group - OH in reacting a compound of formula III:
EMI1.5
in which RsCX R6 °, R7c and R8C have the same meaning as R5,
R6, R7 and R8 in claim 1, except that one of R5c, R6 ", R7C and R8" can be a group of formula VII:
:
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wherein X has the meaning indicated in claim 1,
M is a hydrogen atom or an alkali metal and COR "is an ester or carboxylic acid group, with an inorganic acid in a solvent which is inert under the reaction conditions until the reaction mixture has a pH d about 4, and in that the compound of formula II is converted into the compound of formula I by the process according to claim 1.
The subject of the present invention is a process for the preparation of a compound of formula I:
EMI1.7
in which: 1) R5 is a hydroxyl group or a hydrogen atom, R7 is a hydrogen atom and R6 and R8, which are identical, are both ethyl groups or both are t-butyl groups, or 2) one of R5, R6, R7 and R8 has the formula V:
EMI2.1
in which X is a hydrocarbon chain optionally substituted by a group - OH and containing from 2 to 10 carbon atoms, and the others among the symbols R5, R6, R7 and R8 are all hydrogen atoms, or a salt thereof or pharmaceutically acceptable esters, characterized in that a compound of formula II is dehydrated:
EMI2.2
or one of its esters, formula in which R5a, R6a, R7 "and R8a have the same meaning as R5, R6, R7 and R8 above, except that one of R5", R6 ", R7" and R8 "can be a group of formula VI:
:
EMI2.3
or one of its esters, X has the above meaning, and one of each pair of A and B is a hydrogen atom and the other is a hydroxyl group and, if desired, the compound of formula I obtained is converted into one of its pharmaceutically acceptable salts.
The compound can be catalyzed, preferably by an acid, for example sulfuric, hydrochloric or oxalic acid or a base, for example potassium hydroxide or a salt, for example potassium acid sulfate. The reaction can be carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions, for example a halogenated hydrocarbon, xylene or glacial acetic acid. The reaction can be carried out at elevated temperature, for example from 20 to 1500C.
It is preferred to use compounds of formula II in which A is a hydrogen atom and B is the group - OH. These compounds can be prepared by reacting a compound of formula III:
EMI2.4
in which R5 ", R6", R7 "and R8" have the same meaning as
R5, R6, R7 and R8 above, except that one of R5C, R6C, R7 "and R8C can be a group of formula VII:
:
EMI2.5
in which X has the above meaning, M is a hydrogen atom or an alkali metal and COR "is an ester or carboxylic acid group, with an inorganic acid, for example hydrochloric acid, in a solvent which is inert under the reaction conditions, for example methanol, at a temperature of 20 to 80 ° C. until the reaction mixture has a pH of approximately 4.
Compounds of formula II can be prepared in which A is a group - OH and B is a hydrogen atom by reacting a compound of formula IV:
EMI2.6
in which - COR "has the above meaning and R5d, R6d, R7d and R8d have the same meaning as R5, R6, R7 and R8 above except that one of R5d, R6d, R71 and R81 may be a group of formula VIII:
EMI2.7
in which X has the above meaning, with hydrogen peroxide in aqueous sodium hydroxide.
The compounds of formulas III and IV are known or can be prepared from known compounds using known techniques.
The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts and esters, for example their sodium salts, are useful for the treatment of certain conditions where antibody-antigen reactions are responsible for a disease, for example allergic asthma.
The present method has the advantages of making it possible to obtain a purer product, and of using conditions which are less acidic and therefore safer and more economical than known methods.
In addition, although processes for the preparation of chromones by dehydrogenation of the corresponding chromanones have already been described, for example in British Patent No. 1292601, no process for the preparation of chromones by dehydration of the corresponding hydroxychromanones has been known.
The examples illustrate the invention. The compounds of the examples and the corresponding free acids are particularly preferred.
Example 1:
6,8-Di-t-butyl-4-oxo-4H-1 -benzopyranne-2-carboxylate
ethyl
A solution of ethyl 6,8-di-t-butyl-3-hydro 2-hydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylate (1 g) in 50 ml was heated to reflux. ethanol containing 1 ml of concentrated hydrochloric acid for 4 h. Evaporation of the solution obtained gave a residue which, after crystallization from light petroleum (40/60), gave the desired compound which melts at 133-134 ".
Example 2:
6,8-Diethyl-5-hydroxy-4-oxy4H-1 -benzopyranne-2
ethyl carboxylate
Ethyl 6,8-diethyl-3-hydro-2,5-dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylate was treated with concentrated hydrochloric acid, as in Example 1 , and we got a raw product
which, after crystallization from methanol, gave the compound
desired which melts at 82-84 C.
Example 3:
5.5 '- [(2-Hydroxytrtmethylene) dioxy] bis4-oxo4H-1 -benzo
diethyl pyran-2-carboxylate
The diethyl 5.5 '- [(2-hydroxytrimethylene) dioxy] bis-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-hydroxy-2-carboxylate was treated with concentrated hydrochloric acid, as in example 1, for
obtain a crude product which, after crystallization from aqueous dioxane, gave the desired compound which melts at 184-187 ".