CS203994B2 - Method of producing therapeutically active mixed esters of polyols - Google Patents

Method of producing therapeutically active mixed esters of polyols Download PDF

Info

Publication number
CS203994B2
CS203994B2 CS768304A CS830476A CS203994B2 CS 203994 B2 CS203994 B2 CS 203994B2 CS 768304 A CS768304 A CS 768304A CS 830476 A CS830476 A CS 830476A CS 203994 B2 CS203994 B2 CS 203994B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compound
chlorophenoxy
mol
radical
Prior art date
Application number
CS768304A
Other languages
English (en)
Inventor
Pierre Baudet
Jean P Ricard
Adrian Schulthess
Original Assignee
Om Lab Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Om Lab Sa filed Critical Om Lab Sa
Publication of CS203994B2 publication Critical patent/CS203994B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C305/00—Esters of sulfuric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/16—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by esterified hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby terapeuticky účinných smíšených esterů polyolů.
Tyto terapeuticky účinné smíšené estery polyolů mají ' obecný vzorec I,
kde n znamená nulu nebo 1 a alespoň jedna skupina AC představuje 2-p-chlorfenoxy-2-methylpropionový zbytek, tedy klofibrilový zbytek vzorce II,
(fl) a alespoň jedna jiná .skupina Ac představuje salicylový zbytek nebo 2-acetyIsalicylový zbytek vzorce III.
cx \ O-(CO)-CH3 díl)
Sloučeniny obecného vzorce I mají farmakologické a klinické vlastnosti charakterizované účinkem snižujícím množství tuku ' a hladinu cholesterolu v krvi a účinkem zabraňujícím shlukování krevních destiček. Tyto sloučeniny mohou být zpracovány na farmaceutické směsi a mohou se podávat různými způsoby v různých farmaceutických formách, například orálně, ve formě tablet nebo kapslí.
Sloučeniny podle vynálezu se vyrábějí tak, že se sloučenina obecného vzorce . IV,
Cl - СН2-СН<НгС1
kde | n ^má shora uvedený význam, přičemž když ri znamená 0, jeden ze symbolů R značí hydroxyskupinu a druhý symbol R značí atom halogenu, zvláště atom chloru, a když n znamená 1, dva ze symbolů R značí hydroxyskupinu a zbývající symbol R znamená atom halogenu, · zvláště atom chloru, nebo jeden ze symbolů R znamená hydroxyskupinu a dva další symboly R značí atom halogenu, zvláště atom chloru, v · libovolném pořadí nechá reagovat s halogenidem kyseliny obecného vzorce X,
OH
Ac-hal (X) kde hal značí atom halogenu, zvláště atom, chloru,
Ac má shora uvedený význam, který je odlišný od symbolu Ac ve sloučenině obecného vzorce XII, nebo s kyselinou obecného vzorce XI, ( Vílí) a potom se· tato sloučenina nechá reagovat se solí kovu obecného vzorce cJof—OM kde clof a M mají význam uvedený shora, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX,
Ac-OH (XI) kde
Ac má · stejný · význam jako ve sloučenině obecného vzorce · X, · a · se solí obecného vzorce XII,
(IX)
Ac—O—Μ (XHJ kde
Ac má shora uvedený význam, který je odlišný od významu symbolu · Ac ve sloučenině obecného · vzorce X nebo XI, a
M znamená · alkalický · kov nebo ekvivalent kovu · alkalické · zeminy · ·nebo ·silné dusíkaté · organické báze, a dále se v získané sloučenině popřípadě nahradí 2-^(^c^tt^]^'si^licylový zbytek obecného vzorce III salicylovým Zbytkem a salicylový zbytek obsažený v získané sloučenině se popřípadě acetyluje. .
Zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce V, clof—O—CH2—CH—CH2—O—clof . I
O—asp (V) kde · značí ..... .......
clof- zbytek obecného vzorce · · II a asp· zbytek obecného vzorce III, · podle· vynálezu se· · vyrábějí tak, že · se sloučenina vzorce · · VI
CI-CH2— CH-CH2-C1
I
OH (VI) kde clof má význam uvedený shora, načež se ve sloučenině obecného vzorce IX fenolická hydroxylová skupina acetyluje.
Metody syntézy sloučenin obecného vzorce I jsou tedy založeny na zavádění · acylových skupin do polyalkoholů, které mají volné nebo částečně chráněné funkční skupiny. Chráněné funkční skupiny se mohou obecně odstranit kyselou hydrolýzou, hydrogenolýzou nebo přímo převést na estery acylací.
Syntetické metody podle · vynálezu . obecně tedy zahrnují:
1) Zavedení alespoň jedné· acylové skupiny jednoho druhu do symetrických polyolů a chránění neporušenosti alespoň jedné alkoholové funkční skupiny, která se bude esterífikovat jednou nebo několika acylovými skupinami jiného druhu.
2) Použití funkční skupiny chránící alkohol, jako hydrolyzovatelného nebo hydrogenolyzovatelného acetálu · nebo · cyklického acetalu, chránění· alespoň jedné alkoholové funkční skupiny, která se má acylovat · jednou nebo několika acylovými skupinami jednoho druhu. Alkohol nebo alkoholové funkční skupiny se uvolní po eliminaci chránící funkční skupiny, · která se bude acylvat skupinou nebo skupinami · odlišného druhu.
3) Převedení alkoholové chránící skupínechá nejprve reagovat s kyselinou sallcylovou za vzniku sloučeniny vzorce VIII
В ny přímo na esterovou funkční skupinu jedné nebo několika acylových skupin.
Sloučeniny získané shora uvedenými odlišnými způsoby se mohou přeměnit na jejich farmaceuticky vhodné soli, a to účinkem vhodných kyselin nebo bází.
Shora uvedené reakce se provádějí ve vhodných organických rozpouštědlech a mohou být katalyzovány vhodným katalyzátorem specifického typu pro tu kterou reakci.
Následující příklady ilustrují různé metody pro výrobu sloučenin podle vynálezu, avšak žádným způsobem vynález neomezují.
Příklad 1
Sloučenina I
1,2-di (acetylsalicyl ) -3,4,5,6-tetra(2-p-chlorfenoxy-2-methylpropionyl)meso-inositol la) l,2-Isopropyliden-3,4,5,6-tetra- (2-p-chlorf enoxy-2-methylpropionyl) -meso-inositol
176 g (0,8 molu) l^-isopropyliden-anéso-inositolu se suspenduje v bezvodém tetrahydrofuranu obsahujícím 512 ml (368 molů} triethylaminu a 200 ml pyridinu. К tomuto roztoku se po kapkách za míchání během 5 hodin přidá 857,8 g (3,6·8 molů) ohloridu kyseliny p-chlorfenoxymethylpropionové. Po 24 hodinách se tetraester oddělí od hydrochloridu triethylaminu a krystaluje z absolutního alkoholu.
C49H52CI4O14 (1006,8)
t. t. =86 až 88 QC
Rí=O,83 (n-hexan a ethylácetát = 2/1, objemově)
IC (charakteristické frekvence)
1775, 1745, 1600, 1250, 1240, 1155, 878, 865, 852 ст’1.
lb) 3,4,5,6-Tetra-(p-chlorfenoxymethylpropionyl) -meso-inositol
40,27 g (0,04 molu) sloučeniny uvedené ad la), 186 g ethylenglykolu a 80 mg kyseliny p“toluensulfonové se zahřívá na 150 QC 8 hodin za slabě sníženého tlaku při velmi intenzívním mícháním. Přebytek ethylenglykolu a vzniklý dioxolan se oddestilují. Zbytek se extrahuje vodou a etherem. Etherická fáze se odpaří a produkt se krystaluje z etheru.
C46H46CI4O14 (964,7)
t. t. = 126 až 128 °C
R(=O,5 (n-hexan a ethylacetát = 2/l, objemově) lc) 1,2-di (acetylsalicyl )-3,4,5,6-tetra- (2-p-chlorfenoxy-2-methylpr opionyl) -meso-inositol
К roztoku 58 g (0,060 molu) sloučeniny získané ad lb) v suchém etheru obsahujícím
16,7 ml triethylaminu a 50 ml pyridinu se přidá 23,8 g (0,120 molu) chloridu kyseliny acetylsalicylové. Po 24 hodinách se hydrochlorid triethylaminu oddělí a získá se sloučenina vzorce I.
C64H60CI4O20 (1291,0) £224 nm = 56‘750 (ethanol 95 °/o)
Analýza:
vypočteno:
C 59,54, H 4,68, Cl 10,98 °/o, nalezeno:
C 59,63, H 4,83, Cl 11,15 °/o.
Rf = 0,68 (n-hexan a ethylácetát = 2/1, objemově)
IC (charakteristické frekvence)
1760, 1750 až 1730, 1610, 1595, 1485 cm'1.
Příklad 2
Sloučenina II
1,3-di (2-p-chlorf enoxy-2-methylpropionyloxy) -2- (acetylsalicyloxy) propan
Metoda I
2.1.1. l,3-Benzyliden-2- (acetylsalicyloxy) glycerol
К roztoku 19,8 g (0,11 molu) 1,3-benzylidenglycerolu (teplota varu: 110 °C/0,l torr) v suchém etheru obsohujícím 1'5,3 ml triethylaminu a 8,9 ml pyridinu se za míchání přidá po kapkách roztok 21,8 g chloridu kyseliny acetylsalicylové. Po 24 hodinách se ester oddělí od chloridu triethylaminu a produkt 3a) se krystaluje při —18 °C z ethylacetátu.
C19H18O6 (342,3) teplota tání = 129 až 132 °C
Rf = 0,59 (n-hexan a ethylácetát = 2/1, objemově)
IČ (charakteristické frekvence) 1760, 1710, 1610, 1195 cm'1.
2.1.2. 2- (Acetylsalicyloxy)glycerol
Produkt z 2.1.1. se hydrolyzuje v přítomnosti paládiovaného uhlí při 10 °C, po odstranění vzduchu, a za tlaku vodíku při teplotě místnosti.
С12Ш4О6 (254,2)
Rf = bez migrace (n-hexan a ethylacetát = — 2,1 objemově)
IC (charakteristické frekvence) 3380, 1765, 1725 cm-1.
2.1.3. 1,3-di- (2-p-chlorfenoxy-2-methylpropionyloxy) -2- (acetylsalicyloxy jpropan
К roztoku 14,9 g (0,0585 molu) produktu z 2.1.2., 16,3 ml triethylaminu a 9,4 ml pyridinu v suchém etheru, se za míchání přikape roztok 27,3 g (0,117) chloridu kyseliny p-chlorfenoxy-2-methyl'propionové v suchém etheru. Po 15 hodinách reakce se produkt oddělí od hydrochloridu triethylaminu a etherický roztok se promyje roztokem kyselého uhličitanu sodného ve vodě. Po odpaření rozpouštědla se dostane bezbarvý olej sloučeniny vzorce II.
C32H32CI2O10 (647,5)
Analýza:
vypočteno:
C 59, 36, H 4,9-8, Cl 10,95 °/o;
nalezeno:
C 59,38, H 5,02, Cl, 11,11 %. ε 226 mn = 29‘730 (ethanol, 95 %)
Rf =' 0,67 (n-hexan a ethylacetát = 2/1, objemově)
IC = 1760, 1740, 1610, 1595, 1580, 1495, 1475, 1450, 1385, 1365, 1280, 1240, 1200, 1130, 1095, 1080, 1010, 915, 865, 835, 750, 705, 675 cm-1.
Sloučenina II
1,3-di (2-p-chlorfenoxy-2-methyipropionyloxy) -2- (acetylsalicyloxy) propan
Metoda II
2.2.1. 1- (2-p-chlorfenoxy-2-methylpropionyloxy)-2,3-epoxido-propan
К roztoku 7,4 g (0,1 molu) l,2-epoxido-3-propanolu obsahujícímu 13,93 ml triethylaminu se přikape 23,3 g (0,1 molu) chloridu kyseliny 2-p-chlorfenoxy-2-methylpropionové v suchém etheru. Po 17 hodinách se produkt oddělí od hydrochloridu triethylaminu a etherický roztok se promyje 5% vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného. Epoxid-ether se destiluje a potom rodestiluje při 113 až 116 °C/12 Pa.
С13Н15СЮ4 (270,7)
Rf = 0,80 (n-hexan a ethylacetát =' 2/1, objemově)
IČ (charakteristické frekvence) 1745, 1600,
1590, 1250, 840, 860 cm’1.
2.2.2. 1,3-di (2-p-chlorfenoxy-2-methylpropionyloxy) -2-pr opanol
Směs 5,4 g (0,02 molu) sloučeniny získané ad 2.2.1. s 4,3 g (0,02 molu) kyseliny p-chlorfenoxyisomáselné a 0,47 g p-chlorfenoxy-2-methylpropionátu sodného se zahřívá 2 hodiny na 120 °C. Po extrakci produktu etherem se na roztok působí 5% vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného. Získaný olej uvolňuje při 200 °C/9 Pa malou frakci původní sloučeniny.
C23H26CI2O7 (485,4)
Rf = 0,62 (n-hexan a ethylacetát — 2/1, objemově)
IČ (charakterictlckě frekvence) 3480, 1740, 1600 a 1590, 1150, 840 a 860 ст1.
2.2.3. l,3-dř(2-p-chlorfenoxy-2-methylpro- pionyloxy) -2-acetylsallcy loxy) propan
К roztoku 10,4 g sloučeniny získané ad
2.2.2. v suchém etheru obsahujícímu 3 ml triethylaminu a 1 ml pyridinu se přikape za míchání 4,26 g chloridu kyseliny acetylsalicylové. Po 24 hodinové reakci se produkt oddělí od hydrochloridu triethylaminu a etherický roztok se promyje 5% vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného. Získaný olej sloučeniny vzorce II je identický s produktem získaným ad 2.1.3.
Sloučenina II
1,3-di (2-p-chlorf enoxy-2-methylpropionyloxy) -2- (acetylsalicyloxy) propan
Metoda III
2.3.1. l,3-Dichlor-2- (salicyloxy Jpropan
К roztoku 138 g (1 molu) kyseliny salicylové v 645 g 1,3-chlorpropanolu se přidá 40 mililitrů koncentrované kyseliny sírové. Po 16 hodinách při 105 °C se přebytek alkoholu oddestiluje při 60 °C/1467 Pa. Zbytek se rozpustí v etheru a promyje vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného. Etherická fáze se suší a rozpouštědlo odstraní, Ester destiluje dvakrát, a to pří 153 až 155 °C/1467 Pa a při 125 až 126 °C/0,5 torr. Krystaluje se z petroletheru při —18 °C.
C10H10CI2O5 (249,1)
Teplota tání = 49 až 50 °C
Rf =' 0,65 (n-hexan a ethylacetát = 2/1, objemově)
IČ =' 3240, 1685, 1610, 1580, 1480, 1460, 1400, 1395, 1370, 1305, 1295, 1250, 1180, 1150, 1130, 1085, 1035, 880, 780, 760, 710 cm-1.
2.3.2. 1,3-di (2-p-chlorf enoxy-2-methylpropionyloxy)-2-(salicyloxy Jpropan s
IQ
Směs 124,5 g (0,5 molu) sloučeniny získané ad 2.3.1. a 236,5 (1,0 molu) p-chlorfenoxy-2-methylpropionátu sodného se zahřívá 10 hodin na 180 °C, vyjme se etherem a filtruje. Zbytek po odpaření rozpoštědla poskytne požadovaný produkt.
C30H30CI2O9 (605,5)
Rf = 0,68 (n-hexan a ethylacetát =' 2/1, objemově)
IČ = 3210, 1735, 1675, 1610, 1590 až 1580, 1485, 1385, 1360, 1305, 1280, 1250 až 1245, 1205, 1180, až 1160, 1130, 1090, 1010, 970 850 až 830, 780, 700, 670 cm-1.
2.3.3. l,3-di(2-p-chlorfenoxy-2-methylpropionyloxy )-2-( acetylsalicyloxy Jpropan
Roztok 280 g sloučeniny vyrobené ad 2.3.2. v 500 ml anhydridu kyseliny octové (d = = 1,08) se zahřívá na teplotu zpěteného toku 1½ hodiny a potom se přebytek anhydridu oddestiluje. Získaná sloučenina vzorce II ve formě oleje je identická s produktem obdrženým ad 2.1.3.
Sloučenina II
1,3-di (2-p-chlorfenoxy-2-methylpropionyloxy-2- (acetsalicyloxy) propan
Metoda IV
2.4.1. 1,3-di (2-p-chlorf enoxy-2-methylpropionyloxy) -2-propanol
Suspenze 118,3 g (0,5 molu) p-chlorfenoxy-2-methylpropionátu sodného v roztoku 60 ml bezvodého ethanolu obsahujícímu 7,5 gramu jodidu sodného a 64,5 g (0,5 molu) l,3-dichlor-2-propanolu se zahřívá na teplotu zpětného toku 90 hodin. Roztok se odpaří za sníženého tlaku a kapalný zbytek destiluje při 138 .až 141 °C/9 Pa.
C23H2CI26O7 (485,4)
2.4.2. 1,3-di (2-p-chlorfenoxy-2-methylpropionyloxy )-2- (acetylsalicyloxy Jpropan
24,2 g (0,05 molu) 1,3-di (2-p-chlorf enoxy-2-methylpropionyloxy)-2-propanolu se vyjme do 300 ml suchého etheru obsahujícího 0,055 molu triethylaminu, 10,9 g (0,055 molu) chloridu kyseliny acetylsalicylové a 4 mililitru pyridinu. Po 16 hodinách reakce za míchání se organická suspenze filtruje a filtrát se promyje 5% roztokem kyselého uhličitanu sodného a potom dvojnásobným objemem vody a potom suší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaná sloučenina vzorce II ve formě oleje je identická s produktem získaným podle
2.1.3.
1,3-di (2-p-chlorfenoxy-2-methylpropionyl oxy-2-propanol použitý jako výchozí látka ve stupni 2.4.2, uvedeném shora, se může také vyrobit takto: suspenze 23,7 g (0,1 molu) p-chlorfenoxy-2-methylpropionátu sodného ve 14 g (0,11 molu) l,3-dichlor-2-propanolu se zahřívá v uzavřeném ocelovém válci na 155 °C 14 hodin. Po ochlazení se vyjme do etheru a rozpustná frakce se destiluje při 138 až 141 °C79 Pa.
Sloučenina II
2- (Acetylsalicyloxy)-1,3-di (p-chlorfenoxy-2-methylpropionyloxy Jpropan
Metoda V
2.5.1. 2-Acetylsalicyloxy-l,3-dichlorpropan
К roztoku 12,9 g (0,1 molu) l,3-dichlor-2-propanolu v tetrahydrofuranu se přidá 10,1 gramu (0,1 molu) triethylaminu a potom se pomalu za míchání přidá 19,9 g (0,1 molu) chloridu kyseliny acetylsalicylové. Po odstranění hydrochloridu triethylaminu se v kvantitativním výtěžku dostane acetylsaljcylQxy-l,3-dichlorpropan a krystaluje se z petroletheru.
C12H12CI2CU (291,1)
Teploto tání = 67 až 69 °C
Rf = 0,58 (ethylacetát a n-hexan =' 2/1, objemově)
IČ = 1750, 1725, 1610, 1580, 1485, 1335, 1295, 1270, 1250, 1200, 1135, 1075, 1010, 915, -820, 760, 700 cm-1.
2.5.2. 2- (Acetylsaliicyloxy)-1,3-di- (p-chlorfenoxy-2-methylpropionyloxy jpropan
К 29,1 g (0,1 molu) sloučeniny získané ad
2.5.1. se přimísí 47,3 g p-chlorfenoxy-2-methylpropionátu sodného. Směs podobná pastě se zahřívá na 160 °C 5 hodin. Produkt se vyjme do etheru a roztok extrahuje 5% roztokem kyselého uhličitanu ve vodě, promyje dvakrát vodou a suší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a sloučenina vzorce II ve formě oleje získaná v kvantitativním výtěžku je identická s produktem získaným pod 2.1.3.
Příklad 3
Sloučenina III
3- (Acetylsalicyloxy) ’l,2-di (2-p-chlorfenoxy-2-methylpropionyloxy) propan
Metoda I
3.1.1. l-(Acetylsalicyloxy)-2,3-epoxidopropan
К roztoku 44,4 g (0,6 molu) 1-hydroxy203994
-2,3-epoxidopropanu v suchém etheru se přidá po kapkách 84 ml triethylaminu za míchjání a též se přidá 119,1 g (0,6 molu) chloridu kyseliny 2-aoetylsalicylové. Po 24 hodinách sa produkt oddělí od hydrochloridu triiethylamiinu a etherický roztok se promyje 5% vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného. Izoluje se olejovitý produkt o bodu tání 114 až 115 °C/3 Pa.
C12H12O5 (263,2) £227nm = 14*120 (methanol)
Rf = 0,52 (n-hexan a ethylacetát = 2/1, objemově)
IC (charakteristické frekvence) 1760, 1735, 1610, 1265 cm-i.
3.1.2. 3- (Acetylsalicyloxy)-1,2-di(2-p-chlorfenoxyjpropan
23,0 g (0,1 molu) sloučeniny získané podle 3.1.1. se míchá s 41,1 g (0,1 molu) anhydridu kyseliny p-chlorfenoxy-2-methylpropionové při teplotě 100 °C. Směs začne být homogenní a potom se teplota směsi zvýší na 120 °C po 1½ hodiny. Produkt se extrahuje etherem, promyje 5% vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného a potom odbarví aktivním uhlím. Získá se bezbarvý olej sloučeniny vzorce III.
СзгНгзСЬОю (647,5)
Analýza:
vypočteno:
C 59,35, H 4,94, Cl 10,97 %;
nalezeno:
C 59,32, H 5,22, Cl 11,11 %.
£22enm= 3'0*900 (ethanol 95%)
Rf =' 0,67 ( n-hexan a ethylacetát = 2/1, objemově)
IČ (charakteristické frekvence) 1760 až 1730, 1610, 1600 a 1595, 840 a 850 cm1.
Poznámka:
Pro reakci 3.1.2. může být teplota mezi 60 a 220 °C; v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je BF [včetně zavádění ve formě BF3О(СгН5) nebo BFsfCsHeN)] reakce se může provádět při běžné teplotě. Reakce se může také provádět v rozpouštědle inertním к anhydridové a epoxidové funkční skupině.
Sloučenina III
1,2-di (2-p-chlorfenoxy-2-methylpropionyloxy) -3- (acetylsalicyloxy) propan
Metoda II
3.2.1. 3-Chtor-l,2-di(p-chlorfenoxy-2-methyilpropionyloxy jpropan
41,1 g (0,1 molu) anhydridu kyseliny p-chlorfenoxy-2-methylpropionové se přidá к
9,25 g (0,1 molu) epichlorhydrinu. Vše se zahřívá na 130 qC a potom se přebytek nezreagovaného anhydridu odstraní hydrolýzou kyselým uhličitanem sodným. Získá se olej.
C23H25CI3O6 (503,8)
IC = 1745, 1592, 1490, 1480, 1390, 1370, 1280, 1240, 1150, 1130, 1100, 1015, 970, 855, 845, 770, 725, 710, 680 cm-1.
3.2.2. 1,2-di [ 2-p-chlor fenoxy-2-methy lpropionyloxy) -3- (salicyloxy Jpropan g (0,05 molu) sloučeniny získané ad
3.2.1. se míchá s 12 g (0,075 molu) salicylátu sodného a zahřívá na 180 °C 16 hodin. Chlorid sodný se odstraní odsolením produktu v etheru. Získá se olej.
C50H30CI2O9 (605,5)
IC =' 1740, 1680, 1590, 1575, 1485, 1330, 1360, 1300, 1240, 1180, 1160, 1120, 1090, 1010, 965, 850, 825, 760, 695, 680 cm1.
3.2.3. 1,2-di (2-p-pchlorf enoxy-2-methylpr 0pionyloxy )-2-( acetylsalicyloxy) propan g (0,04 molu) sloučeniny získané ad
3.2.2. se rozpustí v 50 ml anhydridu kyseliny octové a zahřívá na 105 %C. Přebytek reakčního činidla se odstraní promytím etherického roztoku 5% vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného. Organická fáze se suší síranem sodným. Látka vzorce III, která se získala ve formě oleje je identická s produktem získaným pod 3.1.2.
Příklad 4
Sloučenina IV
1- (Acetylsalicyloxy) -3- (2-p-chlorfenoxy-2-methylpropionyloxy) -2-acetoxypr opan
4.1. l-(Acetylsalicyloxy)-3-(2-p-chlorfenoxy-2-methylpropionyloxy) -2-propanol
Roztok 21,4 g (0,1 molu) kyseliny p-chlorfenoxy-2-methylpropionové a 23,6 g (0,1 molu) 1- (acetylsalicyloxy) -2,3-epoxidopropanu ve 100 ml dimethylformamidu se zahřívá na 80 QC 18 hodin. Po destilaci rozpouštědla se zbytek se vymyje kyselým uhličitanem sodným z etherického roztoku. Dostane se 26 g oleje.
С22Н23С1О8 (450,9)
Rf = 0,12 (ethylácetát a hexan = 1/2, objemově)
IC = 3500, 1770, 1735 až 1740, 1610, 1595, 1580, 1490, 1370, 1290, 1260 až 1240, 1200, 1140, 1080, 1010, 830, 750, 705, 570 cm'1.
4.2. 1- (Acetylsalicyloxy ] -3- (2-p-chlorf e- noxy-2-methylpr opionyloxy) -2-acetoxypropan g (0,02 molu) l-(2-acetylsalicyloxy)-3-(2-p-chlorfenoxy-2-methylpropionyloxy)-2-propanolu se rozpustí v 5 ml kyseliny octové obsahující 5 ml acetanhydridu. Po 4 hodinách při teplotě místnosti se přebytek reakčního činidla a rozpouštědla odstraní. Vyjme se etherem a roztok promyje 5% roztokem kyselého uhličitanu sodného ve vodě. Získá se sloučenina vzorce IV ve formě oleje.
C24H25CIO9 (492,9)
Analýza:
vypočteno:
C 58,48, H 5,11, Cl 7,19 %;
nalezeno:
C 53,39, H 5,19, Cl 7,16 %.
£227 „m = 18'700 (ethanól, 95%)
Rf = 0,38 (ethylácetát a hexan =' 1/2, objemově)
IC = 1770, 1740, 1600, 1595, 1580 1490 1270, 1230, 1195, 1130, 1080, 1010, 960, 910, 815, 750, 700, 680 ст'1.
Příklad 5
Sloučenina V
1- (Acetylsalicyloxy )-3- (2-p-chlorfenoxy-2- methy,lpropionyloxy)-2-sulfopropanol, sodná sůl g (0,02 molu) l-(acetylsalicyloxy)-3-(2-p-chlorfenoxy-2-methy lpropionyloxy)-2-propanolu z příkladu 4.1. se rozpustí ve 100 ml acetonitrilu a přidá se 6,04 g (0,038 molu) anhydridu kyseliny pyridinsírové vzorce C5H5NSO3. Po 12 hodinách míchání při teplotě místnosti se přebytek etheru odfiltruje. Provede se neutralizace kyselým uhličitanem sodným a získá se 5,4 g pevné sloučeniny vzorce V.
Analýza:
vypočteno:
C 47,79, H 4,01, S 5,80 %;
nalezeno:
C 47,57, H 4,21, S 5,85 %.
£226 nm =' 19*175 (ethanol, 95%)
Rf = 0,7 (n-butanol, kyselina octová, H2O = = 10/2/3, objemově)
IČ = 1770, 1750 až 1725, 1605, 1595, 1580, 1485, 1280, 1240, 1200, 1130, 1090, 1040, 1010, 940, 830, 750, 700 cm-1.
Příklad 6
Sloučenina VI
1- (Acetylsalicyloxy) -2- (2-p-chlorfenoxy-2-methylpr opionyloxy Jethan
Metoda I
6.1.1. 1- (2-p-chlorf enoxy-2-methylpropionyloxy) -2-chlorethan
107,3 g (0,5 molu) kyseliny p-chlorfenoxy-2-methylpropionové se rozpustí v 241,5 g (3 molech) 2-chlorethanolu. Roztok se sytí plynným chlorovodíkem. Přebytek rozpouštědla se odidestiluje při tlaku 1467 Pa. Ester destiluje při teplotě 97 až 98 °C za tlaku 3 Pa.
C12H14CI2O3 (277,1)
Rf =: 0,88 (ethylácetát a ri-hexan = 1/2, objemově) = 1740, 1590, 1580, 1485, ,1385, 1280, 1240, 1180, 1140, 1090, 1010, 970, 825 670 cm-1.
6.1.2. l-(2-p-chlorfenoxy-2-methylpropionyloxy) -2- (salicyloxy) ethan g (0,18 molu) l-(2-p-chlorfenoxy-2-methylpropionyloxy)-2-chlorethanu se smísí s
43,3 g (0,27 molu) salicylátu sodného. Směs se zahřívá na 195 °C 8 hodin. Produkt se vyjme do etheru a chlorid sodný odstraní filtrací. Diester krystaluje kvantitativně z etherického roztoku.
Teplota tání = 43 až 45 °C
C19H19CIO6 (378,8)
Rf = 0,7 (ethylaceťát a n-hexan = 1/2, objemově)
C22H22C10nSNa (552,9)
1В
IČ =' 3220, 1720, 1675, 1605, 1590, 1575, 1480, 1330, 1290, 1240, 1180, 1150, 1090, 1040, 980, 820, 760, 720, 660 cm1.
6.1.3. 1- (2-p-chlorfe.noxy-2-methylpropionyloxy) -2- (acetylsalicyloxy Jethan
К roztoku 68 g l-(2-p-chlorfenoxy-2-methylpropionyloxy J-2- (salicyloxyJethanu ve 30 ml pyridinu se přidá 34 ml acetanhydridu. Po 2½ hodinách se přebytek činidla odstraní a proud se zahřívá na 150 °C pod vakuem 7 Pa. Získá se olej sloučeniny vzorce VI, který spontánně krystaluje při teplotě místnosti.
CžiHciCIOt (420,9)
Analýza:
vypočteno:
C 59,93 %, H 5,03 %;
nalezeno:
C 60,03 %, H 5,12 %.
£226n,n = 19‘950 (ethanol, 95%) teplota tání = 48 až 50 °C
Rf = 0,55 (ethylacetát a n-hexan =' 1/2, objemově)
IČ =' 1760, 1710 až 1720, 1600, 1590, 1570, 1485, 1265, 1195, 1150, 1080, 1050 až 1040, 1000, 910, 820, 750, 700, 665 cm1.
Sloučenina VI
1- (Acetylsalicyloxy )-2-(2-p-chlorfenoxy-2-methylpropionyloxy jethanol
Metoda II
6.2.1. 1- (2-p-chlorfenoxy-2-methylpropíonyloxy)-2-ethanol
23,6 g (0,1 molu) 2-p-chlorfenoxy-2-methylpropionátu sodného se vnese do 18 g (0,22 molu) chlorethanu. Refluxuje se 2 hodiny při teplotě 160 °C a potom se přebytek rozpouštědla odstraní. Zbytek se vyjme do etheru a alkohol destiluje. Teplota varu činí 110 až 117 °C/3 Pa.
Rf = 0,35 (ethylacetát a n-hexan =! 1/2, objemově)
IČ = 3440, 1730, 1590, 1580, 1485, 1385, 1360, 1280, 1240, 1180, 1140, 1090, 1010, 970, 890, 850 až 830, 670 cm-1.
6.2.2. 1- (2-p-chlorf enoxy-2-methy lpropionyloxy J-2-(acetylsalicyloxy Jethan
К roztoku 5,17 g (0,02 molu) sloučeniny připravené podle 6.2.1. v suchém etheru se přidá 2,8 ml (0,02 molu) triethylaminu a za míchání se přikape 4,05 g (0,02 molu) chloridu kyseliny acetylsalicylové. Vzniklý hydrochlorid triethylaminu se odfiltruje a etherický roztok extrahuje 5% vodným roztokem kyselého· uhličitanu sodného. Roztok ve kterém produkt krystaluje spontánně se suší. Provede se rekrystalizace z petroletheru a získaný produkt vzorce VI je identický se sloučeninou vyrobenou ad 6.1.3.
Sloučenina VI
1- (Acetylealicyloxy) -2-( 2-p-chlorfenoxy-2-methy Ipropionyloxy Jethan
Metoda III
6.3.1. l-Salicyloxy-2-chlorethan
Roztok 13,8 g (0,1 molu) kyseliny salicylové ve 48,3 g (0,6 molu) 2-chlorethanolu v přítomnosti 4 ml kyseliny sírové se zahřívá na 110 °C 2 hodiny. Po odstranění přebytku 2-chlorethanolu se etherický roztok produktu extrahuje 5% vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného. Ether se odstraní a produkt destiluje. Má teplotu varu 128 až 129 °C/1467 Pa.
С9Н9СЮ3 (200,6)
Rf = 0,80 (ethylacetát a n-hexan = 1/2, objemově)
6.3.2. l-Salicyloxy-2- (2-p-chlorfenoxy-2-methylpropionyloxy )ethan
Směs 2 g (0,91 molu) sloučeniny podle příkladu 6.3.1. a 3,55 g (0,015 molu) p-chlorfenoxy-2-methylpropionátu sodného se zahřívá 4 hodiny na 180 QC. Vyjme se do ethetu, filtruje a produkt krystaluje. Získaná látka je identická se sloučeninou připravenou podle příkladu 6.1.2.
6.3.3. 1- (Acetylsalicyloxy) -2 (2-p-chlorf enoxy-2-methylpropionyloxy Jethan
Z l-salicyloxy-2- (2-p-chlorfenoxy-2-methylpropionyloxy) ethanu získaného podle příkladu 6.3.2. se vyrobí produkt vzorce VI, jako je popsáno pod 6.1.3.
Sloučenina VI
1- (Acetylsalicyloxy) -2- (2-p-chlorfenoxy-2-methylpropionyloxy)ethan
Metoda IV
6.4.1. 1-(2-p-chlorf enoxy-2-methylpropionyloxy )-2-ethan
К roztoku 6,2 g (0,1 molu) ethylenglykolu v tetrahyidirofuranu se přidá 13,93 ml (0,1 molu) triethylaminu a přikape se 23,3 (1 molu) chlorethanolu se přidá 101 g (1 inol) míchání přikape 233 g gramů (0,1 molu] chloridu kyseliny p-chlorfenoxy-2-methylpropionové v tetrahydrofuranu. Vysrážený hydrochlorid triethylaminu se odfiltruje a etherický roztok se promyje 5% vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného. Rozpouštědlo se odpaří a produkt destiluje při 3 Pa. Tento produkt je identický s látkou vyrobenou podle příkladu 6.2.1. Z něho se získá l-(2-p-chlorfenoxy-2-methylpropionyloxy)-2-ethanol, produkt vzorce VI se vyrobí jako ad 6.2.2.
Sloučenina VI
1- (Acetylsalicyloxy )-2-( 2-p-chiorfenoxy-2-methylpropionyloxy) ethan
Metoda V
К roztoku 80,5 g v tetrahydrofuranu triethylaminu a za (1 mol) chloridu kyseliny p-chlorfenoxy-2-methylpropionové. Hydrochlorid triethylaminu se odfiltruje a vzniklý ester destiluje. Je identický s produktem vyrobeným ad
6.1.1. Syntéza sloučeniny vzorce VI pokračuje dále, jako je popsáno pod 6.1.2. a potom 6.1.3.
Farmakologické vlastnosti
A. Akutní toxicita
Akutní toxicita sloučenin vzorce I až VI se stanovuje na samcích krys (tabulka I).
6.5.1. l-(2-p-chlorfenoxy-2-methyl- propionyloxy) -2-chlorethan
Tabulka I
Produkt způsob podání
LDso g/kg
I
II
III
IV
V
VI
p.o. p.o. p.o. p.o.
p.o. p.o.
>5 >7,5 >6,2 >5 >5 >6
Všechny tyto deriváty jsou proto mnohem méně toxické než klofibrát (LDso=1,2 g/kg) a kyselina acetylsalicylová (LDso=l,75 g/ /kg).
B. Farmakokinetika
Všechny sloučeniny podle vynálezu jsou zaměřeny na uvolňování kyseliny klofibro vé a kyseliny acetylsalicylové v krvi. Metabolity se stanovují plynovou chromatografií po převedení na silanové deriváty. Pozorují se dva píky, první představuje součet salicylovaných derivátů a další kyselinu klofibrovou. V tabulce II je uvedena maximální úroveň plasmatu dosahovaná na kryse po jednom podání.
Tabulka II
Maximální úroveň plazmatu fWg/ml
Dávka p.o. mg/kg salicylové deriváty kyselina klofibrová Po x hodinách
Produkt
Test: klofibrát+kyselina ace-
tylsalicylová 300+100 180 280 1
sloučenina I 400 30 45 16
sloučenina II 400 40 60 16
sloučenina III 400 45 58 16
sloučenina IV 400 150 115 8
sloučenina V 400 60 175 3
sloučenina VI 400 150 200 8
Je patrno, že uvolňování obou aktivních metabolitů se může ovlivnit modifikací sférické zábrany dotyčných sloučenin; když sférická zábrana vzrůstá, metabolisace sloučeniny se zpomaluje.
C. Účinek snižující hladinu cholesterolu a množství tuku
Skupiny 10 normolipemických krys se 0šetřují po 10 dní během zkoušky žaludku
Tabulka III
20 vždy ekvivalentem 75 mg/kg klofibrátu po- cholesterol a triglycerid se analyzují (tabuldávaným každých 12 hodin. Za 10 dní, 12 ho- ka III).
din po posledním podání, se krysy usmrtí a
Produkt Triglyceridy mm rool/1 Pokles % Cholesterol mg/100 ml Pokles %
Test:
bez ošetřování 1,13 90,79
Test: klofibrát 0,83 27 65,24 28
sloučenina I 0,96 15 78,25 14
sloučenina II 0,92 19 73,90 19
sloučenina III 0,91 19 75,63 17
sloučenina IV 0,97 14 72,12 21
sloučenina V 0,89 21 68,38 25
sloučenina VI 0,83 27 67,34 26
D. Antiagregační a antiadhezívní účinek
Antiagregační a antiadhezívní účinek sloučenin vzorce I až VI se zkouší ex vivo na králících po podání ekvivalentu 50 mg/kg kyseliny acetylsalicylové. Všechny sloučeniny mají jak antiagregační, tak intiadhezívní účinek (ADP, kolagen) identický účinku zjištěnému při kontrolní zkoušce [50 mg/ /kg kyseliny acetylsalicylové). Krev se odebírá za narkózy 24 hodiny po podání dávky (intubace).
Terapeutické aplikace ošetřování smíšených hypercholesterolemií a hepyrlipidemií, hyperagregace krevních destiček, stejně jako atherošklerózních účinků souvisejících s těmito chorobami. Sloučeniny se podávají orálně jednou nebo několikrát denně při dávkování 0,30 až 4 g na den podle závažnosti choroby a výsledků laboratorních zkoušek. Sloučeniny se podávají buď samotné, nebo s farmaceuticky vhodnými přísadami, například ve formě tvrdých, nebo měkkých kapslí, obyčejných nebo povlečených tablet, granulí nebo sirupů.

Claims (2)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby terapeuticky účinných smíšených esterů polyolů obecného vzorce I, a alespoň jedna jiná skupina Ac představuje salicylový zbytek nebo 2-acetylsalicylový zbytek vzorce III,
    Ас -0-СНл^СН · ( <? \AC' z (/)
    kde n znamená nulu nebo 1 alespoň jedna skupina Ac představuje 2-p-chlorfenoxy-2-methylpropionylový zbytek, tedy klofibrilový zbytek vzorce II vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV, (II) kde n má shora uvedený význam, přičemž když n znamená 0, jeden ze symbolů R značí hydroxyskupinu a druhý symbol R značí atom halogenu, zvláště atom chloru a když n znamená 1, dva ze symbolů R značí hydroxyskupinu a zbývající symbol R znamená atom halogenu, zvláště atom chloru, nebo jeden ze symbolů R znamená hydroxyskupinu a dva další symboly R značí atom halogenu, zvláště atom chloru, v libovolném pořadí nechá reagovat s halogenidem kyseliny obecného vzorce X,
    Ac—hal (Xj kde hal značí atom halogenu, zvláště atom chloru,
    Ac má shora uvedený význam, který je odlišný od symbolu Ac ve sloučenině obecného Vzorce XII, nebo s kyselinou obecného vzorce XI,
    Ас-OH (XI) kde
    Ac má stejný význam jako ve sloučenině obecného vzorce X, a se solí obecného vzorce XII,
    Ac—O—Μ (XII) kde
    Ac má shora uvedený význam, který je odlišný od významu symbolu Ac ve sloučenině obecného vzorce X nebo XI a
    M znamená alkalický kov nebo ekvivalent kovu alkalické zeminy nebo silné dusíkaté organické báze, a dále se v získané sloučenině popřípadě nahradí 2-acetylsalicylový zbytek obecného vzorce III salicylovým zbytkem a salicylový zbytek obsažený v získané sloučenině se popřípadě acetyluje.
  2. 2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce V, clof—О-СНг—CH—CH2—O—clof (V)
    O-asp kde značí clof zbytek obecného vzorce Ila asp zbytek obecného vzorce III, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VI
    Cl—CH2—CH—СНг—Cl (VI)
    I
    OH nechá nejprve reagovat s kyselinou salicylovou za vzniku sloučeniny vzorce VIII
    Cl - CN CH-CHCl
    2 i 2
    OH ( Vlil) a potom se tato sloučenina nechá nejprve reagovat se solí kovu obecného vzorce clof—OM kde clof a M mají význam uvedený shora, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX, (IX) kde clof má význam uvedený shora, načež se ve sloučenině obecného vzorce IX fenolická hydroxylová skupina acetyluje.
CS768304A 1976-01-08 1976-12-16 Method of producing therapeutically active mixed esters of polyols CS203994B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH17376A CH616911A5 (cs) 1976-01-08 1976-01-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS203994B2 true CS203994B2 (en) 1981-03-31

Family

ID=4180922

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS768304A CS203994B2 (en) 1976-01-08 1976-12-16 Method of producing therapeutically active mixed esters of polyols

Country Status (7)

Country Link
US (1) US4118583A (cs)
AT (1) AT349452B (cs)
BE (1) BE848548A (cs)
CH (1) CH616911A5 (cs)
CS (1) CS203994B2 (cs)
HU (1) HU178270B (cs)
SU (1) SU869556A3 (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0056189B1 (en) * 1980-12-26 1986-08-20 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. 2,3-butanediol diester derivatives, process for producing the same, and an antiulcer drug containing the same
KR102622617B1 (ko) * 2021-06-08 2024-01-08 명지대학교 산학협력단 신규한 글리세라이드 화합물 및 그의 제조방법

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE674556A (cs) * 1965-01-05 1966-06-30

Also Published As

Publication number Publication date
CH616911A5 (cs) 1980-04-30
BE848548A (fr) 1977-03-16
US4118583A (en) 1978-10-03
SU869556A3 (ru) 1981-09-30
AT349452B (de) 1979-04-10
HU178270B (en) 1982-04-28
ATA916676A (de) 1978-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BE1006343A5 (fr) Derives de l&#39;indole.
DE68904083T2 (de) Hmg-coa-reduktaseinhibitoren.
JPH07108881B2 (ja) バルプロ酸または（ｅ）―２―バルプロ酸誘導体、それらの製造法ならびにそれらを含有する抗てんかん剤または抗けいれん剤
EP0436911A2 (en) Novel vitamin E derivatives and process for the production thereof
FI84476C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 1h-imidazol-1-etanolestrar.
JPS6326099B2 (cs)
CS203994B2 (en) Method of producing therapeutically active mixed esters of polyols
AU3159293A (en) New BHT ether compounds and their use as hypolipidemic and antiatherosclerotic drugs
JP3714978B2 (ja) ホスホリパーゼａ２阻害活性を有する新規カルボン酸誘導体
EP0754693A2 (fr) Nouveaux dérivés d&#39;acide aminophénylphosphonique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
SK94793A3 (en) N-[[4,5-dihydroxy-and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo- -2-anthracene-yl] carbonyl] amino acids useful in the therapy of osteorticular affections
EP0433064A1 (en) Naphthylsulfonylalkanoic acid compounds
EP0701561B1 (en) Desoxyazaphospholipid derivatives having inhibiting activity on phospholipase a2
US5177104A (en) 6-α-hydroxy derivatives of mevinic acids
US4275068A (en) Lipid lowering alkylene glycols and ester derivatives thereof
EP0027948B1 (en) Tetrahydro-fluorene compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
DE3853126T2 (de) Derivate der fluorierten Arachidonsäure.
EP0648759A1 (en) Antihistaminic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IE51309B1 (en) 3-hydrocarbylthio-2-acyloxypropyl 2-trimethylammonioethyl phosphates,process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the same
WO2009153514A1 (fr) Phenyl-alkyl piperazines ayant une activite modulatrice du tnf
JPH0517471A (ja) フラン誘導体
JPH0240648B2 (ja) Ketsushobankatsuseiinshokuseizai
EP0094738B1 (en) Pharmaceutical benzodioxane compounds and process for their manufacture
CA1075708A (en) Therapeutically active mixed esters of polyols
JPH06340622A (ja) ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体