Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Oxiden der 3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol- [3,4-d]pyrimidinen der allgemeinen Formel
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worin RX eine niedere Alkylgruppe bedeutet, oder die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic).
Säureadditionssalze, die auch als Zwischenprodukte, z.B.
bei der Reinigung der freien Verbindungen (z.B. durch Oberführen einer freien Verbindung in ein Salz, Isolieren des Salzes und Freisetzen der freien Verbindung aus dem Salz), oder zu Identifikationszwecken (z.B. die Pikrate) verwendet werden können, sind in erster Linie pharmazeutisch verwendbar, nicht-toxische Säureadditionssalze, wie diejenigen mit anorganischen Säuren, z.B. Chlorwasserstoffstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder mit organischen Säuren, wie aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B.
Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 4-Arninosalicyl-, Embon-, Methansulfon-, Äthansulfon-, 2-Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanil- oder N-Cyclohexylsulfaminsäuren. Salze mit Säuren, wie den obigen, werden in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln der freien Verbindung mit einer Säure oder mit einem geeigneten lonenaustauscher, hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic) und ihre Salze besitzen antibakterielle, antimykotische, antimycoplasmische, anthelminthische, antiprotozoelle, coccidiostatische, trypanocide und Antimalaria-Eigenschaften von Bedeutung in der Human- und Veterinärmedizin und erweisen sich als besonders wertvoll durch ein breites Wirkungsspektrum gegen Mikroorganismen. Als besonders wertvoll erweisen sich die Verbindungen bei der Behandlung von Infektionen des Harn- und Intestinaltrakts.
Die antibakterielle Wirksamkeit wird anhand einer Anzahl angeführter üblicher pharrnakologischer Versuche nachgewiesen. Beispielsweise weist die Verbindung 4-Amino-l-methyl-3 -(5-nitro-2-furyl)-1 H-pyrazol[3,4-d]pyrimidin-5-oxid in vitro ausgezeichnete wachstumshindernde Eigenschaften auf Bakterienkulturen gegenüber den Stämmen Staphylococcus aureous, Eccherichia coli, Kiebsiella pneumonia, Salmonella typhi und anderen Stämmen unter Verwendung von Dosen zwischen 0,1 - 10,0 g/ml, insbesondere jedoch von 1,0-10 pg/ml auf.
Ferner wird darauf hingewiesen, dass beispielsweise die Verbindung 4-Amino-1-methyl-3-(5-nitro- -2-furyl)-lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin-5-oxid in vivo bei Mäusen, welche mit einer letalen Infektion von Staphylococcus aureous befallen sind, bei oraler Verabreichung eine ausgezeichnete curative Wirksamkeit aufweisen.
Die Toxizität der erwähnten Verbindungen liegt beispielsweise an Mäusen veranschaulicht extrem niedrig. Die wirksamen Verbindungen werden bei der beabsichtigten innerlichen Verabreichung, wie z.B. bei der Behandlung von Infektionen des Intestinal- und Harntrakts in Dosen verabreicht, welche sich nach der Art der Infektion, der Species, dem Alter, dem Gewicht und insbesondere dem Zustand der zu behandelnden einzelnen Lebewesen richtet. Im allgemeinen variiert die tägliche Dosis bei oraler Verabreichung zwischen 1 und 100 mg/kg für Säugetiere.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic) werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der
R und R1 einen niederen Alkylrest bedeuten, mit Hydroxylamin in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise in wässrigem Äthanol umsetzt, gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz umwandelt.
Entsprechend ihren antimikrobiellen Eigenschaften können die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic) und ihre Säureadditionssalze zum Schutz von hydrophoben oder anderen organischen Stoffen mit hohem Molekulargewicht dienen, die der Zersetzung durch Bakterien oder andere Mikroben unterworfen sind, wobei man diese Stoffe mit den Verbindungen zusammenbringt, imprägniert oder anderweitig behandelt. Die Verbindungen finden auch als wachstumsfördernde Zusätze zu tierischem Futter Verwendung, zu welchen sie im Verhältnis von 5 bis 500 ppm hinzugefügt werden.
Eine entsprechende therapeutische Stoffzusammenstellung besteht aus einem antimikrobiell wirksamen Anteil der Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic) (siehe oben) oder einem Säureadditionssalz und einem pharmakologisch annehmbaren festen Trägerstoff oder flüssigen Verdünnungsmittel.
Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind bekannte Verbindungen und können aufgrund einer Reihe von Schritten aus Nitrofurylnitriliminen der allgemeinen Formel
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worin R1 die oben genannte Bedeutung hat, hergestellt werden. Die Umsetzung letzterer Verbindung mit Malonsäuredinitril führt zu Verbindungen der allgemeinen Formel
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welche in der ZA-PS 70/1303 beschrieben werden.
Verbindungen der Formel VII können aus Verbindungen der allgemeinen Formel V durch Umsetzung mit einem Orthoester R2-C(OR)3 erhalten werden, wobei der aus der Reaktion entstehende Alkanol chemisch bzw. physikalisch entfernt wird. Die Entfernung des Alkanols bei laufender Umsetzung kann auf chemischem Wege, z.B. durch Ausführung der Umsetzung in Gegenwart eines Carbonsäureanhydrids, beispielsweise Essigsäureanhydrid, oder auf physikalischem Wege erfolgen, z.B. durch Abdestillation des sich bildenden Alkanols. Falls die Reaktanten flüssig sind, kann die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen. Sind jedoch beide Reaktanten fest, bzw. gewünschtenfalls kann die Umsetzung in Gegenwart eines wasserfreien, nicht mitreagle- renden Lösungsmittels erfolgen.
Derartige pharmazeutische Stoffzusammensetzungen enthalten mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ic) (s. oben) als Wirkstoff zusammen mit einem üblichen pharmazeutischen Trägerstoff. Die Art der Trägerstoffe richtet sich weitgehend nach dem Anwendungsgebiet. Zur äusserlichen Anwendung, z.B. zur Desinfektion der gesunden Haut wie auch zur Wunddesinfektion und zur Behandlung von Dermatosen und Schleimhautaffektionen, die durch Bakterien verursacht sind, kommen insbesondere Salben, Puder, Tinkturen in Betracht. Grundlagen für Salben können wasserfrei sein, z.B. aus Mischungen von Wollfett und Vaselin bestehen, oder es kann sich auch um wässrige Emulsionen handeln, in denen der Wirkstoff suspendiert ist. Als Trägerstoffe für Puder eignen sich z.B.
Stärken, wie Reisstärke, die gewünschtenfalls z.B. durch Zusatz von hochdisperser Kieselsäure spezifisch leichter oder durch Zusatz von Talk schwe; rer gemacht werden können. Tinkturen enthalten mindestens einen Wirkstoff in wässrigen, insbesondere 45-75%igem Äthanol, dem gewünschtenfalls 10-20% Glycerin beigefügt ist.
Insbesondere zur Desinfektion der gesunden Haut kommen Lösungen in Frage, die mit Hilfe von Polyäthylenglykol und anderen üblichen Lösungsvermittlern sowie gegebenenfalls von Emulgatoren bereitet werden. Der Wirkstoffgehalt der pharmazeutischen Stoffzusammensetzungen zur äusserlichen Anwendung liegt vorzugsweise zwischen 0,1 und 5%.
Zur Mund- und Rachendesinfektion eignen sich einerseits Gurgelwasser, bzw. Konzentrate zu deren Bereitung, insbesondere alkoholische Lösungen mit 1-5% Wirkstoffgehalt, denen Glycerin und/oder Aromastoffe beigefügt sein können, und andererseits Lutschtabletten, d.h. feste Doseneinheitsformen vorzugsweise mit einem relativ hohen Gehalt an Zucker oder ähnlichen Stoffen und einem relativ niedrigen Wirkstoffgehalt von z.B. 0,2-20 Gew.- % sowie den üblichen Zusätzen, wie Bindemitteln und Aromastoffen.
Zur Darmdesinfektion und zur oralen Behandlung von Infektionen des Harntraktes kommen insbesondere feste Doseneinheitsformen, wie Tabletten, Dragees und Kapseln, in Frage, die vorzugsweise zwischen 10% und 90% eines Wirkstoffes der allgemeinen Formel (Id) (siehe oben) enthalten, um die Verabreichung von täglichen Dosen zwischen 0,1 und 2,5 g an erwachsenen Menschen oder von geeignet reduzierten Dosen an Kindern zu ermöglichen. Zur Herstellung von Tabletten und Dragee-Kernen kombiniert man die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Succharose, Sorbit, Maisstärke, Kartoffelstärke oder Amylopektin, Cellulosederivaten oder Gelatine, vorzugsweise unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Poly äthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht.
Dragee Kerne überzieht man anschliessend beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen überzügen können Farbstsoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Weiche Gelatinekapseln und andere geschlossene Kapseln bestehen beispielsweise aus einem Gemisch von Gelatine und Glycerin und können z.B.
Mischungen einer Verbindung der Formel (Ic) mit Poly äthylenglykol enthalten. Steckkapseln enthalten z.B. Granulate eines Wirkstoffes mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie z.B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, Celiulose- derivate und Gelatine sowie Magnesiumstearat oder Stearinsäure.
In allen Anwendungsformen können Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic) (siehe oben) als alleinige Wirkstoffe anwesend sein oder aber mit andern bekannten pharmakologisch wirksamen, insbesondere antibakteriellen und/oder antimykotischen oder anderen antimikrobiellen Wirkstoffen kombiniert sein, beispielsweise zur Verbreiterung des Anwendungsbereiches.
Sie können z.B. mit 5,7-Dichlor-2-methyl-8-chinolinol oder anderen Derivaten von 8-Chinolinol, mit Sulfamerazin oder Sulfafurazol oder anderen Derivaten von Sulfanilamid, mit Chloramphenicoli oder Tetracyclin oder anderen Antibiotica, mit 3,4',5-Tribromsalicylanilid oder anderen halogenierten Salicylaniliden, mit halogenierten Carbaniliden, mit halogenierten Benzoxazolen oder Benzoxazolonea, mit Polychlorhydroxydiphenylmethanen, mit Halogen-dihydroxy-diphenylsulfiden, mit 4,4'-Dichlor-2-hydroxy-diphe nyl-äthFer oder 2',4,4'-Trichlor-2-hydroxydiphenyläther oder anderen Polyhalogenhydroxydiphenyläthern oder mit bakteriziden Quaternärverbindungen oder mit gewissen Dithiocarbaminsäurederivaten, wie Tetramethyl-thiuramdisulfid,
verbunden werden. Es können auch Trägerstoffe, die selbst günstige pharmakologische Eigenschaften besitzen, z. B.
Schwefel als Pulverbasis oder Zinkstearat als eine Komponente der Salbenbasen, verwendet werden.
Ein entsprechendes Verfahren zum Schutz von organischen, dem Befall durch Bakterien oder andere Mikroben ausgesetzten Stoffen sieht vor, das dadurch gekennzeichnet ist, dass tdie Stoffe mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I (siehe oben) behandelt werden. Der organische Stoff kann beispielsweise ein natürliches oder synthetisches polymeres Material, eine proteinhaltige oder kohlenhydrathaltige Substanz oder ein aus diesen Substanzen hergestelltes natürliches oder synthetisches Faser- oder Textilmaterial sein.
In Analogie zum oben Gesagten erhält man eine tierische Futterstoffzusammensetzung, die ein Nitrofuryl-pyrazol der allgemeinen Formel (Ic) (siehe oben) in ausreichender Menge enthält, um das Wachstum des mit der Stoffzusaumenset- zung gefütterten Tieres zu fördern.
Die nachfolgenden Beispiele a) und b) sollen die Herstellung einiger typischer Applikationsformen erläutern, jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen von solchen darstellen.
a) 250,0 g Wirkstoff werden mit 550,0 g Lactose und 292,0 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 125 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
b) Aus 100,0 g Wirkstoff, 379,0 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 6,0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10,0 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40,0 g Talk, 60,0 g Kartoffelstärke und 5,0 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dragee-Kernen presst.
Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,5 g krist. Saccharose, 20,0 g Schellack, 75,0 g arabischem Gummi, 250,0 g Talk, 20,0 g kolloidalem Siliciumdi- oxid und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 150 mg und enthalten je 10 mg Wirkstoff.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic), soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.
Beispiel I
Ein Gemisch bestehend aus 14,4 g 44ano-5-äthoxyme- thylenamino-l-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol, 3,5 g Hy droxylaminhydrochlorid, 150 ml Äthanol und 10,0 ml einer 2,0 g Kaliumhydroxid enthaltenden wässerigen Lösung wird eine Stunde unter Rückfluss erhitzt und anschliessend gekühlt. Der kristallE erhaltene Teststoff wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Nach Unsistllisation aus Wasser erhält man 4-Amino-1 -methyl-3-(5-nitm-2-frry - -lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin-5-oxid mit einem Schmelzpunkt von 285"C. Ausbeute 74%.
Die charakteristischen Banden des Kernresonanzspdttrums (Trifluoressigsäure) sind: 8 (ppm): 8,53 (1 H, s, austauschbar); 8,25 (1 H, s);
8,00 (1 H, s, austauschbar); 7,17 (1 H, d);
6,95 (1 H, d); 3,70 (3 H, s).
Das IR-Spektrum zeigt folgende Banden: 3490, 1640, 1572 cm-l (Nujol).
The present invention relates to a process for the preparation of N-oxides of the 3- (5-nitro-2-furyl) -1H-pyrazole- [3,4-d] pyrimidines of the general formula
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wherein RX denotes a lower alkyl group, or the acid addition salts of the compounds of the general formula (Ic).
Acid addition salts, which are also used as intermediates, e.g.
in the purification of the free compounds (e.g. by converting a free compound into a salt, isolating the salt and releasing the free compound from the salt), or for identification purposes (e.g. the picrates) are primarily pharmaceutically acceptable, not toxic acid addition salts, such as those with inorganic acids, e.g. Hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric, phosphoric, nitric or perchloric acid, or with organic acids such as aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic, araliphatic, heterocyclic or heterocyclic-aliphatic carboxylic or sulfonic acids, e.g.
Ant, vinegar, propionic, amber, glycolic, milk, apple, wine, lemon, ascorbic, maleic, hydroxymalein, pyruvic, phenyl acetic, benzoin, 4-aminobenzoic, Anthranil, 4-hydroxybenzoic, salicylic, 4-aminosalicylic, Embon, methanesulphone, ethanesulphone, 2-hydroxyethanesulphone, ethylene sulphone, halobenzenesulphone, toluenesulphone, naphthalenesulphonic, sulphanyl or N-cyclohexyl acid. Salts with acids such as the above are conventionally used, e.g. by treating the free compound with an acid or with a suitable ion exchanger.
The compounds of the general formula (Ic) and their salts have antibacterial, antimycotic, antimycoplasmic, anthelmintic, antiprotozoal, coccidiostatic, trypanocidal and antimalarial properties of importance in human and veterinary medicine and prove to be particularly valuable due to a broad spectrum of activity against microorganisms. The compounds are found to be particularly valuable in the treatment of infections of the urinary and intestinal tracts.
The antibacterial effectiveness is demonstrated by a number of the usual pharmacological tests listed. For example, the compound 4-amino-1-methyl-3 - (5-nitro-2-furyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-5-oxide has excellent growth-inhibiting properties on bacterial cultures in comparison to the strains in vitro Staphylococcus aureous, Eccherichia coli, Kiebsiella pneumonia, Salmonella typhi and other strains using doses between 0.1-10.0 g / ml, but in particular 1.0-10 pg / ml.
It should also be noted that, for example, the compound 4-amino-1-methyl-3- (5-nitro- -2-furyl) -lH-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-5-oxide in vivo in mice, which are infested with lethal Staphylococcus aureous infection have excellent curative efficacy when administered orally.
The toxicity of the compounds mentioned is, for example, extremely low in mice. The active compounds are used in the intended internal administration, e.g. administered in the treatment of infections of the intestinal and urinary tract in doses which depend on the type of infection, the species, the age, the weight and in particular the condition of the individual living beings to be treated. In general, the daily dose when administered orally varies between 1 and 100 mg / kg for mammals.
The compounds of the general formula (Ic) are prepared by adding a compound of the general formula
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in the
R and R1 represent a lower alkyl radical, reacted with hydroxylamine in a suitable solvent, for example in aqueous ethanol, if desired converted into an acid addition salt.
In accordance with their antimicrobial properties, the compounds of the general formula (Ic) and their acid addition salts can serve to protect hydrophobic or other organic substances with a high molecular weight that are subject to decomposition by bacteria or other microbes, these substances being brought together with the compounds, impregnated or otherwise treated. The compounds are also used as growth-promoting additives to animal feed, to which they are added in a ratio of 5 to 500 ppm.
A corresponding therapeutic substance composition consists of an antimicrobially active portion of the compounds of the general formula (Ic) (see above) or an acid addition salt and a pharmacologically acceptable solid carrier or liquid diluent.
Compounds of the general formula VII are known compounds and, due to a series of steps, can be prepared from nitrofurylnitrilimines of the general formula
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in which R1 has the meaning given above. The reaction of the latter compound with malononitrile leads to compounds of the general formula
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which are described in ZA-PS 70/1303.
Compounds of the formula VII can be obtained from compounds of the general formula V by reaction with an orthoester R2-C (OR) 3, the alkanol formed from the reaction being removed chemically or physically. The removal of the alkanol while the reaction is in progress can be done chemically, e.g. by carrying out the reaction in the presence of a carboxylic acid anhydride, e.g. acetic anhydride, or by physical means, e.g. by distilling off the alkanol which forms. If the reactants are liquid, the reaction can be carried out in the absence of a solvent. However, if both reactants are solid, or, if desired, the reaction can be carried out in the presence of an anhydrous, non-reactive solvent.
Such pharmaceutical compositions of matter contain at least one compound of the general formula (Ic) (see above) as an active ingredient together with a customary pharmaceutical carrier. The type of carrier depends largely on the area of application. For external use, e.g. ointments, powders and tinctures in particular come into consideration for disinfecting healthy skin as well as for disinfecting wounds and for treating dermatoses and mucosal affections caused by bacteria. Bases for ointments can be anhydrous, e.g. consist of mixtures of wool fat and vaseline, or they can also be aqueous emulsions in which the active ingredient is suspended. Carriers for powder are e.g.
Starches, such as rice starch, which if desired e.g. specifically lighter by adding highly disperse silica or by adding talc sweat; rer can be made. Tinctures contain at least one active ingredient in aqueous, in particular 45-75%, ethanol, to which 10-20% glycerine is added if desired.
In particular, for disinfecting healthy skin, solutions that are prepared with the aid of polyethylene glycol and other customary solubilizers and optionally emulsifiers are suitable. The active ingredient content of the pharmaceutical compositions for external use is preferably between 0.1 and 5%.
For mouth and throat disinfection, gargle water or concentrates for their preparation are suitable, in particular alcoholic solutions with 1-5% active ingredient content, to which glycerine and / or flavorings can be added, and, on the other hand, lozenges, i.e. solid unit dose forms preferably with a relatively high content of sugar or similar substances and a relatively low active ingredient content of e.g. 0.2-20% by weight and the usual additives, such as binders and flavorings.
For intestinal disinfection and for the oral treatment of infections of the urinary tract, in particular solid dosage unit forms such as tablets, dragees and capsules, which preferably contain between 10% and 90% of an active ingredient of the general formula (Id) (see above), are suitable for administration of daily doses between 0.1 and 2.5 g in adult humans or of appropriately reduced doses in children. To produce tablets and dragee cores, the compounds of general formula I are combined with solid, powdery carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, corn starch, potato starch or amylopectin, cellulose derivatives or gelatin, preferably with the addition of lubricants such as magnesium or calcium stearate or poly ethylene glycols of suitable molecular weight.
Dragee cores are then coated, for example, with concentrated sugar solutions, which e.g. Arab gum, talc and / or titanium dioxide, or with a paint dissolved in volatile organic solvents or solvent mixtures. Coloring agents can be added to these coatings, e.g. for labeling different doses of active ingredients. Soft gelatin capsules and other closed capsules consist, for example, of a mixture of gelatin and glycerine and can e.g.
Contain mixtures of a compound of formula (Ic) with poly ethylene glycol. Push-fit capsules contain e.g. Granules of an active ingredient with solid, powdery carriers, e.g. Lactose, sucrose, sorbitol, mannitol; Starches such as potato starch, corn starch or amylopectin, cellulose derivatives and gelatine, and magnesium stearate or stearic acid.
In all application forms, compounds of the general formula (Ic) (see above) can be present as the sole active ingredients or can be combined with other known pharmacologically active, in particular antibacterial and / or antimycotic or other antimicrobial active ingredients, for example to broaden the area of application.
You can e.g. with 5,7-dichloro-2-methyl-8-quinolinol or other derivatives of 8-quinolinol, with sulfamerazine or sulfafurazole or other derivatives of sulfanilamide, with chloramphenicoli or tetracycline or other antibiotics, with 3,4 ', 5-tribromosalicylanilide or other halogenated salicylanilides, with halogenated carbanilides, with halogenated benzoxazoles or Benzoxazolonea, with polychlorhydroxydiphenylmethanes, with halo-dihydroxydiphenyl sulfides, with 4,4'-dichloro-2-hydroxydiphenyl-ether or 2 ', 4,4'-trichlor -2-hydroxydiphenyl ethers or other polyhalohydroxydiphenyl ethers or with bactericidal quaternary compounds or with certain dithiocarbamic acid derivatives, such as tetramethyl thiuram disulfide,
get connected. There can also be carriers which themselves have favorable pharmacological properties, e.g. B.
Sulfur as a powder base or zinc stearate as a component of the ointment bases can be used.
A corresponding method for protecting organic substances exposed to attack by bacteria or other microbes is provided, which is characterized in that the substances are treated with a compound of the general formula I (see above). The organic substance can, for example, be a natural or synthetic polymeric material, a protein-containing or carbohydrate-containing substance or a natural or synthetic fiber or textile material produced from these substances.
In analogy to what has been said above, an animal feed composition is obtained which contains a nitrofuryl-pyrazole of the general formula (Ic) (see above) in sufficient quantity to promote the growth of the animal fed with the composition.
The following examples a) and b) are intended to explain the production of some typical application forms, but by no means represent the only embodiments of such.
a) 250.0 g of active ingredient are mixed with 550.0 g of lactose and 292.0 g of potato starch, the mixture is moistened with an alcoholic solution of 8 g of gelatin and granulated through a sieve. After drying, 60.0 g of potato starch, 60.0 g of talc, 10.0 g of magnesium stearate and 20.0 g of colloidal silicon dioxide are mixed in and the mixture is pressed into 10,000 tablets, each weighing 125 mg and containing 25 mg of active ingredient, if desired can be provided with partial notches for finer adjustment of the dosage.
b) From 100.0 g of active ingredient, 379.0 g of lactose and the alcoholic solution of 6.0 g of gelatin, granules are produced which, after drying, are mixed with 10.0 g of colloidal silicon dioxide, 40.0 g of talc, 60 , Mix 0 g potato starch and 5.0 g magnesium stearate and press into 10,000 coated tablets.
These are then crystallized with a concentrated syrup of 533.5 g. Sucrose, 20.0 g of shellac, 75.0 g of gum arabic, 250.0 g of talc, 20.0 g of colloidal silicon dioxide and 1.5 g of dye coated and dried. The coated tablets each weigh 150 mg and each contain 10 mg of active ingredient.
The following example illustrates the preparation of the new compounds of the general formula (Ic), but is not intended to restrict the scope of the invention in any way.
Example I.
A mixture consisting of 14.4 g of 44ano-5-ethoxyme- thylenamino-l-methyl-3- (5-nitro-2-furyl) pyrazole, 3.5 g of hydroxylamine hydrochloride, 150 ml of ethanol and 10.0 ml of a An aqueous solution containing 2.0 g of potassium hydroxide is refluxed for one hour and then cooled. The crystalline test substance obtained is filtered off, washed with ethanol and dried. After unsealing from water, 4-amino-1-methyl-3- (5-nitm-2-frry-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-5-oxide with a melting point of 285 ° C. is obtained. Yield 74%.
The characteristic bands of the nuclear magnetic resonance spectrum (trifluoroacetic acid) are: 8 (ppm): 8.53 (1 H, s, exchangeable); 8.25 (1H, s);
8.00 (1H, s, exchangeable); 7.17 (1H, d);
6.95 (1H, d); 3.70 (3H, s).
The IR spectrum shows the following bands: 3490, 1640, 1572 cm-1 (Nujol).