Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 1 -Alkylpyrrolidinderivaten, welche man dadurch erhält, dass man ein in der 1-Stellung eine carbonylhaltige Gruppe aufweisendes Pyrrolidinderivat reduziert.
Die erfindungsgemäss erhältlichen l-Alkylpyrrolidinderi- vate entsprechen der folgenden Formel:
EMI1.1
worin A eine Alkylen- oder Alkylidengruppe, eines der Symbole X1 und X2 das Wasserstoffatom und das andere entweder das Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen Alkylrest und R1 einen Alkylrest und R2 einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Erfindungsgemäss lassen sich die l-Alkyltyrrolidinderivate der Formel (I) dadurch herstellen, dass man ein Pyrrolidinderivat, welches in der 1 -Stellung eine carbonylhaltige Gruppe aufweist und der folgenden Formel entspricht:
EMI1.2
worin R3 einen Alkanoylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und A, X1, X und R1 die obigen Bedeutungen haben, reduziert.
Die als Ausgangsverbindungen in Frage kommenden Pyrrolidinderivate der Formel (II) sind neue Verbindungen und können ihrerseits dadurch erhalten werden, dass man ein Pyrrolidinderivat der folgenden Formel:
EMI1.3
worin A, X1, X2 und R1 die obigen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einer aliphatischen Carbonsäure oder mit einem an der Carboxygruppe reaktionsfähigen Derivat der folgenden Formel: RsOH (IV) worin Rs die obige Bedeutung hat, umsetzt.
Andererseits kann man die als Ausgangsmaterialien verwendbaren Pyrrolidinderivate der Formel (II), worin R3 einen Formylalkylrest bedeutet, dadurch herstellen, dass man ein Pyrrolidinderivat der Formel (III) mit einem N-acetalbildenden Mittel der Formel:
EMI1.4
worin A' eine Alkanylylidengruppe, R4 einen Alkylrest und Y den Rest einer Säure bedeuten, umsetzt und das so erhaltene 1 -Acetalpyrrolidinderivat der Formel:
EMI1.5
worin A, A', X1, X2, Rt und R4 die obigen Bedeutungen haben, hydrolysiert.
Die Gruppen in den obigen Formeln (I), (II), (III), (IV), (V) und (VI) sind vorzugsweise Gruppen der folgenden Art.
"A" kann eine Alkylengruppe, z.B. eine Methylen-, Äthylen-, Propylen- oder Trimethylengruppe, oder eine Alkylidengruppe, z.B. die Äthyliden-, Propyliden- oder Isopropylidengruppe, sein. "A" ' kann eine Alkanylylidengruppe sein, z.B.
die Methyliden- (d.h. l,l,1-Methantriyl)-, 1 -Äthanyl-2-yliden-, l-Propanyl-3-yliden- oder 2-Äthyl-l -äthanyl-2-ylidengruppe.
Eines der Symbole X1 und Xt kann das Wasserstoffatom und das andere Symbol das Wasserstoffatom, ein Halogenatom, z.B. das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder ein Alkylrest, z.B. der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylrest, sein. Die Symbole Rl, R2 und R4 können gleiche oder verschiedene. Bedeutungen haben und einen Alkylrest, z.B. den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylrest, bedeuten. R3 kann einen Alkanoylrest, z.B. den Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl-, Pivaloyl-, Caproyl- oder Isocaproylrest, oder einen Formylalkylrest, z.B. den formylsubstituierten Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylrest, sein. Der Rest R' kann einen Alkanoylrest der gleichen Art wie Rs sein.
Y kann den Rest einer anorganischen oder organischen Säure, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Alkylschwefelsäure, Aralkylschwefelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure, bedeuten.
Die für die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel (II) verwendeten Pyrrolidinderivate der Formel (III) sind bekannte Verbindungen. So ist beispielsweise das 2-Methyl-3-(l 0,11 -dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)- -pyrrolidin in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 15 973/ 1968 beschrieben worden. Andere Verbindungen können in ähnlicher Weise erhalten werden.
Geeignete Beispiele von Pyrrolidinderivaten der Formel (III) sind: 2-Methyl-3-(l 0,11 -dihydro-5H-dibenzo-[a,dJ)-cyclo- hepten-5-yliden)-pyrrolidin, 2-Äthyl-3-(10,11 -dihydro-SH-di- benzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-pyrrolidin, 2-Methyl-3-(3 -chlor-1 0,11 -dihydro-5H-dibenzo- [a,d]-cyclohepten-5-yliden) -pyrrolidin, 2-Methyl-3-(3-methyl- 10,11 -dihydro-5H-dibenzo- -[a,d]-cyclohepten-5-ylidenì-pyrrolidin, 2-Methyl-3 -(5,6,7,12- -tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten- 1 2-yliden)-pyrrolidin und 2-Methyl-3-(10,11 -dimethyl-9,1 0-dihydroanthracen-9-yliden)- -pyrrolidin.
Für die Umsetzung eines Pyrrolidinderivates der Formel (III) mit einer aliphatischen Carbonsäure der Formel (IV) kann man auch ein reaktionsfähiges Derivat einer aliphatischen Carbonsäure verwenden. Geeignete Beispiele von aliphatischen Carbonsäuren der Formel (IV) sind Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Pivalinsäure, Capronsäure, Isocapronsäure usw. Die an der Carboxygruppe einen reaktionsfähigen Rest aufweisenden Derivate können Säurehalogenide, Säureazide, Säureanhydride, Säureamide, Ester oder dergleichen sein. Besonders bevorzugt werden Säurechloride oder Ester, z.B. Methylester, Äthylester, Cyanmethylester, p-Nitrophenylester oder Pentachlorphenylester. Die geeigneten reaktionsfähigen Derivate können je nach der aliphatischen Carbonsäure ausgewählt werden.
Wird die aliphatische Carbonsäure der Formel (IV) als freie Säure oder als Salz davon verwendet, so kann die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z.B. Polyphosphate, Dicyclohexylcarbodiimid, N -Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid, Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, "Molecular Sieves" (Wz. für synthetisches Zeolit der Firma Linde Co.), Ionenaustauschharze, 2-Äthyl-5-(m-sulfophenyl)-isoxazoliumhydroxyd inneres Salz oder ein 2-Äthyl-7-hydroxybenzisoxazoliumhalogenid, z.B.
Chlorid, oder in Gegenwart anderer üblicher Kondensationsmittel durchgeführt werden.
Verwendet man ein Salz eines Pyrrolidinderivates der Formel aII), so kann die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. eines Hydroxyds, Carbonats oder Bicarbonats eines Alkalimetalls, z.B. Natrium oder Kalium, oder eines Erdalkalimetalls, z.B. Magnesium oder Calcium, eines Trialkylamins oder Pyridins durchgeführt werden. Die flüssige Base, z.B. ein Trialkylamin oder das Pyridin, können auch als Lösungsmittel wirken.
Die Umsetzung kann vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie z.B. Äther, Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlormethan, Dichlormethan, Petrol äther, Benzin, Ligroin, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Wasser, durchgeführt werden. Das Lösungsmittel kann auch ein anderes sein, doch wird man vorzugsweise inerte Lösungsmittel verwenden. Bezüglich der Reaktionstemperatur sind keine Schranken gesetzt, doch wird man vorzugsweise im Bereiche zwischen Zimmertemperatur und einer erhöhten Temperatur arbeiten.
Das Pyrrolidinderivat der Formel (III) wird mit der ali phatischen Carbonsäure der Formel (IV) oder mit dem an der Carboxygruppe einen reaktionsfähigen Rest aufweisenden Derivat so umgesetzt, dass ein Pyrrolidinderivat der Formel (II) anfällt, welches als Substituenten eine carbonylhaltige Gruppe aufweiset, worin Ra einen Alkanoylrest darstellt.
Die Umsetzung des Pyrrolidinderivates der Formel (III) mit dem N-acetalbildenden Mittel der Formel (V) kann im allgemeinen in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchgeführt werden. Geeignete Beispiele von basischen Kondensationsmitteln sind Hydroxyde, Carbonate oder Bicarbonate von Alkalimetallen, z.B. Natrium oder Kalium, oder von Erdalkalimetallen, z.B. Magnesium oder Calcium, ferner Trialkylamine, Pyridin usw. Die flüssige Base, z.B. das Trialkylamin oder das Pyridin, können auch als Lösungsmittel wirken. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. Äther, Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlormethan, Dichlormethan, Petrol äther, Leichtbenzin, Ligroin, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Wasser. Man kann aber auch andere inerte Lösungsmittel verwenden. Auch die Reaktionstemperatur ist nicht von Bedeutung.
Im allgemeinen wird man zwischen Zimmertemperatur und einer erhöhten Temperatur arbeiten. Die 1-Acetal- pyrrolidinderivate der Formel (VI) können nach der obigen Umsetzung erhalten werden, wobei man die so erhaltenen Verbindungen der Formel (VI) für die anschliessende Hydrolysenreaktion nach Isolierung oder ohne Isolierung verwenden kann.
Die Hydrolyse der so erhaltenen Verbindungen der Formel (VI) kann in Gegenwart einer Säure geschehen. Man kann eine beliebige Säure verwenden. Vorzugsweise wird man eine organische Säure, z.B. Ameisensäure oder Essigsäure, oder eine anorganische Säure, z.B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, verwenden. Eine Mischung einer organischen Säure und einer anorganischen Säure kann gleichfalls verwendet werden.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem Lösungsmittel. Als Lösungsmittel kann man ein beliebiges inertes Lösungsmittel, z.B. einen Alkohol, einen wässrigen Alkohol oder Wasser, verwenden. Man kann aber auch eine der oben erwähnten Säuren als Lösungsmittel verwenden. Verwendet man eine anorganische Säure als Säure, so wird man das Reaktionsprodukt im allgemeinen in Form des Säureadditionssalzes isolieren, das man hierauf durch Behandeln mit einer Base in eine freie Base überführen kann.
Gemäss der soeben erwähnten Hydrolysenreaktion erhält man die Pyrrolidinderivate der Formel (II), in welche in der l-Stellung als Substituent eine carbonylhaltige Gruppe vorhanden ist, worin R3 einen Formylalkylrest darstellt Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (II) können isoliert werden. Man kann sie aber auch für die anschliessende Reaktion ohne vorherige Isolierung verwenden.
Erfindungsgemäss lassen sich die gewünschten Verbindungen der Formel (I) durch Reduktion eines Pyrrolidinderivates der Formel (II) herstellen, in welchem in der l-Stellung eine carbonylhaltige Gruppe vorhanden ist. Die Reduktion geschiet mit einem Reduktionsmittel.
Die Reduktion kann in einem Lösungsmittel, wie z.B.
Tetrahydrofuran, Äther, Dioxan oder N-Methylmorpholin, geschehen. Das verwendete Reduktionsmittel kann ein beliebiges Reduktionsmittel sein, welches die in der Alkanoyl- oder Formylalkylgruppe vorhandene Carbonylgruppe zu reduzieren vermag. Geeignete Beispiele von Reduktionsmitteln sind Alkalimetallaluminiumhydride, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Kaliumaluminiumhydrid oder Natriumaluminiumhydrid, oder Alkalimetall-(alkoxyalkoxy) -aluminiumhydride, z.B. Natrium -bis-(2-methoxyäthoxy)- aluminiumhydrid. Bezüglich der Reaktionstemperatur bestehen keine Schranken, doch wird man vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder in der Nähe des Siedepunktes des Lösungsmittels arbeiten. Die gewünschten Verbindungen der Formel (I) können in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
Diese Verbindungen der Formel (I) können durch Behandeln mit einer organischen Säure, z.B. Maleinsäure, Oxalsäure oder Weinsäure, oder mit einer anorganischen Säure, z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure, in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen 1 -Alkylpyrrolidinderi- vate der Formel (I) sind bekannte Verbindungen und eignen sich in der Medizin als Tranquilizer und als Mittel gegen die Parkinsonsche Krankheit.
Beispiele von erfindungsgemäss erhältlichen l-Alkylpyrrolidinderivaten der Formel (I) sind die folgenden:
1 -Äthyl-2-methyl-3 -(1 0s11 -dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclo- hepten-5-yliden)-pyrrolidin (Hydrochlorid: Smp. 253-255 C)
1 ,2-Diäthyl-3-(l 0,11 -dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten- -5-yliden)-pyrrolidin (Hydrochlorid: Smp. 200 C) 1 -Äthyl-2-methyl-3 -(3-chlor- 10,11 -dihydro-5H-dibenzo -[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-pyrrolidin (Hydrochlorid: Smp.
257,5-259"C) I-Äthyl-2-methyl-3-(5,6,7.1 2-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cyclo- octen- 1 2-yliden)-pyrrolidin (Hydrochlorid: Smp. 262-263 0C).
Das vorliegende Verfahren wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiell (A) Herstellung von l-Acetyl-2-methyl-3-(10,1 l-dihydro- -5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden) -pyrrolidin:
Zu einer Lösung von 5,0 g 2-Methyl-3-(10,11-dihydro-5H- -dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-pyrrolidin und 4,5 g Tri äthylamin in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise 2,85 g Acetylchlorid unter Rühren und unter Eiskühlung hinzu, worauf man das Gemisch während 4 Stunden bei Zimmertemperatur rührt. Dann wird das Reaktionsgemisch portionenweise in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen, getrocknet und hierauf destilliert, um den Äther zu entfernen, worauf man die 4,2 g der gewünschten Verbindung in Form einer gelben öligen Substanz erhält.
I.R. Spektrum (flüssiger Film): 1645 cm-l (=C=O).
(B) Herstellung von 1-Äthyl-2-methyl-3-(l0,1 l-dihydro- -5H-dibenzo-[a,d] -cyclohepten-5-yliden)-pyrrolidin:
Zu einer Suspension von 0,36 g Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml wasserfreiem Äther gibt man tropfenweise eine Lösung von 1,5 g 1-Acetyl-2-methyl-3-(l0,l l-dihydro-5H-di- benzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-pyrrolidin in 20 ml wasserfreiem Äther unter Rühren und unter Eiskühlung hinzu, worauf man das Gemisch während 30 Minuten bei Zimmertemperatur rührt. Dann wird während 3 Stunden unter Rückfluss weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf unter Eiskühlung mit Äthylacetat versetzt, um das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Hierauf wird das Gemisch in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert.
Die Äther schicht wird isoliert und mit verdünnter Salzsäure extrahiert.
Die verdünnte Salzsäureschicht wird mit Äther gewaschen und mit einer 10%-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung neutralisiert und hierauf erneut mit Äther extrahiert. Die Äther schicht wird dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, um den Äther zu entfernen, worauf man 1,2 g der gewünschten Verbindung als gelbe, ölige Substanz erhält.
Die so erhaltene Verbindung wird in an sich bekannter Weise in das Hydrochlorid übergeführt und aus einer Mischung von Äthanol und Äther umkristallisiert, wobei man farblose Kristalle erhält, welche aus 1-Äthyl-2-methyl-3-(l0,l 1- -dihydro-5H-dibenzo -[a,d]-cyclohepten-5-yliden) -pyrrolidin -hydrochlorid (1,1 g), Smp. 253-255"C, bestehen.
Elementaranalyse für C22H25N HCI
Ber.: C 77,73 H 7,72 N 4,12 Cl 10,43
Gef.: C 77,35 H 7,73 N 4,08 Cl 11,03
Beispiel 2 (A) Herstellung von 1- (2,2-Diäthoxyäthyl)-2-methyl-3- -(10,11 -dihydro-5H-dibenzo-[a,d] -cyclohepten-5-yliden) -pyrrolidin:
Eine Suspension von 5,0 g 2-Methyl-3-(10,11 -dihydro-5H -dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-pyrrolidin, 7,1 g 2,2-Di äthoxyäthylbromid und 3,8 g Kaliumcarbonat, in 50 ml Dimethylformamid wird während 3 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre auf dem Ölbade auf 800C unter Rühren erhitzt.
Dann wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit Kohle behandelt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 6,8 g einer braunen, öligen Substanz erhält. Diese ölige Substanz wird unter vermindertem Druck destilliert und die bei 193 bis 201 C/0,5 mmHg siedende Fraktion in bekannter Weise in das Oxalat übergeführt und aus einer Mischung von Äthanol und Äther umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man farblose, kristalline Granulate von 1 -(2,2-Diäthoxyäthyl)-2-methyl- -3-(1 0,11 -dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cydohepten-5-yliden)-pyr- rolidinoxalat vom Smp. 132-1 330C.
Elementaranalyse für C2('H32O2N C2H2O
Ber.: C 69.96 H 7,13 N 2,91
Gef.: C 70,00 H 7,43 N 2,84 (B) Herstellung von 1 -Formylmethyl-2-methyl-3-( 10.11- -dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-pyrrolidin:
Zu einer Mischung von 10 ml 10%-iger Salzsäure und 10 ml Essigsäure gibt man 1,0 g des obigen 1 -(2,2-Diäthoxyäthyl)- -2-methyl-3-( 10,11 -dihydro-5H-dibenzo-[a,d] -cyclohepten-5- -yliden)-pyrrolidins hinzu, worauf man das Gemisch während 3 Tagen bei Zimmertemperatur rührt Dann wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und die unlösliche Substanz abfiltriert. Das Filtrat wird mit Natriumcarbonat neutralisiert.
Der entstandene Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt, in Äthylacetat gelöst, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, worauf man das gewünschte Produkt in einer Menge von 0,2 g als ölige Substanz erhält. I.R. Spektrum (flüssiger Film): 1738 cm-l (-CHO).
(C) Herstellung von 1 -Äthyl-2-methyl-3-( 10,11 -dihydro- -5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-pyrrolidin:
Zu einer Suspension von 0,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml wasserfreiem Äther gibt man tropfenweise eine Lösung von 1,5 g der nach den obigen Angaben erhaltenen, rohen, öligen Substanz in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Rühren und unter Eiskühlung hinzu, worauf man das Gemisch während 1 Stunde bei Zimmertemperatur und hierauf während 4 Stunden bei Rückflusstemperatur rührt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit Äthylacetat unter Eiskühlung versetzt, um das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen, worauf man Wasser und eine 10%-ige wässrige Natriumhydroxydlösung hinzugibt und dann mit Äther extrahiert.
Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter Eindampfen entfernt, wobei man 0,2 g einer öligen Substanz erhält. Diese ölige Substanz wird in an sich bekannter Weise in das Hydrochlorid übergeführt und aus einer Mischung von Äthanol und Äther umkristallisiert, wobei man farblose Kristalle erhält, welche aus 1 -Äthyl-2-methyl-3-(l 0,11 -dihydro-5H-dibenzo -[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-pyrrolidin-hydrochlorid. Smp.
253-255"C bestehen.
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von l-Alkylpyrrolidinderivaten der Formel:
EMI3.1
worin A eine Alkylen- oder Alkylidengruppe, eines der Symbole X1 und X2 das Wasserstoffatom und das andere Sym
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
The present invention relates to a process for the preparation of 1-alkylpyrrolidine derivatives which are obtained by reducing a pyrrolidine derivative having a carbonyl-containing group in the 1-position.
The l-alkylpyrrolidine derivatives obtainable according to the invention correspond to the following formula:
EMI1.1
wherein A denotes an alkylene or alkylidene group, one of the symbols X1 and X2 denotes the hydrogen atom and the other denotes either the hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group and R1 denotes an alkyl group and R2 denotes an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms.
According to the invention, the 1-alkyltyrrolidine derivatives of the formula (I) can be prepared by adding a pyrrolidine derivative which has a carbonyl-containing group in the 1-position and corresponds to the following formula:
EMI1.2
where R3 is an alkanoyl radical having 2 to 4 carbon atoms and A, X1, X and R1 have the above meanings, reduced.
The pyrrolidine derivatives of the formula (II) which are suitable as starting compounds are new compounds and can in turn be obtained by using a pyrrolidine derivative of the following formula:
EMI1.3
in which A, X1, X2 and R1 have the above meanings, or a salt thereof with an aliphatic carboxylic acid or with a derivative of the following formula which is reactive at the carboxy group: RsOH (IV) in which Rs has the above meaning.
On the other hand, the pyrrolidine derivatives of the formula (II), in which R3 is a formylalkyl radical, which can be used as starting materials can be prepared by treating a pyrrolidine derivative of the formula (III) with an N-acetal-forming agent of the formula:
EMI1.4
in which A 'is an alkanylylidene group, R4 is an alkyl radical and Y is the radical of an acid, and the 1-acetal pyrrolidine derivative thus obtained of the formula:
EMI1.5
wherein A, A ', X1, X2, Rt and R4 have the above meanings, hydrolyzed.
The groups in the above formulas (I), (II), (III), (IV), (V) and (VI) are preferably groups of the following kind.
"A" can be an alkylene group, e.g. a methylene, ethylene, propylene or trimethylene group, or an alkylidene group, e.g. the ethylidene, propylidene or isopropylidene group. "A" 'can be an alkanylylidene group, e.g.
the methylidene (i.e. l, l, 1-methanetriyl), 1-ethanyl-2-ylidene, l-propanyl-3-ylidene or 2-ethyl-l-ethanyl-2-ylidene group.
One of the symbols X1 and Xt can be the hydrogen atom and the other symbol the hydrogen atom, a halogen atom, e.g. the fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, or an alkyl radical, e.g. the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or isobutyl radical. The symbols R1, R2 and R4 can be the same or different. Have meanings and an alkyl radical, e.g. the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or isobutyl radical. R3 can be an alkanoyl radical, e.g. the formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, caproyl or isocaproyl radical, or a formylalkyl radical, e.g. the formyl-substituted methyl, ethyl, isopropyl, butyl or isobutyl radical. The radical R 'can be an alkanoyl radical of the same type as Rs.
Y can be the residue of an inorganic or organic acid, e.g. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid, sulfuric acid, alkylsulfuric acid, aralkylsulfuric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or toluenesulfonic acid.
The pyrrolidine derivatives of the formula (III) used for the preparation of the starting compounds of the formula (II) are known compounds. For example, 2-methyl-3- (l 0,11 -dihydro-5H-dibenzo- [a, d] -cyclohepten-5-ylidene) - pyrrolidine has been described in Japanese Patent Laid-Open No. 15,973 / 1968. Other compounds can be obtained in a similar manner.
Suitable examples of pyrrolidine derivatives of the formula (III) are: 2-methyl-3- (l 0.11 -dihydro-5H-dibenzo- [a, dJ) -cyclo- hepten-5-ylidene) -pyrrolidine, 2-ethyl- 3- (10,11 -dihydro-SH-di-benzo- [a, d] -cyclohepten-5-ylidene) -pyrrolidine, 2-methyl-3- (3-chloro-1 0,11 -dihydro-5H- dibenzo- [a, d] -cyclohepten-5-ylidene) pyrrolidine, 2-methyl-3- (3-methyl-10,11 -dihydro-5H-dibenzo- - [a, d] -cyclohepten-5-yliden ” -pyrrolidine, 2-methyl-3 - (5,6,7,12- -tetrahydrodibenzo- [a, d] -cycloocten- 1 2-ylidene) -pyrrolidine and 2-methyl-3- (10,11 -dimethyl- 9,1 0-dihydroanthracen-9-ylidene) - pyrrolidine.
For the reaction of a pyrrolidine derivative of the formula (III) with an aliphatic carboxylic acid of the formula (IV), a reactive derivative of an aliphatic carboxylic acid can also be used. Suitable examples of aliphatic carboxylic acids of the formula (IV) are formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, pivalic acid, caproic acid, isocaproic acid, etc. The derivatives having a reactive radical on the carboxy group, acid amides, acid anhydrides, Be esters or the like. Particularly preferred are acid chlorides or esters, e.g. Methyl ester, ethyl ester, cyanomethyl ester, p-nitrophenyl ester or pentachlorophenyl ester. The suitable reactive derivatives can be selected depending on the aliphatic carboxylic acid.
If the aliphatic carboxylic acid of formula (IV) is used as the free acid or as a salt thereof, the reaction can preferably be carried out in the presence of a condensing agent, e.g. Polyphosphates, dicyclohexylcarbodiimide, N-cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimide, pentamethylene ketene-N-cyclohexylimine, "Molecular Sieves" (trademark for synthetic zeolite from Linde Co.), ion exchange resins, 2-ethyl-5- (m-sulfophenyl) isoxazolium hydroxide inner salt or a 2-ethyl-7-hydroxybenzisoxazolium halide, e.g.
Chloride, or in the presence of other common condensing agents.
If a salt of a pyrrolidine derivative of the formula aII) is used, the reaction can preferably be carried out in the presence of a base, e.g. a hydroxide, carbonate or bicarbonate of an alkali metal, e.g. Sodium or potassium, or an alkaline earth metal, e.g. Magnesium or calcium, a trialkylamine or pyridine. The liquid base, e.g. a trialkylamine or the pyridine can also act as solvents.
The reaction can preferably be carried out in a solvent such as e.g. Ether, benzene, toluene, xylene, chloroform, carbon tetrachloride, chloromethane, dichloromethane, petroleum ether, gasoline, ligroin, tetrahydrofuran, dioxane or water. The solvent can also be different, but inert solvents will preferably be used. There are no limits to the reaction temperature, but it is preferable to work in the range between room temperature and an elevated temperature.
The pyrrolidine derivative of the formula (III) is reacted with the aliphatic carboxylic acid of the formula (IV) or with the derivative having a reactive radical on the carboxy group so that a pyrrolidine derivative of the formula (II) is obtained which has a carbonyl-containing group as a substituent, wherein Ra represents an alkanoyl radical.
The reaction of the pyrrolidine derivative of the formula (III) with the N-acetal-forming agent of the formula (V) can generally be carried out in the presence of a basic condensing agent. Suitable examples of basic condensing agents are hydroxides, carbonates or bicarbonates of alkali metals, e.g. Sodium or potassium, or of alkaline earth metals, e.g. Magnesium or calcium, also trialkylamines, pyridine etc. The liquid base, e.g. the trialkylamine or the pyridine can also act as solvents. The reaction is preferably carried out in a solvent, e.g. Ether, benzene, toluene, xylene, chloroform, carbon tetrachloride, chloromethane, dichloromethane, petroleum ether, light gasoline, ligroin, tetrahydrofuran, dioxane or water. But you can also use other inert solvents. The reaction temperature is also not important.
In general, you will work between room temperature and an elevated temperature. The 1-acetal pyrrolidine derivatives of the formula (VI) can be obtained after the above reaction, it being possible to use the compounds of the formula (VI) thus obtained for the subsequent hydrolysis reaction after isolation or without isolation.
The hydrolysis of the compounds of the formula (VI) thus obtained can take place in the presence of an acid. Any acid can be used. Preferably one will use an organic acid, e.g. Formic acid or acetic acid, or an inorganic acid, e.g. Use hydrochloric acid or hydrobromic acid. A mixture of an organic acid and an inorganic acid can also be used.
The reaction is generally carried out in a solvent. Any inert solvent, e.g. use an alcohol, aqueous alcohol, or water. But you can also use one of the acids mentioned above as a solvent. If an inorganic acid is used as the acid, the reaction product will generally be isolated in the form of the acid addition salt, which can then be converted into a free base by treatment with a base.
The hydrolysis reaction just mentioned gives the pyrrolidine derivatives of the formula (II) in which a carbonyl-containing group is present as a substituent in the l-position, in which R3 represents a formylalkyl radical. The compounds of the formula (II) thus obtained can be isolated. But you can also use them for the subsequent reaction without prior isolation.
According to the invention, the desired compounds of the formula (I) can be prepared by reducing a pyrrolidine derivative of the formula (II) in which a carbonyl-containing group is present in the l-position. The reduction is done with a reducing agent.
The reduction can be carried out in a solvent such as e.g.
Tetrahydrofuran, ether, dioxane or N-methylmorpholine happen. The reducing agent used can be any reducing agent which is capable of reducing the carbonyl group present in the alkanoyl or formylalkyl group. Suitable examples of reducing agents are alkali metal aluminum hydrides, e.g. Lithium aluminum hydride, potassium aluminum hydride or sodium aluminum hydride, or alkali metal (alkoxyalkoxy) aluminum hydrides, e.g. Sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride. There are no restrictions on the reaction temperature, but it is preferable to work at room temperature or in the vicinity of the boiling point of the solvent. The desired compounds of the formula (I) can be isolated from the reaction mixture in a manner known per se.
These compounds of formula (I) can be prepared by treating with an organic acid, e.g. Maleic acid, oxalic acid or tartaric acid, or with an inorganic acid, e.g. Hydrochloric acid or sulfuric acid, are converted into their acid addition salts.
The 1-alkylpyrrolidine derivatives of the formula (I) obtainable according to the invention are known compounds and are suitable in medicine as tranquilizers and as agents against Parkinson's disease.
Examples of l-alkylpyrrolidine derivatives of the formula (I) obtainable according to the invention are as follows:
1-Ethyl-2-methyl-3 - (10s11 -dihydro-5H-dibenzo- [a, d] -cyclo- hepten-5-ylidene) -pyrrolidine (hydrochloride: mp. 253-255 C)
1,2-Diethyl-3- (l 0,11 -dihydro-5H-dibenzo- [a, d] -cyclohepten--5-ylidene) -pyrrolidine (hydrochloride: m.p. 200 C) 1 -ethyl-2-methyl -3 - (3-chloro-10,11-dihydro-5H-dibenzo - [a, d] -cyclohepten-5-ylidene) -pyrrolidine (hydrochloride: m.p.
257.5-259 "C) I-Ethyl-2-methyl-3- (5,6,7,1 2-tetrahydrodibenzo [a, d] -cyclo-octen-1 2-ylidene) pyrrolidine (hydrochloride: m.p. 262-263 0C).
The present process is illustrated by the following examples.
Example (A) Preparation of l-acetyl-2-methyl-3- (10.1 l-dihydro- -5H-dibenzo- [a, d] -cyclohepten-5-ylidene) -pyrrolidine:
To a solution of 5.0 g of 2-methyl-3- (10,11-dihydro-5H- -dibenzo- [a, d] -cyclohepten-5-ylidene) pyrrolidine and 4.5 g of triethylamine in 50 ml Anhydrous tetrahydrofuran is added dropwise 2.85 g of acetyl chloride with stirring and while cooling with ice, whereupon the mixture is stirred for 4 hours at room temperature. The reaction mixture is then poured into water in portions and extracted with ether. The ethereal layer is washed with dilute hydrochloric acid and with water, dried and then distilled to remove the ether, whereupon 4.2 g of the desired compound is obtained in the form of a yellow oily substance.
I.R. Spectrum (liquid film): 1645 cm-1 (= C = O).
(B) Preparation of 1-ethyl-2-methyl-3- (l0,1-l-dihydro- -5H-dibenzo- [a, d] -cyclohepten-5-ylidene) -pyrrolidine:
To a suspension of 0.36 g of lithium aluminum hydride in 30 ml of anhydrous ether is added dropwise a solution of 1.5 g of 1-acetyl-2-methyl-3- (10, l-dihydro-5H-di-benzo- [a , d] -cyclohepten-5-ylidene) pyrrolidine in 20 ml of anhydrous ether with stirring and while cooling with ice, whereupon the mixture is stirred for 30 minutes at room temperature. The mixture is then stirred under reflux for a further 3 hours. The reaction mixture is then treated with ethyl acetate while cooling with ice in order to decompose the excess lithium aluminum hydride. The mixture is then poured into water and extracted with ether.
The ether layer is isolated and extracted with dilute hydrochloric acid.
The diluted hydrochloric acid layer is washed with ether and neutralized with a 10% aqueous sodium hydroxide solution and then extracted again with ether. The ether layer is then washed with water, dried and evaporated to remove the ether, whereupon 1.2 g of the desired compound is obtained as a yellow, oily substance.
The compound obtained in this way is converted into the hydrochloride in a manner known per se and recrystallized from a mixture of ethanol and ether, colorless crystals being obtained which are composed of 1-ethyl-2-methyl-3- (10, l 1- -dihydro -5H-dibenzo - [a, d] -cyclohepten-5-ylidene) pyrrolidine hydrochloride (1.1 g), m.p. 253-255 "C.
Elemental analysis for C22H25N HCI
Calc .: C 77.73 H 7.72 N 4.12 Cl 10.43
Found: C 77.35 H 7.73 N 4.08 Cl 11.03
Example 2 (A) Preparation of 1- (2,2-diethoxyethyl) -2-methyl-3- - (10,11 -dihydro-5H-dibenzo- [a, d] -cyclohepten-5-ylidene) pyrrolidine:
A suspension of 5.0 g of 2-methyl-3- (10,11 -dihydro-5H -dibenzo- [a, d] -cyclohepten-5-ylidene) pyrrolidine, 7.1 g of 2,2-diethoxyethyl bromide and 3.8 g of potassium carbonate in 50 ml of dimethylformamide are heated for 3 hours in a nitrogen atmosphere on the oil bath to 80 ° C. while stirring.
Then the reaction mixture is poured into water and extracted with ether. The ether layer is washed with water, dried and treated with charcoal. The filtrate is evaporated under reduced pressure to give 6.8 g of a brown, oily substance. This oily substance is distilled under reduced pressure and the fraction boiling at 193 to 201 ° C./0.5 mmHg is converted into the oxalate in a known manner and recrystallized from a mixture of ethanol and ether. In this way, colorless, crystalline granules of 1 - (2,2-diethoxyethyl) -2-methyl- -3- (1 0.11 -dihydro-5H-dibenzo- [a, d] -cydohepten-5-ylidene) are obtained ) pyrrolidine oxalate of m.p. 132-1 330C.
Elemental analysis for C2 ('H32O2N C2H2O
Calc .: C 69.96 H 7.13 N 2.91
Found: C 70.00 H 7.43 N 2.84 (B) Preparation of 1 -formylmethyl-2-methyl-3- (10.11- -dihydro-5H-dibenzo- [a, d] -cyclohepten-5- ylidene) pyrrolidine:
1.0 g of the above 1- (2,2-diethoxyethyl) -2-methyl-3- (10,11-dihydro-5H-dibenzo) is added to a mixture of 10 ml of 10% hydrochloric acid and 10 ml of acetic acid - [a, d] -cyclohepten-5- -ylidene) -pyrrolidins added, whereupon the mixture is stirred for 3 days at room temperature. The reaction mixture is then poured into water and the insoluble substance is filtered off. The filtrate is neutralized with sodium carbonate.
The resulting precipitate is separated by filtration, dissolved in ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to remove the solvent, whereupon the desired product is obtained in an amount of 0.2 g as an oily substance. I.R. Spectrum (liquid film): 1738cm-1 (-CHO).
(C) Preparation of 1-ethyl-2-methyl-3- (10,11 -dihydro- -5H-dibenzo- [a, d] -cyclohepten-5-ylidene) -pyrrolidine:
To a suspension of 0.4 g of lithium aluminum hydride in 30 ml of anhydrous ether is added dropwise a solution of 1.5 g of the crude, oily substance obtained according to the above information in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran with stirring and while cooling with ice, whereupon the The mixture is stirred for 1 hour at room temperature and then for 4 hours at reflux temperature. The reaction mixture is then treated with ethyl acetate while cooling with ice in order to decompose the excess lithium aluminum hydride, whereupon water and a 10% strength aqueous sodium hydroxide solution are added and then extracted with ether.
The ether layer is washed with water and dried, and the solvent is removed by evaporation, 0.2 g of an oily substance being obtained. This oily substance is converted into the hydrochloride in a manner known per se and recrystallized from a mixture of ethanol and ether, giving colorless crystals which are composed of 1-ethyl-2-methyl-3- (l 0.11 -dihydro-5H -dibenzo - [a, d] -cyclohepten-5-ylidene) pyrrolidine hydrochloride. M.p.
253-255 "C.
PATENT CLAIM I
Process for the preparation of l-alkylpyrrolidine derivatives of the formula:
EMI3.1
wherein A is an alkylene or alkylidene group, one of the symbols X1 and X2 is the hydrogen atom and the other symbol
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