Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Nitrofuranderivaten der allgemeinen Formeln
EMI1.1
m welcher R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine
Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffato men im Alkylrest bedeutet, und R2 ein Wasserstoffatom, eine unsubstituierte oder substitu ierte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, in wel cher ein Wasserstoffatom, mehrere Wasserstoffatome oder alle Wasserstoffatome durch Chlor- bzw.
Bromatome ersetzt sein können, oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis
7 Kohlenstoffatomen im carbocyclischen Ring, eine Aral kylgruppe mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen oder eine
Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, und R4 einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet
Beispielsweise können die Alkylgruppen, welche Ri und R2 bzw. die Alkylgruppen, welche das Kohlenstoffgerüst der Gruppen Ri und R2 verkörpern, die Methyl-, Athyl-, n Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.Butyl- oder n-Pentylgruppen bedeuten. Wenn Rt eine Alkylgruppe bedeutet, so enthält sie vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome.
Wenn R2 eine Cycloalkylgruppe bedeutet, so kann die Cycloalkylgruppe beispielsweise eine Cyclohexylgruppe bedeuten.
Falls R2 einen Aralkyfrest bedeutet, so kann dieser eine Benzylgruppe sein.
Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
EMI1.2
mit einem Orthoester R2-C(OR4)s umsetzt und das entstehende Alkanol durch chemische bzw. physikalische Einwirkungen entfernt.
Die Entfernung des Alkanols bei fortlaufender Umsetzung kann auf chemischem Wege, z. B. durch Ausführung der Umsetzung in Gegenwart eines Carbonsäureanhydrids, beispielsweise Essigsäureanhydrid, oder auf physikalischem Wege erfolgen, z. B. durch Abdestillation des sich bildenden Alkanols. Falls die Reaktanden flüssig sind, kann die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen. Sind jedoch beide Reaktanden fest, bzw. gewünschtenfalls kann die Umsetzung in Gegenwart eines wasserfreien, nicht mitreagierenden Lösungsmittels erfolgen.
Nitrofurylpyrazole der allgemeinen Formel II können hergestellt werden, indem man das entsprechende Nitrofurylnitrilimin, dessen eine mesomere Form durch die folgende allgemeine Formel III dargestellt werden kann,
EMI1.3
mit Malonsäure-dinitril umsetzt, wobei R1 die unter Formel 1 angegebene Bedeutung hat und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer organischen oder anorganischen Säure zu einem Salz umsetzt.
Das Nitrofuryl-nitrilimin der allgemeinen Formel III kann zweckdienlich so, wie es für die Reaktion mit Malonsäuredinitril erforderlich ist, hergestellt werden, indem man das entsprechende Nitrofuryl-a-halogenhydrazon der allgemeinen Formel IV
EMI1.4
worin X ein Halogenatom bedeutet und R1 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Base behandelt. Die Behandlung wird gewünschtenfalls noch in Gegenwart eines anderen üblichen Halogenwasserstoffakzeptors ausgeführt. Das in dem Halogenhydrazon der allgemeinen Formel IV enthaltene Halogen ist vorzugsweise Chlor oder Brom.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle antimikrobielle Eigenschaften; insbesondere antibakterielle, antimycoplasmische, anthelminthische, antiprotozoelle, coccidiostatische, trypanocide und antimalaria Eigenschaften von Bedeutung in der Human- und Veterinärmedizin. Als besonders wertvoll erweisen sich die Verbindungen bei der Behandlung von Infektionen des Intestinal- oder des Harntrakts. Sie können ausserdem zum Schutz von hydrophoben oder anderen organischen Stoffen mit hohem Molekulargewicht dienen, die der Zersetzung durch Bakterien oder andere Mikroben unterworfen sind, wobei man diese Stoffe mit den Verbindungen zusammenbringt, imprägniert oder anderweitig behandelt. Die Verbindungen finden auch als wachstumsfördernde Zusätze zu tierischem Futter Verwendung, zu welchem sie im Verhältnis von 5 bis 500 ppm hinzugefügt werden.
Eine zweckmässige therapeutische Stoffzusammenstellung besteht aus einem antimikrobiell wirksamen Anteil der Verbindungen der allgemeinen Formel I und einem pharmakologisch annehmbaren festen Trägerstoff oder flüssigen Verdünnungsmittel.
Die erwähnten pharmazeutischen Stoffzusammensetzungen enthalten mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I als Wirkstoff zusammen mit einem üblichen pharmazeutischen Trägerstoff. Die Art der Trägerstoffe richtet sich weitgehend nach dem Anwendungsgebiet. Zur äusserlichen Anwendung, zum Beispiel zur Desinfektion der gesunden Haut wie auch zur Wunddesinfektion und zur Behandlung von Dermatosen und Schleimhautaffektionen, die durch Bakterien verursacht sind, kommen insbesondere Salben, Puder, Tinkturen in Betracht. Der Wirkstoffgehalt der pharmazeutischen Stoffzusammensetzungen zur äusserlichen Anwendung liegt vorzugsweise zwischen 0,1 und 5 O/o.
Zur Mund- und Rachendesinfektion eignen sich einerseits Gurgelwasser, bzw. Konzentrate zu deren Bereitung, insbesondere alkoholische Lösungen mit 1-5 0/0 Wirkstoffgehalt, denen Glycerin und/oder Aromastoffe beigefügt sein können, und andererseits Lutschtabletten, d. h. feste Doseneinheitsformen vorzugsweise mit einem relativ hohen Gehalt an Zukker oder ähnlichen Stoffen und einem relativ niedrigen Wirkstoffgehalt von zum Beispiel 0,2-20 Gew.- /0 sowie den üblichen Zusätzen wie Bindemitteln und Aromastoffen.
Zur Darmdesinfektion und zur oralen Behandlung von Infektionen des Harntraktes kommen insbesondere feste Doseneinheitsformen wie Tabletten, Dragees und Kapseln in Frage, die vorzugsweise zwischen 10 o/o und 90 ovo eines Wirkstoffes der allgemeinen Formel I enthalten, um die Verab reichung von täglichen Dosen zwischen 0,1 und 2,5 g an erwachsenen Menschen oder von geeignet reduzierten Dosen an Kindern ermöglichen.
In allen Anwendungsformen können Verbindungen der allgemeinen Formel I als alleinige Wirkstoffe anwesend sein oder aber mit anderen bekannten pharmakologisch wirksamen, insbesondere antibakteriellen und/oder antimykotischen oder anderen antimikrobiellen Wirkstoffen kombiniert sein, beispielsweise zur Verbreiterung des Anwendungsbereiches.
Sie können zum Beispiel mit 5,7-Dichlor-2-methyl-8-chinolinol oder anderen Derivaten von 8-Chinolinol, mit Sulfamerazin oder Sulfafurazol oder anderen Derivaten von Sulfanilamid, mit Chloramphenicol oder Tetracyclin oder anderen Antibiotica, mit 3,4',5-Tribromsalicylanilid oder anderen halogenierten Salicylaniliden, mit halogenierten Carbaniliden, mit halogenierten Benzoxazolen oder Benzoxazolenen, mit Polychlor-hydroxydephenylmethanen, mit Halogen-dihydroxy-diphenyl-sulfiden, mit 4,4'-Dichlor-2-hydroxy-diphenyl äther oder 2', 4,4'-Trichlor-2-hydroxydiphenyläther oder anderen Polyhalogenhydroxydiphenyläthern oder mit bakteriziden Quaternärverbindungen oder mit gewissen Dithiocarbaminsäurederivaten, wie Tetramethyl-thiuramdisulfid, verbunden werden.
Es können auch Trägerstoffe, die selbst günstige pharmakologische Eigenschaften besitzen, zum Beispiel Schwefel als Pulverbasis oder Zinkstearat als eine Komponente der Salbenbasen, verwendet werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung weiterhin. Prozente sind auf das Gewicht bezogen, wenn nicht anders angegeben.
Beispiel 1
Eine Mischung aus 5 g 5-Amino-4-cyan-1-(2-hydroxy äthyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol, 70 ml o-Ameisensäuretri äthylester und 5 ml Essigsäureanhydrid wird unter Rückfluss während vier Stunden erhitzt und dann abgekühlt. Der kristalline Feststoff wird abgetrennt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisiemng aus Äthylacetat erhält man 4-Cyan-5-äthoxymethylamino-1-(2-hydroxyäthyl)-3-(5nitro-2-furyl)-pyrazol mit einem Schmelzpunkt von 1160 C.
Beispiel 2
Auf dem in Beispiel 1 beschriebenen Weg wird anstelle von o-Ameisensäuretriäthylester unter den gleichen Reaktionsbedingungen o-Essigsäuretriäthylester als Ausgangsmate- rial verwendet. Man erhält 4-Cyan-5-(1 -äthoxyäthyliden-ami- no) -1-methyl-3- (5-nitro-2-furyl)-pyrazol mit einem Schmelzpunkt von 1600 C.
Beispiel 3
Auf dem in Beispiel 1 beschriebenen Weg wird anstelle von o-Ameisensäuretriäthylester unter den gleichen Reaktionsbedingungen o-Propionsäuretriäthylester als Ausgangsmit einem Orthoester R2-C(OR4)3 umsetzt und dass man das idenamino)-1-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol mit einem Schmelzpunkt von 1610 C.
The present invention relates to a process for the preparation of new 5-nitrofuran derivatives of the general formulas
EMI1.1
m which R1 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a
Hydroxyalkyl group with 2 to 5 carbon atoms or an alkoxycarbonyl group with 1 to 5 carbon atoms in the alkyl radical, and R2 denotes a hydrogen atom, an unsubstituted or substituted alkyl group with 1 to 5 carbon atoms, in which one hydrogen atom, several hydrogen atoms or all hydrogen atoms are replaced by chlorine. or.
Bromine atoms can be replaced, or a cycloalkyl group with 5 to
7 carbon atoms in the carbocyclic ring, an Aral kylgruppe with a maximum of 12 carbon atoms or one
Alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, and R4 is a lower alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms
For example, the alkyl groups which Ri and R2 or the alkyl groups which embody the carbon structure of the groups Ri and R2, the methyl, ethyl, n propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl or n-pentyl groups. When Rt is an alkyl group, it preferably contains 1 to 3 carbon atoms.
If R2 is a cycloalkyl group, the cycloalkyl group can, for example, denote a cyclohexyl group.
If R2 denotes an aralky group, this can be a benzyl group.
Compounds of general formula I are prepared by adding a compound of general formula II
EMI1.2
with an orthoester R2-C (OR4) s and the resulting alkanol is removed by chemical or physical effects.
The removal of the alkanol in the course of the reaction can be carried out chemically, e.g. B. by carrying out the reaction in the presence of a carboxylic acid anhydride, for example acetic anhydride, or by physical means, e.g. B. by distilling off the alkanol formed. If the reactants are liquid, the reaction can take place in the absence of a solvent. However, if both reactants are solid, or, if desired, the reaction can be carried out in the presence of an anhydrous, non-reactive solvent.
Nitrofurylpyrazoles of the general formula II can be prepared by adding the corresponding nitrofurylnitrilimine, one of the mesomeric forms of which can be represented by the following general formula III:
EMI1.3
with malonic acid dinitrile, where R1 has the meaning given under formula 1 and, if desired, converts a compound of the general formula II obtained with an organic or inorganic acid to form a salt.
The nitrofuryl-nitrilimine of the general formula III can expediently as it is necessary for the reaction with malononitrile, prepared by adding the corresponding nitrofuryl-a-halohydrazone of the general formula IV
EMI1.4
where X is a halogen atom and R1 has the meaning given above, treated with a base. If desired, the treatment is also carried out in the presence of another customary hydrogen halide acceptor. The halogen contained in the halohydrazone of the general formula IV is preferably chlorine or bromine.
The compounds of the present invention of general formula I have valuable antimicrobial properties; in particular antibacterial, antimycoplasmic, anthelmintic, antiprotozoal, coccidiostatic, trypanocidal and antimalarial properties of importance in human and veterinary medicine. The compounds prove to be particularly valuable in the treatment of infections of the intestinal or urinary tract. They can also serve to protect hydrophobic or other organic substances of high molecular weight which are subject to decomposition by bacteria or other microbes, these substances being combined with the compounds, impregnated or otherwise treated. The compounds are also used as growth-promoting additives to animal feed, to which they are added in a ratio of 5 to 500 ppm.
An expedient therapeutic substance composition consists of an antimicrobially active component of the compounds of general formula I and a pharmacologically acceptable solid carrier or liquid diluent.
The pharmaceutical compositions mentioned contain at least one compound of the general formula I as active ingredient together with a customary pharmaceutical carrier. The type of carrier depends largely on the area of application. For external use, for example for disinfecting healthy skin as well as for wound disinfection and for the treatment of dermatoses and mucosal affections caused by bacteria, ointments, powders, tinctures in particular come into consideration. The active ingredient content of the pharmaceutical compositions for external use is preferably between 0.1 and 5%.
For mouth and throat disinfection, gargle water or concentrates for their preparation, in particular alcoholic solutions with 1-5% active ingredient content, to which glycerine and / or flavorings can be added, and lozenges, i.e. H. Solid unit dosage forms, preferably with a relatively high content of sugar or similar substances and a relatively low active ingredient content of, for example, 0.2-20% by weight, as well as the usual additives such as binders and flavorings.
For intestinal disinfection and for the oral treatment of infections of the urinary tract, solid dosage unit forms such as tablets, dragees and capsules are particularly suitable, which preferably contain between 10 o / o and 90 ovo of an active ingredient of the general formula I in order to facilitate the administration of daily doses between 0 , 1 and 2.5 g in adult humans or from appropriately reduced doses in children.
In all application forms, compounds of the general formula I can be present as the sole active ingredients or else be combined with other known pharmacologically active, in particular antibacterial and / or antimycotic or other antimicrobial active ingredients, for example to broaden the field of application.
You can, for example, with 5,7-dichloro-2-methyl-8-quinolinol or other derivatives of 8-quinolinol, with sulfamerazine or sulfafurazole or other derivatives of sulfanilamide, with chloramphenicol or tetracycline or other antibiotics, with 3,4 ', 5-tribromosalicylanilide or other halogenated salicylanilides, with halogenated carbanilides, with halogenated benzoxazoles or benzoxazolenes, with polychlorohydroxydephenylmethanes, with halo-dihydroxy-diphenyl-sulfides, with 4,4'-dichloro-2-hydroxy-diphenyl ether or 2 ', 4,4'-trichloro-2-hydroxydiphenyl ether or other polyhalohydroxydiphenyl ethers or with bactericidal quaternary compounds or with certain dithiocarbamic acid derivatives, such as tetramethyl thiuram disulfide.
It is also possible to use excipients which themselves have favorable pharmacological properties, for example sulfur as a powder base or zinc stearate as a component of the ointment bases.
The following examples further illustrate the present invention. Percentages are based on weight unless otherwise stated.
example 1
A mixture of 5 g of 5-amino-4-cyano-1- (2-hydroxy ethyl) -3- (5-nitro-2-furyl) pyrazole, 70 ml of o-tri-formate and 5 ml of acetic anhydride is refluxed during Heated for four hours and then cooled. The crystalline solid is separated off, washed with ether and dried. After recrystallization from ethyl acetate, 4-cyano-5-ethoxymethylamino-1- (2-hydroxyethyl) -3- (5nitro-2-furyl) pyrazole with a melting point of 1160 ° C. is obtained.
Example 2
In the route described in Example 1, o-triethyl acetate is used as starting material instead of triethyl o-formate under the same reaction conditions. 4-Cyano-5- (1-ethoxyethylidene-amino) -1-methyl-3- (5-nitro-2-furyl) pyrazole with a melting point of 1600 ° C. is obtained.
Example 3
In the way described in Example 1, instead of o-formic acid triethyl ester under the same reaction conditions, o-propionic acid triethyl ester is reacted as the starting point with an orthoester R2-C (OR4) 3 and the idenamino) -1-methyl-3- (5-nitro- 2-furyl) pyrazole with a melting point of 1610 C.