CH616911A5

CH616911A5 -

Info

Publication number: CH616911A5
Application number: CH17376A
Authority: CH
Inventors: Pierre Dr Baudet; Jean-Paul Ricard; Adrian Dr Schulthess
Original assignee: Om Lab Sa
Priority date: 1976-01-08
Filing date: 1976-01-08
Publication date: 1980-04-30
Also published as: BE848548A; US4118583A; SU869556A3; AT349452B; HU178270B; CS203994B2; ATA916676A

Description

La présente invention concerne des procédés pour la préparation d'esters mixtes de polyols, tels que définis dans les revendications.

De préférence, les restes Act et Ac2 ont les formules:

ch3

Cl / \_0_C —

1 v

C H_

(clof)

et

(sai)

0 _ C_ CH,

U

R,

Rs respectivement. Un composé particulièrement préféré est celui de formule:

clof- O - CH2 - CH - CH2 - O - clof

I

O—sai dans laquelle clof et sai sont les restes des formules ci-dessus respectivement.

Les composés mentionnés ont des propriétés pharmacologiques et cliniques, caractérisées par une activité hypolipémiante, hypocholestérolémiante et inhibitrice de l'agrégation des plaquettes sanguines. Ceux-ci peuvent être intégrés dans des compositions pharmaceutiques et administrés par divers modes sous les diverses formes pharmaceutiques, par exemple par voie orale, sous forme de comprimés, gélules ou capsules.

Les méthodes de synthèse des composés de formules I et II reposent sur l'introduction de restes acyles sur des polyalcools à fonctions libres ou partiellement protégées. Les fonctions protectrices peuvent être éliminées par hydrolyse acide, hydrogénolyse ou transformées directement par la fonction acylante en esters. Le choix de l'ordre d'introduction des restes acylants dépend du rapport voulu entre les restes acylants de nature différente.

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Les méthodes de synthèse comprennent:

1) L'introduction d'un ou plusieurs restes acyles d'une nature sur des polyols symétriques, ménageant l'intégrité d'une ou plusieurs fonctions alcooliques qui seront estérifiées par un ou plusieurs restes acylants d'une autre nature.

2) L'usage d'une fonction protectrice d'alcools tel qu'un acétal ou acétal cyclique hydrolysable ou hydrogénolysable, ménageant une ou plusieurs fonctions alcooliques qui seront acylées par un ou plusieurs groupes acylants d'une nature. L'alcool ou les fonctions alcooliques libérées après élimination de la fonction protectrice seront acylés par le groupe ou les groupes acylants d'une nature différente.

3) La transformation d'une fonction protectrice d'alcool, directement en fonction ester par un ou plusieurs groupes acylants, par exemple:

3a) A partir d'un époxy 1,2; 1,3. Par l'action d'un chlorure d'acide ou d'un anhydride d'acide suivant le schéma réac-tionnel:

OH + Ac^Cl I 2

hai étant un atome d'halogène, puis acylation du reste alcoolique libre:

Ac2C1-> Acì — O—CH2 — CH—CH2—O—Acj

0

1

Ac2

ou bien inversément acylation de la fonction alcool de la dihalo-hydrine et réaction de l'halohydrine acylée avec un carboxylate alcalin ou alcalino-terreux:

hai - CH2 - CH - CH2 - hai+Ac2Cl->

1

OH

r2 Ac10~M+

hai—CH2— CH—CH2—hal+Kou -►

I L(ACiO")2M+ +

OAc2

ACiO—CH2- CH—CH2—OAcj.

I

OAc2

3d) Par transformation d'un acétal cyclique ou non cyclique par une fonction acylante comme chlorure d'acide ou anhydride d'acide.

C -OAc+ Ac, Cl I ^ 1

Aci

C —

èi ou

I

OAcr

Ç-OAc2 + (Ac1)20

A

U

— C — OAc + Ac Cl >

l 2 1

Ac

Ac,

A1 A1 A—A-

I

c-

I

OAc.

O O

—C C C - OAc,

ou

3b) A partir d'un époxyde 1,2 ou 1,3 par réaction avec une fonction carboxylique représentant un reste acylant. «

X/^ C.OAc ou h

(Ac10 ) M

I

Cl

T

+

++

/ Ac^OH + ACjO""m+J

X

-LI

C - OAc2+ (Ac^)

C-O-Ac.

-A

OAc,OH

1| I

-C C-0Aco

I 2

î

n

-C-

3c) A partir d'une dihalohydrine par réaction avec une ou plusieurs fonctions carboxylates de métaux alcalins ou alcalino-terreux représentant un ou des restes acylants:

hai—CH2—CH—CH2—hal+2-Ac10_M+ ou(Ac10_)2M+ + OH

-►Ac! —O—CH2— CH—CH2—O—Act

I

OH

■— C - OAc„

I 2

4) L'introduction d'un ou plusieurs restes acyles d'une nature sur un composé contenant un ou plusieurs groupes OH libres et un groupe carbonyle ou thiocarbonyle. La réduction du groupe car-bonyle ou thiocarbonyle en groupe hydroxyle ou thiol. L'intro-

< duction d'un reste acyle d'une autre nature sur l'alcool ou thiol obtenu.

5) La réaction d'un composé contenant plusieurs groupes OH libres avec un alcoolate alcalin ou alcalino-terreux inférieur de

5

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façon à obtenir un monoalcoolate ou monomercaptide alcalin ou alcalino-terreux de ce composé. La réaction du monoalcoolate ou monomercaptide obtenu avec un chlorure d'acide de façon à obtenir un dérivé monoacylé d'une nature. L'introduction d'un ou plusieurs restes acyles d'une autre nature sur le dérivé monoacylé obtenu.

6) Par exemple, pour préparer les sels de formule II, l'introduction d'un ou plusieurs restes acyles d'une nature sur un sel d'un acide polyolsulfonique ou d'un acide polyolphosphorique, de façon à obtenir le sel de l'acide sulfonique ou phosphorique poly-acylé correspondant. La libération de l'anion correspondant en solution aqueuse et la réaction de celui-ci avec un cation provenant d'un sel d'une amine préalablement acylée par un reste acyle d'une autre nature.

7) L'introduction d'un reste acyle d'une nature sur un composé oxirane ou oxéthane correspondant contenant une chaîne latérale hydroxysubstituée. L'introduction d'un ou plusieurs restes acyles d'une autre nature sur un sel d'un acide polyolsulfonique ou d'un acide polyolphosphorique et la libération de l'acide sulfonique ou phosphorique acylé correspondant en milieu acide. La réaction de l'acide obtenu avec le composé oxirane ou oxéthane obtenu dans la première étape.

8) L'introduction d'un reste acyle d'une nature sur un composé oxirane ou oxéthane correspondant contenant une chaîne latérale hydroxysubstituée. La réaction d'un sel d'un acide polyolsulfonique sur le composé oxirane ou oxéthane obtenu en présence d'acide sulfurique pour obtenir l'éther correspondant. L'introduction d'un ou plusieurs groupes acyles d'une autre nature sur le ou les groupes OH libres ou libérés dans la seconde étape.

Les composés obtenus par les différentes méthodes ci-dessus peuvent être transformés en leurs sels pharmaceutiquement acceptables par action d'un acide ou d'une base appropriés.

Les réactions ci-dessus ont lieu dans des solvants organiques appropriés et peuvent être catalysées par les catalyseurs convenant à un type de réaction déterminé.

Les exemples suivants illustrent divers modes d'obtention des composés de l'invention.

Exemple 1 :

l,3-Di-{p-chlorophénoxyisobutyryloxy) 2-méthyl-2 \{2-acétyl-salicyloxy)méthyï\propane la) l,3-Di(p-chlorophénoxyisobutyryloxy) 2-méthyl-2-hydroxyméthylpropane

A une solution dans le tétrahydrofuranne (THF) de 60 g de 1,1,1 tris(hydroxyméthyl)éthane (0,5 mole), on ajoute 139 ml de triéthylamine (TEA) et on dissout lentement sous agitation 233 g de chlorure de l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique dans du THF. Après 17 h, on isole le chlorhydrate de TEA et on reprend le résidu d'évaporation du milieu de réaction par de l'éther, on lave cette solution avec du C03HNa à 5% dans l'eau, puis on distille le résidu sous 0,01 torr à 240° C. Le produit de distillation est le l,3-di(p-chlorophénoxyisobutyryloxy)-2-méthyl-2-hydroxy-méthylpropane. Le résidu de distillation est le produit la.

C25H30Cl2O7 (PM 513).

CHRcm: Rf=0,56 (hexane/acétate d'éthyle 2/1 vol.).

IR(fréquences caractéristiques) 3500,1740,1245,1140,835 cm"

lb) l,3-Di-(p-chlorophénoxyisobutyryloxy) 2-méthyl-2 [(2-acétylsalicyloxy)méthyQpropane

A une solution de 8 g de la (15,6 moles) dans de l'éther sec, on ajoute 2,2 ml de TEA et 1,3 ml de pyridine, puis on ajoute goutte à goutte sous agitation 3,1 g (15,6 moles) de chlorure de l'acide 2-acétylsalicylique. Après 18 h de réaction, on sépare le triester formé du chlorhydrate de TEA. Le rendement de la réaction est quantitatif. Il se forme une huile incolore.

C34H36C12012 (PM 675).

sk 227 nm=19440 (MeOH).

Rfcra=0,73 (hexane/acétate d'éthyle 2/1 vol).

IR (fréquences caractéristiques) 1760-1730,1610,1600,1585, 840,860 cm-1.

Exemple 2:

1.2-Di-{2-acétylsalicyl)-3,4,5,6-tétra-p-chlorophénoxy-isobutyrylméso-inositol

2a) 1,2-Isopropylidène 3,4,5,6-tétra-p-chlorophénoxyisobutyryl-méso-inositol

176 g de 1,2 isopropylidène méso-inositol (0,8 mole) sont suspendus dans du THF anhydre contenant 512 ml de TEA (3,68 moles) et 200 ml de pyridine. A cette solution, on ajoute goutte à goutte sous agitation durant 5 h 856,5 g (3,68 moles) de chlorure de l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique. Après 24 h, on sépare le tétraester de chlorhydrate de TEA et on le cristallise dans de l'alcool absolu.

PF=86-88° C.

Rfcm=0,83 (n-hexane/acétate d'éthyle 2/1 vol.).

IR (fréquences caractéristiques) 1775,1745,1600,1250,1240, 1155,878,865,852 cm"1.

2b) 3,4,5,6- Tétra-{p-chlorophénoxyisôbutyryï)méso-inositol

40,24 g (0,04 mole) de 2a et 186 g d'éthylèneglycol ainsi que 80 mg d'acide p-toluènesulfonique sont chauffés à 150° C pendant 8 h sous une légère dépression et une très forte agitation. On distille l'éthylèneglycol en excès et le dioxolane formé. On extrait le résidu entre eau et éther. La phase éthérée est évaporée et le produit est cristallisé dans l'éther.

PF=126-128° C.

Rfcm=0,5 (n-hexane/acétate d'éthyle 2/1 vol.).

2c) l,2-Di-(2-acétylsalicy[)-3,4,5,6-tétra-p-chlorophénoxy-isobutyrylméso-inositol

A une solution de 58 g (60 moles) de 2b dans de l'éther sec contenant 16,7 ml de TEA et 50 ml de pyridine, on ajoute 23,8 g (120 moles) de chlorure d'acide 2-acétylsalicylique. Après 24 h, on sépare le chlorhydrate de TEA et on obtient le produit 2.

Analyse pour C64H60Cl4O20 (PM 1290):

Calculé: C 59,33 H 4,65 Cl 11,00%

Trouvé: C 59,63 H 4,83 Cl 11,15%.

Rfcm=0,68 (n-hexane/acétate d'éthyle 2/1 vol.).

IR (fréquences caractéristiques) 1760,1750-1730,1610,1595, 1585 NMR.

Exemple 3:

1.3-Di-(p-chlorophénoxyisobutyryloxy)-2-(2-acétylsalicyloxy)- ' propane

3a) 1,3-Benzylidène-2-(2-acétylsalicyloxy)glycérol

A une solution de 19,8 g (0,11 mole) de 1,3-benzylidèneglycérol (Fb 110°C0,1 torr) dans de l'éther sec contenant 15,3 ml de TEA et 8,9 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte sous agitation une solution de 21,8 g de chlorure d'acide 2-acétylsalicylique. Après 24 h, on sépare l'ester du chlorhydrate de TEA et on cristallise le produit 3a à —18° C dans de l'acétate d'éthyle.

C19H1806(PM=336).

PF: 129-132° C.

Rfcm=0,59 (n-hexane/acétate d'éthyle 2/1 vol.).

IR (fréquences caractéristiques) 1760,1710,1610,1195 cm-1.

3b) 2-(2-Acétylsalicyloxy)glycérol

On hydrolyse 3a en présence de charbon palladié à 10° C, après avoir chassé l'air et sous pression d'hydrogène à température ordinaire.

C12H1406 (PM=254).

RFcm=sans migration (n-hexane/acétate d'éthyle 2/1 vol.).

IR (fréquences caractéristiques) 3380,1765,1725 cm-1.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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6

3c) l,3-Di-{p-chlorophénoxyisobutyryloxy)-2-(2-acétyl-salicyloxy)propane

A une solution dans l'éther sec de 14,9 g (58,5 moles) de 3b, de 16,3 ml de TEA et de 9,4 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte sous agitation une solution dans l'éther sec de 27,3 g (117 moles) de chlorure d'acide p-chlorophénoxyisobutyrique. Après 15 h de réaction, on sépare le produit du chlorhydrate de TEA et on lave la solution éthérée avec une solution de C03HNa dans l'eau. Après évaporation du solvant, on obtient une huile incolore.

C32H32C1209 (PM=647).

ék 227 nm=32300 (MeOH).

Rfcm=0,67 (n-hexane/acétate d'éthyle 2/1 vol.).

IR (fréquences caractéristiques) 1760-1730,1610,1590,1597, 840,860 cm"1.

Exemple 4:

l-{2-Acétylsalicyloxy)-2,3-p-chlorophénoxyisobutynyloxy-propane

4a) 1 -{2-Acétylsalicyloxy)-2,3-époxydopropane

A une solution de 44,4 g (0,6 mole) de l-hydroxy-2,3-époxydo-propane dans de l'éther sec, on aj oute 84 ml de TEA, goutte à goutte sous agitation, on ajoute également 119,1 g (0,6 mole) de chlorure d'acide 2-acétylsalicylique. Après 24 h, on sépare le produit du chlorhydrate de TEA et on lave la solution éthérée avec une solution aqueuse de C03HNa à 5%. On isole un produit huileux. PE 114-115° C sous 0,02 torr.

C12H1205(PM:236).

e% 227 nm=14120 (MeOH).

Rfcm=0,52 (n-hexane/acétate d'éthyle 2/1 vol.).

IR (fréquences caractéristiques) 1760,1735,1610,1265 cm-1.

4b) 1 -(2-Acétylsalicyloxy)-2,3-p-chlorophénoxyisobutyryloxy-propane

On mélange 23,6 g (0,1 mole) de 4a à 41,1 g (0,1 mole) de l'anhydride d'acide p-chlorophénoxyisobutyrique, à la température de 100°C. Le mélange devient homogène; on porte alors la température du mélange à 120° C durant 1 lA h. Le produit est extrait à l'éther, lavé avec une solution aqueuse de C03HNa à 5%, puis décoloré au charbon actif. On obtient une huile incolore.

C32H32Cl2O10 (PM: 647).

Rfcm=0,67 (n-hexane/acétate d'éthyle 2/1 vol.).

GC=pic homogène (Carbowax 4%, température 152° C, N2 30 ml/mn).

8X 227 nm=35600 (MeOH).

MD=1,5420.

Dq5 = 1,2701.

PF: environ -20°C.

Analyse:

Calculé: C 59,35 H 4,94 Cl 10,97%

Trouvé: C 59,32 H 5,22 Cl 11,11%.

IR (fréquences caractéristiques) 1760-1730,1610,1600 et 1595, 840 et 860 cm-1.

Remarque: La température de la réaction 4 peut être comprise entre 60 et 220°C; en présence d'un acide de Lewis tel que BF3 (introduit sous forme de BF30 (C2H5) ou BF3C5H6N), la réaction peut être faite à température ambiante. La réaction peut également être faite dans un solvant inerte vis-à-vis de l'anhydride et de la fonction époxyde.

Exemple 5 :

l,3-Di-(p-chlorophénoxyisobutyryloxy)-2-méthyl-2-(2-acétyl-salicyloxy)méthylpropane

5a) 3-Méthyl-3-(2-acétylsalicyloxy)méthyloxétane

A une solution dans l'éther sec de 10,2 g de 3-méthyl-3-hydroxyméthyloxétane (0,1 mole) contenant 13,93 ml de TEA et 8 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte sous agitation 18,95 g

(0,1 mole) de chlorure d'acide 2-acétylsalicylique dans de l'éther sec. Après 18 h de réaction, on sépare le produit du chlorhydrate de TEA et on lave la solution éthérée avec une solution aqueuse de C03HNa à 5%. On obtient une huile.

C14H1605 (PM=264).

ék 228 nm=9070.

Rfcm=0,33 (n-hexane/acétate d'éthyle 2/1 vol.).

IR (fréquences caractéristiques) 1765,1725,1610,1268 cm-1.

5b) l,3-Di-(p-chlorophénoxyisobutyryloxy)-2-méthyl-2-(2-acétylsalicyloxy)méthylpropane

26,4 g de 5a (0,1 mole) sont mélangés avec 41,1 g (0,1 mole) d'anhydride d'acide p-chlorophénoxyisobutyrique; le mélange est homogénéisé par adjonction de 8 g de pyridine. On ajoute 14,1 g de BF30(C2H5)2 (0,1 mole) et on chauffe le mélange à 100° C durant 6 h. Le produit est extrait avec de l'éther. La solution est évaporée; on obtient alors une huile semblable à celle de l'exemple 1.

Exemple 6:

l,3-Di-(p-chlorophénoxyisobutyryloxy)-2-(2-acétylsalicyloxy)-propane

6a) 1 -(p-Chlorophénoxyisobutyryloxy)-2,3-époxydopropane

A une solution de 7,4 g (0,1 mole) de l,2-époxydo-3-propanol contenant 13,93 ml de TEA, on ajoute goutte à goutte 23,3 g (0,1 mole) de chlorure d'acide p-chlorophénoxyisobutyrique dans de l'éther sec. Après 17 h, on sépare le produit du chlorhydrate de TEA et on lave la solution éthérée avec une solution aqueuse de C03HNa à 5%. On distille l'ester époxydique, puis on le redistille à 113-116° C sous 0,09 torr.

Rfcm=0,80 (n-hexane/acétate d'éthyle 2/1 vol.).

IR (fréquences caractéristiques) 1745,1600,1590,1250, 840, 860 cm-1.

6b) 1,3-Di-(p-chlorophénoxyisobutyryloxy)-2-propanol

Le mélange de 5,4 g de 6a (0,02 mole) avec 4,3 g d'acide p-chloro-phénoxyisobutyrique (0,02 mole) et 0,47 g de p-chlorophénoxy-isobutyrate de Na est chauffé pendant 2 h à 120° C. Après extraction du produit avec de l'éther, on traite la solution avec une solution aqueuse de C03HNa à 5%. On obtient une huile qui cède à 200° C, sous 0,07 torr, une petite fraction de produit initial 6a.

C23H26C1207 (PM=485).

Rfcm=0,62 (n-hexane/acétate d'éthyle 2/1 vol.).

IR (fréquences caractéristiques) 3480,1740,1600 et 1590, 1150, 840 et 860 cm-1.

6c) l,3-Di-(p-chlorophénoxyisobutyryloxy)-2-(2-acétyl-salicyloxy)propane

A une solution de 10,4 g de 6b dans de l'éther sec contenant 3 ml de TEA, et 1 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte sous agitation 4,26 g de chlorure d'acide 2-acétylsalicylique. Après 24 h de réaction, on sépare le produit du chlorhydrate de TEA et on lave la solution éthérée avec une solution aqueuse de C03HNa à 5%. L'analyse est identique au produit de l'exemple 3.

Exemple 7:

7a) l,3-Di-(p-chlorophénoxyisobutyryloxy)-2-propanol

Une suspension de 117,8 g (0,5 mole) de p-chlorophénoxy-isobutyrate de sodium dans une solution de 60 ml de EtOH anhydre contenant 7,5 g de INa et 64,5 g de 1,3 dichloro-2-propanol (0,5 mole) est chauffée à reflux pendant 90 h. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu liquide est distillé à 138-141°C sous 0,07 torr.

7b) l,3-Di-(p-chlorophénoxyisobutyryloxy)-2-(2-acétyl-salicyloxy)propane

On reprend les 24,2 g (0,5 mole) de 1,3-di-p-chlorophénoxy-isobutyryloxy-2-propanol dans 300 ml d'éther sec contenant

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

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0,55 mole de triéthylamine, 10,9 g (0,55 mole) de chlorure d'acide 2-acétylsalicylique et 4 mi de pyridine. Après 16 h de réaction sous agitation, la suspension organique est filtrée et le filtrat lavé par une solution C03HNa à 5%, puis par 2 volumes H20 et séchée au S04Na2. s

C32H32C1209 PM: 647.

sk 227 nm=32300 (MeOH).

Rfcm=0,67 (n-hexane/acétate d'éthyle 2/1 vol.).

IR (longueurs d'onde caractéristiques) 1760-1730,1610,1590, 1547,890, 860. io

Le l,3-di-(p-chlorophénoxyisobutyryloxy)-2-propanol utilisé comme produit de départ dans l'étape 7b) ci-dessus peut être également préparé comme suit : une suspension de 23,56 g (0,1 mole) de p-chlorophénoxyisobutyrate de Na dans 14 g (0,11 mole) de l,3-dichloro-2-propanoI est chauffée dans un cylindre d'acier 15 clos à 155° C durant 14 h. Après refroidissement, on reprend par de l'éther et distille la fraction soluble à 138-141° C sous 0,07 torr.

Exemple 8:

2-Acétylsalicyloxy-l,3 di-(p-chlorophénoxy-2-méthyl- 20

propionyloxy)propane

8a)2-Acétylsalicyloxy-l,3-dichloropropane A une solution dans du THF de 11,3 g (0,1 mole) de 1,3-dichloro-propanol, on ajoute 10,1 g (0,1 mole) de TEA puis lentement sous agitation 19,9 g (0,1 mole) du chlorure d'acide de l'acide acétylsalicylique. Après avoir éliminé le chlorhydrate de TEA, on obtient quantitativement le produit 8a) qui cristallise dans de l'éther de pétrole.

C12H12C1204 (291) PF : 67-69° C.

Rfcra=0,58 (acétate d'éthyle/n-hexane 2/1 vol.). • IR: 1750,1725,1610,1580,1485,1335,1295,1270,1250,1200, 1135,1075,1010,915, 820, 760,700 cm-1.

8b)2-Acétylsalicyloxy-l,3-di-(p-chlorophénoxy-2-méthyl-propionyloxy)propane

On mélange à 29,1 g (0,1 mole) de 8a) et 47,3 g de p-chloro-phénoxy-2-méthylpropionate de sodium. Le mélange pâteux est chauffé à 160°C pendant 5 h. On reprend le produit par de l'éther et la solution est extraite par une solution de C03HNa à 5% dans l'eau, lave deux fois avec dé l'eau et sèche avec du S04Na2 anhydre. On élimine le solvant et l'on obtient quantitativement une huile.

C32H32Cl2O10 (647).

Rfcm=0,67 (acétate d'éthyle/n-hexane 2/1 vol.).

8X227 nm=35500 (MeOH).

IR: 1760,1740,1610,1595,1580, 1485,1475,1450,1385, 1365, 1280,1240,1200,1130,1095,1080,1010, 865, 915, 835, 750, 705, 675 cm-1.

r

Claims

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1. On procède à l'introduction d'un reste acyle Acx ou Ac2 sur un polyol symétrique correspondant, en utilisant 2 moles d'agent acylant/mole de polyol pour obtenir un dérivé acylé contenant un groupe OH libre;

1. On fait réagir une dihalohydrine correspondante avec un carboxylate de métal alcalin ou alcalino-terreux de formule Ac10~M+ ou (Ac10~)2M+ +, M étant un métal alcalin ou 25 alcalino-terreux, pour obtenir un dérivé acylé contenant un groupe OH libre; on fait réagir le dérivé obtenu avec un chlorure d'acide Ac2Cl, ou

1. On procède à l'introduction d'un reste acyle Act sur un composé oxirane ou oxéthane correspondant contenant une chaîne latérale hydroxysubstituée;

1. On procède à l'introduction d'un reste acyle Ac2 sur une chaîne latérale OH—substituée d'un composé époxy éthane ou oxéthane correspondant;

1. On procède à l'introduction par acylation d'un ou plusieurs restes acyles Ac! sur le composé correspondant contenant un ou plusieurs premiers groupes OH libres et un ou plusieurs seconds groupes OH protégés;

1. Procédé de préparation de composés de formule:

X—Act X—Ac2

R1-C-A-C-R4 (I)

I I R2 R3

dans laquelle X représente — O— ou —S—, Acx est un premier groupe acyle, Ac2 est un deuxième groupe acyle, différent du premier, A est une liaison simple ou un reste organique divalent, Rt) R2, R3 et R4 sont chacun indépendamment des autres un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, phénylalcoyle inférieur, phényle, cyclopentyle, cyclohexyle, pyrrolidino, pipéridino, pipé-razino, morpholino, di(alcoyle inférieur)amino, tri(alcoyle inférieur)-ammonium, un reste d'acide sulfonique, phosphonique, sulfurique ou phosphorique, un groupe sulfoxyde, halogéno ou carboxyle, éventuellement sous la forme d'un ester, Rt ou R2 pouvant former avec R3 ou R4 une chaîne aliphatique comportant 5 ou 6 atomes de carbone et A, Rls R2, R3 et R4 pouvant être substitués par des groupes — XH estérifiés ou non par des groupes acyles Acj et Ac2, caractérisé en ce que:

2. On procède à l'introduction d'un reste acyle Ac2 ou Ac: différent de celui introduit dans l'étape 1, sur le dérivé acylé obtenu.

• C — c

CH,

\

et Ac2 ou Acj est le reste 2-acétylsalicyle de formule:

\

^ //

0- C — CH,

II 0

2. On fait réagir un chlorure d'acide Ac2Cl avec une dihalohydrine, pour obtenir un dérivé acylé dihalogéné; on fait réagir 30 le dérivé dihalogéné obtenu avec un carboxylate de métal alcalin Ac10~M+ ou alcalino-terreux (Ac10~)2M++, M étant un métal alcalin ou alcalino-terreux.

2. On fait réagir le dérivé oxirane ou oxéthane monoacylé correspondant avec un réactif d'acylation constitué du mélange d'un acide carboxylique ActOH et d'un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux de cet acide pour obtenir le dérivé diacylé correspondant contenant un groupe OH libéré;

2. On procède à l'introduction de deux restes acyles Acj différents de Ac2 sur le dérivé oxirane ou oxéthane acyle correspondant, au moyen d'un anhydride d'acide de formule (Ac1)20.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la matière de départ, les groupes —OH protégés sont présents sous la forme d'acétals simples ou d'un acétal cyclique.

2. On élimine le groupe protecteur du ou des seconds groupes OH ;

2

REVENDICATIONS

3

616 911

dans laquelle clof désigne le reste clofibrile et sai désigne le reste 2-acétylsalicyle.

3. On procède à l'introduction d'un reste acyle Ac2 sur le groupe OH libre du dérivé obtenu.

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la matière de départ, les groupes —OH protégés sont présents sous la forme d'esters.

3. On procède à l'introduction par acylation d'un ou plusieurs restes acyles Ac2 différents de Ac! sur le composé acylé obtenu contenant le ou les seconds groupes OH libérés.

4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le groupe Acx ou Ac2 est le reste 2-p-chlorophénoxy-2-méthylpropionyle ou clofibrile de formule

CH

et Ac2 ou Ac1 est le reste 2-acétylsalicyle de formule

D _ C — CH»

Il 3

Û

5

5. Procédé selon la revendication 4, pour la préparation du composé de formule clof- O - CH2 - CH - CH2 - O - clof

I.

O—sai dans laquelle clof désigne le reste clofibrile et sai désigne le reste 2-acétylsalicyle.

6. Procédé de préparation d'un composé de formule:

X—Ac, X—Ac,

I I

Ri —C—A—C—R4 (I)

I I r2 r3

dans laquelle X représente —O— ou —S—, Act est un premier groupe acyle, Ac2 est un deuxième groupe acyle, différent du premier, A est une liaison simple ou un reste organique divalent, Rl5 R2, R3 et R4 sont chacun indépendamment des autres un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, phénylalcoyle inférieur, phényle, cyclopentyle, cyclohexyle, pyrrolidino, pipéridino, pipé-razino, morpholino, di(alcoyle inférieur)amino, tri(alcoyle inférieur)ammonium, un reste d'acide sulfonique, phosphonique, sulfurique ou phosphorique, un groupe sulfoxyde, halogéno ou carboxyle, éventuellement sous la forme d'un ester, Rt ou R2 pouvant former avec R3 ou R4 une chaîne aliphatique comportant 5 ou 6 atomes de carbone et A, Rj, R2, R3 et R4 pouvant être substitués par des groupes — XH estérifiés ou non par des groupes acyles ACi et Ac2, caractérisé en ce qu'on utilise comme matière de départ un composé correspondant comportant un groupe époxy et un groupe —OH libre, en acylant d'abord soit ce dernier, soit le groupe époxy.

7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que:

8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que:

9. Procédé selon l'une des revendications 6 à 8, caractérisé en ce que le reste Act ou Ac2 est le reste 2-p-chlorophénoxy-2-méthyl-propionyle ou clofibrile de formule:

et Ac2 ou Acx est le reste 2-acétylsalicyle de formule:

0- c—CH,

II O

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

10. Procédé selon la revendication 9, pour la préparation du composé de formule:

clof- O - CH2 - CH - CH2 - O - clof

I

O—sai

11. Procédé de préparation d'un composé de formule:

X—Acj X Ac2 I I Ri-C-A-C-IV

R-2 ^3

dans laquelle X représente — O — ou —S—, Ac! est un premier groupe acyle, Ac2 est un deuxième groupe acyle, différent du premier, A est une liaison simple ou un reste organique divalent, Rt, R2, R3 et R4 sont chacun indépendamment des autres un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, phénylalcoyle inférieur, phényle, cyclopentyle, cyclohexyle, pyrrolidino, pipéridino, pipérazino, morpholino, di(alcoyle inférieur)amino, tri-(alcoyle inférieur)ammonium, un reste d'acide sulfonique, phosphonique, sulfurique ou phosphorique, un groupe sulfoxyde, halogéno ou carboxyle, éventuellement sous la forme d'un ester, Rt ou R2 pouvant former avec R3 ou R4 une chaîne aliphatique comportant 5 ou 6 atomes de carbone et A, Rls R2, R3 et R4 pouvant être substi- 20 tués par des groupes — XH estérifiés ou non par des groupes acyles Act et Ac2, caractérisé en ce que:

12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le reste Acj ou Ac2 est le reste 2-p-chlorophénoxy-2-méthylpropionyle 35 ou clofibrile de formule:

CH3 „

dans laquelleX représente — O— ou —S—, Acj est un premier groupe acyle, Ac2 est un deuxième groupe acyle, différent du premier, A est une liaison simple ou un reste organique divalent, Rj R3 et R4 sont chacun indépendamment des autres un atome 5 d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, phénylalcoyle inférieur, (I) phényle, cyclopentyle, cyclohexyle, pyrrolidino, pipéridino, pipérazino, morpholino, di(alcoyle inférieur)amino, tri(alcoyle inférieur)ammonium, un reste d'acide sulfonique, phosphonique, sulfurique ou phosphorique, un groupe sulfoxyde, halogéno ou carboxyle, éventuellement sous la forme d'un ester, Rx ou R2 pouvant former avec R3 ou R4 une chaîne aliphatique comportant 5 ou 6 atomes de carbone et A, Rx, R2, R3 et R4 pouvant être substitués par des groupes — XH estérifiés ou non par des groupes acyles Act et Ac2, caractérisé en ce que:

13. Procédé selon la revendication 12, pour la préparation du 55 composé de formule:

clof—O—CH2— CH—CH2—O—clof

I

O—sai

60

14. Procédé de préparation d'un composé de formule:

X—Aci X—Ac2 65

I 1

R!-C-A-C-R4 (I)