Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin R, Wasserstoff oder in 4- oder 5-Stellung des Benzolringes ständiges Chlor oder Methoxy bedeutet und R2 für die Carboxyl- oder Cyanogruppe steht.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel
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worin R1 obige Bedeutung besitzt und R3 für die Carboxylester- oder Cyanogruppe steht, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und eines dipolaren aprotischen Lösungsmittels mit Thiophen-2-aldehyd der Formel
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kondensiert.
Stellt das Symbol R3 eine Carboxylestergruppe dar, so enthält diese insbesondere 2 bis 5 Kohlenstoffatome und steht vorzugsweise für die Carbomethoxy- oder Carboäthoxygruppe.
Das bei der Kondensation freigesetzte Wasser hydrolysiert, falls R3 für eine Carboxylestergruppe steht, den Ester der Konde nsationsproduktes.
Als basische Kondensationsmittel eignen sich vor allem Alkalimetallalkoholate und insbesondere Natriummethylat, Natriumäthylat bzw. die entsprechenden Kaliumalkoholate.
Man verwendet mit Vorteil etwa 1 bis etwa 1,5 Mol Alkoholat bzw. die äquivalente Menge eines anderen basischen Kondensationsmittels, bezogen auf 1 Mol Thiophen-2-aldehyd, wenn R3 für eine Carbalkoxygruppe steht. Wenn R3 für die Cyanogruppe steht, verwendet man mit Vorteil etwa 0,5 bis etwa 1 Mol Alkoholat bzw. die äquivalente Menge eines anderen basischen Kondensationsmittels, bezogen auf 1 Mol Thiophen2-aldehyd.
Die Kondensationsreaktion wird in Gegenwart eines dipolaren (Einteilung nach Parker, Quarterly Reviews, 16 163 (1962) aprotischen Lösungsmittels wie z. B. Hexamethylphos phorsäuretriamid (Hexametapol), Dimethylsulfoxid, Tetramethylensulfon, N-Methyl-2-pyrrolidon, Amide aliphatischer Carbonsäuren wie Dimethylformamid durchgeführt. Das Hexametapol hat sich als besonders geeignetes Lösungsmittel erwiesen; es kann mit befriedigender Ausbeute regeneriert werden.
Falls R3 für eine Carboxylestergruppe steht, kann die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0 bis etwa 1000 variieren.
Vorzugsweise arbeitet man dann bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und etwa 800. Das Optimum liegt in diesem Falle zwischen etwa 30 und etwa 500.
Stellt R3 die Cyanogruppe dar so kann die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0 bis etwa 500C variieren. Vorzugsweise arbeitet man dann bei einer Temperatur zwischen etwa 15 und etwa 350. Das Optimum liegt in diesem Falle zwischen ungefähr 20 und ungefähr 300.
Die Reaktionszeit beträgt je nach Reaktionstemperatur ungefähr 1 bis 12 Stunden.
Die erfindungsgemässe Kondensation stellt eine neuartige Synthesemethode für 2-[2-(2-Thienyl)vinyl]benzonitril bzw.
2-[2-(2-Thienyl-vinyl]benzoesäure-Verbindungen dar.
Sie ist chemisch und verfahrenstechnisch einfach und erlaubt die Herstellung nach bekannten Methoden von Verbindungen der Formel
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worin Rl obige Bedeutung besitzt, auf eine umweltfreundliche und billige Weise.
Die Verbindungen der Formel IV sind bekannte Zwischenprodukte, insbesondere für die Herstellung von Heilmitteln.
So können sie z. B. nach bekannten Methoden in Verbindungen der Formel
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worin Rl obige Bedeutung besitzt und A die Carbonyl- oder Methylengruppe bedeutet, überführt werden.
Die Verbindungen der Formel V, worin A für die Carbonylgruppe steht, wirken histaminolytisch, diejenigen, worin A für die Methylengruppe steht, sind Antaminika.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel I 2-[2-(2-Thienyl)vinyl]benzoesäure
Zu einer Mischung von 388 g Natriummethylat in 5,5 1 Hexamethylphosphorsäuretriamid wird während 70 Minuten bei 30 unter Rühren eine Lösung von 604 g Thiophen-2aldehyd und 1079 g o-Toluylsäuremethylester zugetropft.
Anschliessend rührt man 2 Stunden bei 30 und giesst dann die Reaktionsmischung auf ein Gemisch von 10 1 Wasser, 400 g konzentrierter Schwefelsäure und 5 1 Toluol. Die organische Phase wird abgetrennt und mit einer Mischung von 1,15 kg 30g0iger Natronlauge und 8 1 Wasser ausgeschüttelt.
Die alkalische wässrige Phase wird abgetrennt, mit Toluol gewaschen und darauf mit konzentrierter Salzsäure bei 5-10 sauer gestellt. Die ausgefallene Säure wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhält man die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 139-1410.
Nach NMR-Spektren handelt es sich um das reine trans-Isomere.
Beispiel 2 2-[2-(2-Thienyl)vinvl]benzoesäure
Zu einer Mischung von 43,2 g Natriummethylat in 634 ml Dimethylformamid wird unter Rühren eine Lösung von 67.2 g Thiophenaldehyd und 120,1 g o-Toluylsäuremethylester zugegeben. Die Innentemperatur steigt auf ca. 400. Anschliessend rührt man 8 Stunden bei 700 und destilliert im Vakuum das Dimethylformamid ab. Man versetzt den Rückstand mit 500 ml Wasser und 200 ml Toluol. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit Salzsäure auf pH 1 gestellt und die ausgeschiedene Substanz mit Toluol extrahiert. Nach dem Einengen des Toluols erhält man die Titelverbindung vom Smp. 139141o.
Beispiel 3 9,1 0-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-b]- thiophen-4-on
Eine Lösung von 98 g Natriumhydroxid, 3 1 Wasser und 500 g 2-[2-(2-Thienyl)vinyl]benzoesäure wird unter Zusatz von 106 g 5 Gciger Palladiumkohle während 3 Stunden bei 1000 und 10 atü Wasserstoffdruck hydriert. Nach dem Abkühlen wird der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure sauer gestellt. Die ausgefallene Säure wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise wird die 2-[2-(2-Thienyl)äthyl]benzoesäure erhalten, welche bei 10g1100 schmilzt.
Eine Mischung von 1000 g Polyphosphorsäure und 2500 ccm Dichlorbenzol (Isomerengemisch) wird auf 1400 erwärmt. Anschliessend gibt man 500 g 2-[2-(2-Thienyl) äthvl]benzoesäure zu und rührt 1 Stunde bei 1401450. Nach dem Abkühlen auf 600 werden langsam 4000 ccm Wasser zugegeben. Die organische Phase wird nach dem Filtrieren durch Hyflo abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit Dichlorbenzol nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natronlauge und Wasser gewaschen und darauf eingeengt. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält die reine ölige Titelverbindung, welche bei 0,05 Torr zwischen 1251350 destilliert.
Beispiel 4 2-[2-(2-Thienyl)vinyl]benzonitril
Zu einer Mischung von 129,6 g Natriummethylat in 3,15 1 Hexamethylphosphorsäuretriamid wird innerhalb von 10 Minuten bei 2025o unter Rühren eine Lösung von 336 g Thiophen-2-aldehyd und 386,5 g o-Toluonitril zugetropft.
Anschliessend rührt man 3 Stunden bei 20250 nach und giesst dann die Reaktionsmischung auf ein Gemisch von 2 kg Eis und 1,151 Wasser. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird die Wasser-Phase noch zweimal mit je 11 Toluol ausge schüttelt. Die vereinigten Toluolauszüge werden 2 mal mit je
11 Wasser gewaschen und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei die zwischen 130 und 1900 bei 0,01-0,05 mm Hg übergehende Fraktion aufgefangen wird. Das Produkt kristallisiert bei Zimmertemperatur.
Auf diese Weise wird die Titelverbindung erhalten, welche bei 41460 schmilzt.
Beispiel 5
9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thio phen-4-on
Man hydriert 2-[2-(2-Thienyl)vinyl]benzonitril zuerst katalytisch, verseift das gesättigte Nitril und cyclisiert die so erhaltene 2-[2-(2-Thienyl) äthyl]benzoesäure mit Polyphosphorsäure zur Titelverbindung.
(Sdp. 1251350bei 0,05 Torr.)
The invention relates to a new process for the preparation of compounds of the formula
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in which R is hydrogen or chlorine or methoxy in the 4- or 5-position of the benzene ring and R2 is the carboxyl or cyano group.
According to the invention, the compounds of the formula I are obtained by adding compounds of the formula
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wherein R1 has the above meaning and R3 stands for the carboxyl ester or cyano group, in the presence of a basic condensing agent and a dipolar aprotic solvent with thiophene-2-aldehyde of the formula
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condensed.
If the symbol R3 represents a carboxyl ester group, it contains in particular 2 to 5 carbon atoms and preferably represents the carbomethoxy or carboethoxy group.
If R3 stands for a carboxyl ester group, the water released during the condensation hydrolyzes the ester of the condensation product.
Alkali metal alcoholates and in particular sodium methylate, sodium ethylate or the corresponding potassium alcoholates are particularly suitable as basic condensing agents.
It is advantageous to use about 1 to about 1.5 mol of alcoholate or the equivalent amount of another basic condensing agent, based on 1 mol of thiophene-2-aldehyde, when R3 is a carbalkoxy group. If R3 stands for the cyano group, it is advantageous to use about 0.5 to about 1 mol of alcoholate or the equivalent amount of another basic condensing agent, based on 1 mol of thiophene-2-aldehyde.
The condensation reaction is carried out in the presence of a dipolar (classification according to Parker, Quarterly Reviews, 16 163 (1962) aprotic solvent such as, for example, hexamethylphosphoric triamide (hexametapol), dimethyl sulfoxide, tetramethylene sulfone, N-methyl-2-pyrrolidone, amides of aliphatic carboxylic acids such as dimethylformamide Hexametapol has proven to be a particularly suitable solvent, it can be regenerated with a satisfactory yield.
If R3 is a carboxyl ester group, the reaction temperature can vary between about 0 to about 1000.
The temperature is then preferably between about 20 and about 800. The optimum in this case is between about 30 and about 500.
If R3 represents the cyano group, the reaction temperature can vary between about 0 to about 50.degree. It is then preferable to work at a temperature between approximately 15 and approximately 350. The optimum in this case is between approximately 20 and approximately 300.
The reaction time is approximately 1 to 12 hours, depending on the reaction temperature.
The inventive condensation represents a novel synthesis method for 2- [2- (2-thienyl) vinyl] benzonitrile or
2- [2- (2-thienyl-vinyl] benzoic acid compounds.
It is chemically and procedurally simple and allows compounds of the formula to be prepared by known methods
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wherein Rl has the above meaning, in an environmentally friendly and inexpensive manner.
The compounds of the formula IV are known intermediates, in particular for the production of medicinal products.
So you can z. B. by known methods in compounds of the formula
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where Rl has the above meaning and A is the carbonyl or methylene group, are converted.
The compounds of the formula V in which A stands for the carbonyl group have a histaminolytic effect, those in which A stands for the methylene group are antamines.
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
Example I 2- [2- (2-thienyl) vinyl] benzoic acid
To a mixture of 388 g of sodium methylate in 5.5 1 of hexamethylphosphoric triamide, a solution of 604 g of thiophene-2aldehyde and 1079 g of o-toluic acid methyl ester is added dropwise over 70 minutes at 30 minutes with stirring.
The mixture is then stirred for 2 hours at 30 and the reaction mixture is then poured into a mixture of 10 1 of water, 400 g of concentrated sulfuric acid and 5 1 of toluene. The organic phase is separated off and extracted with a mixture of 1.15 kg of 30g sodium hydroxide solution and 8 liters of water.
The alkaline aqueous phase is separated off, washed with toluene and then acidified at 5-10 with concentrated hydrochloric acid. The precipitated acid is filtered off, washed with water and dried. In this way the title compound is obtained with a melting point of 139-1410.
According to NMR spectra, it is the pure trans isomer.
Example 2 2- [2- (2-Thienyl) vinvl] benzoic acid
To a mixture of 43.2 g of sodium methylate in 634 ml of dimethylformamide, a solution of 67.2 g of thiophenaldehyde and 120.1 g of methyl o-toluate is added with stirring. The internal temperature rises to about 400. The mixture is then stirred for 8 hours at 700 and the dimethylformamide is distilled off in vacuo. 500 ml of water and 200 ml of toluene are added to the residue. The aqueous phase is separated off, adjusted to pH 1 with hydrochloric acid and the precipitated substance is extracted with toluene. After concentrating the toluene, the title compound is obtained with a melting point of 139141o.
Example 3 9,1 0-Dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] -thiophen-4-one
A solution of 98 g of sodium hydroxide, 3 liters of water and 500 g of 2- [2- (2-thienyl) vinyl] benzoic acid is hydrogenated with the addition of 106 g of 5% palladium carbon for 3 hours at 1000 and 10 atmospheres hydrogen pressure. After cooling, the catalyst is filtered off. The filtrate is acidified with concentrated hydrochloric acid. The precipitated acid is filtered off, washed with water and dried. In this way the 2- [2- (2-thienyl) ethyl] benzoic acid is obtained, which melts at 10g1100.
A mixture of 1000 g of polyphosphoric acid and 2500 ccm of dichlorobenzene (mixture of isomers) is heated to 1400. Then 500 g of 2- [2- (2-thienyl) ethyl] benzoic acid are added and the mixture is stirred for 1 hour at 1401450. After cooling to 600, 4000 cc of water are slowly added. After filtering, the organic phase is separated off through Hyflo. The aqueous phase is extracted with dichlorobenzene. The combined organic phases are washed with sodium hydroxide solution and water and then concentrated. The evaporation residue is distilled in a high vacuum. The pure oily title compound is obtained, which distills between 1251350 at 0.05 torr.
Example 4 2- [2- (2-Thienyl) vinyl] benzonitrile
To a mixture of 129.6 g of sodium methylate in 3.15 l of hexamethylphosphoric acid triamide, a solution of 336 g of thiophene-2-aldehyde and 386.5 g of o-toluonitrile is added dropwise over the course of 10 minutes at 2025 ° with stirring.
The mixture is then stirred for 3 hours at 20250 and the reaction mixture is then poured onto a mixture of 2 kg of ice and 1.151 water. After the organic phase has been separated off, the water phase is shaken out twice more with 11 toluene each time. The combined toluene extracts are 2 times with each
11 washed water and evaporated. The evaporation residue is distilled in a high vacuum, the fraction passing over between 130 and 1900 at 0.01-0.05 mm Hg being collected. The product crystallizes at room temperature.
In this way the title compound, which melts at 41460, is obtained.
Example 5
9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one
2- [2- (2-thienyl) vinyl] benzonitrile is first hydrogenated catalytically, the saturated nitrile is saponified and the 2- [2- (2-thienyl) ethyl] benzoic acid obtained is cyclized with polyphosphoric acid to give the title compound.
(Bp 1251350 at 0.05 torr.)