Gegenstand des Hauptpatentes ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel A, worin R'1 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, R'2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder niederes Alkoxy steht und A' für eine Äthylen- oder Vinylengruppe steht, und ihrer Salze.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzocycloheptathlophenessigsäurederivate der Formel I, worin R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, R2 für niederes Alkyl steht und A für eine Äthylen- oder Vinylengruppe steht, und ihrer Salze.
Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel 1 und ihre Salze nach den im Hauptpatentgesuch beschriebenen Verfahren hergestellt, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1, R2 und A obige Bedeutung besitzen und R3 für die CN-Gruppe oder eine COOR4-Gruppe, worin R4 niederes Alkyl bedeutet, steht, hydrolysiert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Säuren oder deren Salze gewinnt.
Die Hydrolyse der Verbindungen der Formel II kann auf an sich bekannte Weise unter den im Hauptpatent angegebenen Reaktionsbedingungen erfolgen.
Auch die Ausgangsprodukte werden wie im Hauptgesuch beschrieben erhalten. Weiter haben die Verbindungen der Formel I die im Hauptpatentgesuch beschriebenen pharmakologischen Eigenschaften und können daher in gleicher Weise wie die im Hauptpatentgesuch beschriebenen Verbindungen als Heilmittel verwendet werden.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel I
9,10-Dihydro-4-oxo-4H-benzot4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen- -2-essigsäure
Ein Gemisch aus 19,0 g 9,10-Dihydro-4-oxo-4H-benzo CLCjlcycloheptall ,2-b]thiophen-2-acetonitril, 20 ml Eisessig, 20 ml konzentrierte Schwefelsäure und 20 ml Wasser wird 4 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit 250 ml Wasser, schüttelt mit Methylenchlorid aus und extrahiert die erhaltene Säure aus den Methylenchloridextrakten mit 8%iger Natronlauge. Die wässerige basische Lösung stellt man bei einer Temperatur von 10 bis 15 durch Zugabe von 2N Salzsäure auf pH 3, schüttelt die erhaltene Suspension mit Methylenchlorid aus, trocknet die Extrakte über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Den festen Rückstand kristallisiert man aus Benzol um.
Smp. der im Titel genannten Verbindung: 138 bis 140 (Zersetzung).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 9,10-Dihydro-4-oxo -4H-benzo(4,S]cyclohepta[l ,2-b]thiophen-2-acetonitril kann wie folgt hergestellt werden: a) Ein Gemisch von 100 g 9,10-Dihydro-4H-benz014,5]- cyclohepta(l,2-bjthiophen-4-on in 700 ml konzentrierter Salzsäure und 57 ml 40%iger Formaldehydlösung wird unter starkem Rühren und Kühlen (10 bis 15 ) mit Chlorwasserstoff während 8 Stunden gesättigt. Das Gemisch wird nun 14 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, auf 2,5 1 Eiswasser gegossen und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen über Calciumchlorid dampft man die Extrakte ein und kristallisiert das zurückbleibende 2-Chlor methyl-9,l0-dihydro-4-oxo-4H-benzo4,5]cyclohepta(l ,2-b]- thiophen aus Äther um.
Smp. 82 bis 830.
b) Zu einer Lösung von 100 g 2-Chlormethyl-9,10.dihy- dro-4.oxo.4H.benzo(4,5icyclohepta[l ,2-b]thiophen in 800 ml N,N-Dimethylformamid gibt man 20 g fein pulverisiertes Natriumcyanid und 1 g Natriumjodid zu. Man rührt das Gemisch 1,5 Stunden bei 100 , kühlt es auf 20 ab und giesst es auf 41 Wasser und 21 Äther. Das Gemisch wird 1 Stunde durchgerührt, und die Ätherlösung abgetrennt. Das nach Abdampfen des Lösungsmittels zurückbleibende 9,10-Dihydro- -4-oxo-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-blthiophen-2-acetonitril kristallisiert aus Äther. Smp. 92 bis 94 .
Analog Beispiel 1 kann auch die folgende Verbindung der Formel I aus dem entsprechenden Nitril der Formel II hergestellt werden: 5-Methyl-4-oxo.4H-benzo[4,Sjcyclohepta[ 1 ,2-blthiophen-2-es- sigsäure Analyse: berechnet: C 67,1 H 4,9 S 11,2 gefunden: C 67,4 H 5,0 S 11,1
Beispiel 2
9,10-Dihydro-4-oxo-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]- thiophen-2-essigsäure
Ein Gemisch von 15,0 g 9,10-Dihydro-4-oxo-4H-benzo [4,5]cvdohepta(l ,2-bithiophen-2-essigsäureäthylester, 5,5 g Natriumhydroxyd und 150 ml n-Butanol wird 24 Stunden bei Siedetemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen giesst man das Gemisch auf 11 Wasser, wäscht die wässrige Lösung zweimal mit Benzol und stellt sie durch Zugabe von 5N Salzsäure auf pH 3.
Die ausgefallene Säure extrahiert man mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Den festen Rückstand kristallisiert man aus Benzol um. Smp. der im Titel genannten Verbindung: 138-1400 (Zersetzung).
Analog Beispiel 2 kann auch folgende Säure durch Hydrolyse des entsprechenden Esters hergestellt werden: 5-Methyl-4-oxo-4H-benzo(4,Sjcyclohepta(1 ,2-bjthiophen-2.
-essigsäure Analyse: berechnet: C 67,1 H 4,9 S 11,2 gefunden: C 67,4 H 5,0 S 11,1
EMI1.1
The subject of the main patent is a process for the production of new compounds of the formula A, in which R'1 is hydrogen or lower alkyl, R'2 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or lower alkoxy and A 'is an ethylene or vinylene group, and their salts.
The present invention relates to a process for the preparation of new benzocycloheptathlophenacetic acid derivatives of the formula I, in which R1 is hydrogen or lower alkyl, R2 is lower alkyl and A is an ethylene or vinylene group, and their salts.
According to the invention, the compounds of the formula 1 and their salts are prepared by the processes described in the main patent application, by adding compounds of the formula II in which R1, R2 and A have the above meaning and R3 for the CN group or a COOR4 group in which R4 is lower Alkyl means, stands, hydrolysed and the compounds of the formula I obtained are obtained in the form of the free acids or their salts.
The hydrolysis of the compounds of the formula II can be carried out in a manner known per se under the reaction conditions specified in the main patent.
The starting products are also obtained as described in the main application. Furthermore, the compounds of the formula I have the pharmacological properties described in the main patent application and can therefore be used as medicaments in the same way as the compounds described in the main patent application.
In the following examples, which explain the invention in greater detail but are not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
9,10-dihydro-4-oxo-4H-benzot4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene-2-acetic acid
A mixture of 19.0 g of 9,10-dihydro-4-oxo-4H-benzo CLCjlcycloheptall, 2-b] thiophene-2-acetonitrile, 20 ml of glacial acetic acid, 20 ml of concentrated sulfuric acid and 20 ml of water is stirred for 4 hours Boiling heated. After cooling, it is diluted with 250 ml of water, extracted by shaking with methylene chloride and the acid obtained is extracted from the methylene chloride extracts with 8% strength sodium hydroxide solution. The aqueous basic solution is adjusted to pH 3 at a temperature of 10 to 15 by adding 2N hydrochloric acid, the suspension obtained is extracted with methylene chloride, the extracts are dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated off. The solid residue is recrystallized from benzene.
Mp. Of the compound mentioned in the title: 138 to 140 (decomposition).
The 9,10-dihydro-4-oxo -4H-benzo (4, S] cyclohepta [l, 2-b] thiophene-2-acetonitrile used as starting material can be prepared as follows: a) A mixture of 100 g 9, 10-Dihydro-4H-benz014,5] - cyclohepta (1,2-bjthiophen-4-one in 700 ml of concentrated hydrochloric acid and 57 ml of 40% formaldehyde solution is mixed with hydrogen chloride for 8 hours with vigorous stirring and cooling (10 to 15) The mixture is then left to stand at room temperature for 14 to 18 hours, poured onto 2.5 liters of ice water and extracted several times with chloroform.After drying over calcium chloride, the extracts are evaporated and the remaining 2-chloromethyl-9,10-dihydro is crystallized -4-oxo-4H-benzo4,5] cyclohepta (l, 2-b] - thiophene from ether.
M.p. 82 to 830.
b) To a solution of 100 g of 2-chloromethyl-9,10.dihydro-4.oxo.4H.benzo (4,5icyclohepta [1,2-b] thiophene in 800 ml of N, N-dimethylformamide is added 20 g of finely powdered sodium cyanide and 1 g of sodium iodide are added. The mixture is stirred for 1.5 hours at 100, cooled to 20 and poured into 41 water and 21 ether. The mixture is stirred for 1 hour and the ether solution is separated off Evaporation of the solvent remaining 9,10-dihydro--4-oxo-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-bthiophene-2-acetonitrile crystallizes from ether. Mp. 92 to 94.
Analogously to Example 1, the following compound of the formula I can also be prepared from the corresponding nitrile of the formula II: 5-methyl-4-oxo.4H-benzo [4, cyclohepta [1,2-thiophene-2-acetic acid analysis: Calculated: C 67.1 H 4.9 S 11.2 found: C 67.4 H 5.0 S 11.1
Example 2
9,10-Dihydro-4-oxo-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] -thiophene-2-acetic acid
A mixture of 15.0 g of 9,10-dihydro-4-oxo-4H-benzo [4.5] cvdohepta (1,2-bithiophene-2-acetic acid ethyl ester, 5.5 g sodium hydroxide and 150 ml n-butanol is 24 After cooling, the mixture is poured into 1 liter of water, the aqueous solution is washed twice with benzene and adjusted to pH 3 by adding 5N hydrochloric acid.
The acid which has precipitated is extracted with methylene chloride, the extracts are washed with water, dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated off. The solid residue is recrystallized from benzene. M.p. of the title compound: 138-1400 (decomposition).
The following acid can also be prepared analogously to Example 2 by hydrolysis of the corresponding ester: 5-Methyl-4-oxo-4H-benzo (4, cyclohepta (1,2-bjthiophene-2.
Acetic acid Analysis: Calculated: C 67.1 H 4.9 S 11.2 found: C 67.4 H 5.0 S 11.1
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