Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridinverbindungen der Formel:
EMI1.1
worin alk eine Alkylgruppe mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen ist, R1 eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist, R3 und R4 unabhängig voneinander eine Alkoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe ist, wobei entweder R3 oder R4 auch Wasserstoff sein kann, sowie ihre Salze.
Vor- und nachstehend werden unter Alkylgruppen alk verzweigte oder vor allem geradkettige Alkylreste mit 3-10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Niederalkylreste mit 46 Kohlenstoffatomen, und ganz besonders Niederalkylreste mit 4 und 5 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispiele solcher Niederalkylreste sind Propyl-, Isopropylreste und gerade und verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- und Decylreste.
Eine Alkoxygruppe ist insbesondere eine Niederalkoxygruppe.
Der Niederalkyl-Anteil einer Niederalkoxygruppe ist eine verzweigte und vorzugsweise geradkettige Niederalkylgruppe, vorzugsweise mit 1-7 Kohlenstoffatomen und insbesondere mit 13 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl, geradkettiges oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl.
Gegebenenfalls substituierte Aminogruppen sind z.B. Monound Diniederalkylaminogruppen, Niederalkylenaminogruppen, bei denen der Niederalkylen-Anteil auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, unterbrochen und/oder substituiert, z.B. durch Hydroxyl substituiert sein kann. R1 kann z.B. auch eine Hydroxyaminogruppe sein.
Mono- und Diniederalkylamino hat im Niederalkylteil insbesondere 1-7, vor allem 1-3 C-Atome. Niederalkylenamino hat im Niederalkylenteil insbesondere bis zu 7 C-Atome und vorzugsweise mindestens 2 C-Atome, vor allem 4 oder 5 C-Atome in der Alkylenkette, wie Butylen-1,4, Pentylen-1,5, 1,5-Dimethylpentylen-1,5, Hexylen-l,o und Hexylen-1,5. So ist eine solche Gruppe z.B. freies Amino, Methylamino, Äthylamino, n-Propylamino, Dimethylamino, Diäthylamino, Di-n-propylamino, N-Methyl-N äthylamino, Pyrrolidino oder Piperidino.
Durch Heteroatome unterbrochenes Niederalkylamino ist z.B.
Oxa- Thia und Aza-niederalkylenamino, wie Morpholino, Thiomorpholino, 2,6-Dimethyl-thiomorpholino, Piperazino, 2,6 Dimethyl-piperazino, N'-Methyl-piperazino oder N'-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino.
Halogen steht für Fluor und Brom und insbesondere für Chlor.
Die neuen Pyridinverbindungen besitzen wertvolle pharmako logische Eigenschaften.
So zeigen sie eine Dopamin-ss-Hydroxylase-Hemmung, wie sich an Ratten in Dosen von etwa 20 bis etwa 500 mg/kg p.o.
zeigen lässt, sowie eine antihypertensive Wirkung, wie sich an der renal hypertonischen Ratte und der metacortacoid-Salz hypertonischen Ratte in Dosen von etwa 20 bis etwa 100 mg/kg/Tag p.o.
und an renal hypertonischen Hunden in Dosen von etwa 20 bis etwa 100 mg/kg/Tag p.o. zeigen lässt. Die neuen Verbindungen können daher als Dopamin-ss-Hydroxylasehemmer mit antihypertensiver Wirkung und überraschend guter Verträglichkeit verwendet werden. Ferner können die neuen Verbindungen zur Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen, als Zwischenprodukte dienen.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel 1, worin R1 freies Amino oder in zweiter Linie Hydroxyamino, Niederalkylenamino, Oxa-, Aza- oder Thia-niederalkylenamino, Mono- oder Diniederalkylamino ist, R3 und R4 jeweils Alkoxy oder in zweiter Linie freies Amino, Mono- oder Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxa-, Aza- oder Thianiederalkylenamino, Halogen oder freies Hydroxy ist, wobei entweder R3 oder R4 auch Wasserstoff sein kann, und alk eine Alkylgruppe mit 3-10 Kohlenstoffatomen ist, sowie ihre Salze.
Von den genannten Verbindungen der Formel I sind insbesondere solche geeignet, worin R1 freies Amino oder in zweiter Linie Hydroxyamino, Mononiederalkylamino, Diniederalkylamino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, 2,6 Dimethylthiomorpholino, Piperazino, N'-Methyl-piperazino oder N'-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino ist, R3 und R4 jeweils Alkoxy oder in zweiter Linie freies Amino, Mononiederalkylamino, Diniederalkylamino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazino, Halogen, oder freies Hydroxy ist, wobei einer der Reste R3 und R4 auch Wasserstoff sein kann, und alk eine Alkylgruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen ist, sowie deren Salze.
Von diesen Verbindungen sind insbesondere solche der Formel I hervorzuheben, worin R1 freies Amino oder in zweiter Linie Methylamino, Di-methylamino-Äthylamino, Diäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino oder Piperazino ist, R3 und R4 jeweils Methoxy, Äthoxy oder in zweiter Linie freies Amino, Methylamino, Dimethylamino, Äthylamino, Diäthylamino, Chlor oder freies Hydroxy ist, wobei einer der Reste R3 und R4 auch Wasserstoff sein kann, und alk eine geradkettige Alkylgruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen ist, sowie deren Salze.
Namentlich zu erwähnen ist das 2-Carbamoyl-4-methoxy-5-nbutyl-pyridin.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Pyridinverbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel:
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worin alk, R3 und R4 obige Bedeutungen haben und X eine freie, veresterte oder anhydridisierte Carboxylgruppe oder eine Halogencarbonylgruppe ist, oder in einem Salz davon X durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel RIH oder einem Salz davon in die Gruppe -CORI umwandelt.
Halogencarbonylreste sind z.B. Chlorcarbonylreste und anhydridisierte Carboxylgruppen sind z.B. Acyloxycarbonylreste.
Dabei kann der Acyloxyrest ein einer Verbindung der Formel I entsprechender Acyloxyrest oder ein beliebiger anderer Acyloxyrest sein, z.B. Alkanoyloxy, wie Acetoxy, oder Aroyloxy, wie Benzoyloxy.
Veresterte Carboxylgruppen sind insbesondere Gruppen der Formel:
EMI1.3
worin Ro eine Cycloalkylgruppe, eine Aza- oder Oxaalkylgruppe oder vor allem eine niedere Alkylgruppe, z.B. eine der oben genannten, insbesondere Methyl oder Äthyl bedeutet.
Die Umsetzung der genannten Verbindungen kann in üblicher Weise erfolgen.
So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel II, worin X für eine Halogencarbonylgruppe oder eine Acyloxycarbonylgruppe steht mit Ammoniak oder einem am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom tragenden Amin der Formel RIH umsetzen. Die Umsetzung mit Ammoniak oder einem Amin erfolgt vorzugsweise bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur.
Den Ammoniak kann man auch in Form eines Ammoniakabgebenden Mittels verwenden, wie Hexamethylentetramin, Harnstoff oder ein Metallamid, wie Alkalimetall-, z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumamid.
Setzt man als Amin Hydroxylamin ein, so erhält man die entsprechende Hydroxamsäure. Die Umsetzung erfolgt vorteilhaft in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z.B. in einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, oder einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol.
Die Umsetzung von freien Carboxylgruppen in amidierte Carboxylgruppen der Formel -COR1 kann ebenfalls in üblicher Weise erfolgen. So lassen sich freie Carboxylgruppen durch Umsetzen mit Ammoniak oder am Stickstoff mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminen und Dehydratisierung des intermediär entstandenen Ammoniumsalzes in Carbamoylgruppen überführen.
Die Umsetzung der veresterten Carboxylgruppen in amidierte Carboxylgruppen kann ebenfalls in üblicher Weise erfolgen, z.B.
durch Umsetzen mit Ammoniak oder am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminen.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man in erhaltenen Verbindungen, worin R3 und/oder R4 Hydroxygruppen sind, diese in üblicher Weise veräthern, z.B.
durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester des betreffenden Alkanols, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, z.B. eines Alkalihydroxyds, wie Natriumhydroxyd, oder insbesondere mit einem Diazoalkan, wie Diazomethan.
In erhaltenen Verbindungen, die Alkoxygruppen aufweisen, kann man diese in üblicher Weise in Hydroxygruppen überführen, z.B. mit Brom- oder Jodwasserstoffsäure.
In erhaltenen Verbindungen, die ein Halogenatom enthalten, kann man dieses durch Behandeln z.B. mit Ammoniak in eine primäre Aminogruppe oder durch Behandeln mit einem Amin in eine substituierte Aminogruppe in üblicher Weise umwandeln.
In erhaltenen Verbindungen, die an einer Aminogruppe mindestens ein Wasserstoffatom aufweisen, kann man dieses substituieren. Die Substitution erfolgt z.B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, wie eines oben genannten. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einem Alkalihydroxyd, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd.
Die nachträglichen Umwandlungen können einzeln oder in Kombination und in beliebiger Reihenfolge vorgenommen werden. Bei den einzelnen Operationen ist darauf zu achten, dass andere funktionelle Gruppen nicht angegriffen werden.
Die genannten Umsetzungen werden in üblicher Weise, vorzugsweise in Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei gewöhnlicher, erniedrigter oder erhöhter Temperatur und gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches einsetzt oder gegebenenfalls in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man basische Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder lonenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäure, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, oder p Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure: Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Saure Endstoffe können ebenfalls je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen in freier Form oder in Form der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze erhalten werden. Erhaltene freie Säuren können in üblicher Weise, z.B.
durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z.B. Salze mit organischen Aminen oder Metallsalze, übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht. Aus Salzen lassen sich freie Säuren in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht.
Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Je nach der Zahl der asymmetrischen C-Atome und der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die neuen Verbindungen als Racematgemische, als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.
Racematgemische können auf Grund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Racemate aufgetrennt werden, z.B. durch Chromato graphie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Reine Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzer mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure bzw. Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B.
die d- und 1-Formen von Weinsäure, Di-o-toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure.
Geeignete optisch aktive Basen sind z.B. optisch aktives a-Pheny- läthylamin, a-(l-Naphthyl)-äthylamin, Chinin, Cinchonidin und Brucin. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Erfindungsgemäss kann man aber auch die Endprodukte in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden erhalten, indem man ein oder mehrere asymmetrische C-Atome enthaltende Ausgangsstoffe in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden einsetzt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Die neuen, pharmakologisch wirksamen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Die neuen, pharmakologisch wirksamen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1:
Zu 2,6 g (0,01 Mol) SMethoxy-5-n-butyl-2-picolinsäurechlo- rid-hydrochlorid in 50 ml Dioxan, gibt man tropfenweise bei Eiskühlung 2,5 ml einer konzentrierten wässrigen Ammoniaklösung. Man lässt auf Raumtemperatur erwärmen und giesst dann auf 500 ml Eiswasser.
Mit verdünnter Salzsäure säuert man an und filtriert das ausgefallene Produkt ab. Man erhält so das 2-Carbamoyl-4methoxy-5-n-butyl-pyridin-hydrochlorid der Formel:
EMI3.1
vom F. 159-162-.
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Methoxy-5-n-butyl-2picolinsäurechlorid-hydrochlorid kann wie folgt erhalten werden:
50 g 2-Methyl-4-methoxy-5-butyl-pyridin werden in 160 ml Benzaldehyd gelöst. Zu dieser Lösung werden 176 ml Acetanhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 2-n. Natronlauge und Äther ausgezogen. Der Ätherrückstand wird bei vermindertem Druck fraktioniert. Man erhält so das 2-Styryl-4-methoxy-5butyl-pyridin vom Kp. 155-165 (0,1 mmHg).
50 g (0,188 Mol) 2-Styryl-4-methoxy-5-n-butyl-pyridin werden in 750 ml Aceton gelöst und mittels Chloroform-Kohlendioxyd Kühlung auf 20 abgekühlt. Bei etwa -15" werden innerhalb von 1 Stunde 59,5 g (0,376 Mol) Kaliumpermanganat zugegeben.
Nach der vollständigen Zugabe liegt ein harziger, braunschwarzer. stark viskoser Brei vor, der mit etwa 250 ml Aceton verdünnt wieder gut rührbar gemacht wird. Das Raktionsgemisch wird dann noch 1 Stunde bei -10' und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene dunkelgefärbte Suspension wird bei 30 zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird zwei Mal mit je 1 Liter Wasser ausgekocht. Die Filtrate engt man auf ca.
100 ml Lösung ein, stellt mit 300 ml 2-n. Schwefelsäure Benzoesäure Äther.
Die wässrige saure Phase wird mit Natronlauge genau auf pH-5 gestellt. Das ausgefallene braune Öl wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol aufgenommmen und 2mal mit Tierkohle aufgekocht. Das Filtrat wird mit ätherischer Salzsäure stark sauer gestellt. Die Reaktionsmischung wird eingedampft und mit Toluol alle anhaftende Salzsäure und das Wasser abgetrieben. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Die so erhaltene Verbindung ist das 4-Methoxy-5-nbutyl-2-picolinsäure-hydrochlorid .
4,2 g (0,02 Mol) 4-methoxy-5-n-butyl-2-picolinsäure werden in 25 ml Methylenchlorid gelöst und unter Rühren 3 g (0,025 Mol) Thionylchlorid, gelöst in 10 ml Methylenchlorid, zugetropft. Man kocht 1 Stunde unter Rückfluss, dann wird zur Trockne eingedampft. Mit Toluol wird der Rückstand von noch anhaftendem Thionylchlorid befreit. Man erhält so das 4-Metoxy-5-n-butyl-2picolinsäurechlorid-hydrochlorid.
Beispiel 2:
11,15 g (0,05 Mol) 4-Methoxy-5-n-butyl-2-picolinsäure-methylester werden mit 220 ml einer 33%igen ammoniakalischen Methanollösung im Bombenrohr 18 Stunden auf 70" erhitzt. Man dampft das Reaktionsgemisch ein und kristallisiert den amorphen Rückstand aus Äther um. Das Kristallisat wird in Methanol gelöst, und mit methanolischer Salzsäure sauer gestellt. Die saure Lösung wird eingedampft und mit Toluol getrocknet. Das Kristallisat digeriert man in Aceton. Nach dem Abkühlen filtriert man ab.
Man erhält so das 2-Carbamoyl-4-methoxy-5-n-butyl- pyridin-hydrochlorid der Formel:
EMI3.2
vom F. 159.1620. HO1 Beispiel 3:
13,1 g (0,05 Mol) 2-Methoxycarbonyl-4,6-dichlor-5-n-butylpyridin in 100 g flüssigem Ammoniak werden im Autoklaven 20 Stunden auf 1800 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand 2mal mit je 150 ml Essigester ausgekocht und jeweils heiss filtriert. Die vereinigten Essigesterextrakte werden auf ca. 50 ml Volumen eingeengt und mit Äther versetzt.
Es kristallisiert so das Isomerengemisch von 2-Carbamoyl-4amino-5-n-butyl-6-chlorpyridin und 2-Carbamoyl-4-chlor-5-nbutyl-6-amino-pyridin der Formel:
EMI3.3
vomF. 160-180 .
Beispiel 4:
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben kann man das 2-Carbamoyl-4-amino-5-n-butyl-pyridin, F. 186-190', erhalten.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von Pyridinverbindungen der Formel:
EMI4.1
worin alk eine Alkylgruppe mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen ist, R1 eine gegbenenfalls substituierte Aminogruppe ist, R3 und 1,4 unabhängig voneinander eine Alkoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, ein Halogen oder eine Hydroxygruppe ist, wobei entweder R3 oder 1,4 auch Wasserstoff sein kann, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel:
EMI4.2
worin alk, R3 und 1,4 obige Bedeutungen haben und X eine freie, veresterte oder anhydridisierte Carboxylgruppe oder eine Halogencarbonylgruppe ist, oder in einem Salz davon X durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel RIH oder einem Salz davon in die Gruppe -CORI umwandelt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 11, worin X einen Halogencarbonylrest oder einen Acyloxycarbonylrest bedeutet mit einer Verbindung der Formel RIH oder einem Salz davon umsetzt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 11, worin X die Carboxylgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel RIH umsetzt und gegebenenfalls erhal-' tene Ammoniumsalze dehydratisiert.
3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen R3 und/oder 1,4 eine Alkoxygruppe bedeutet, diese durch Hydrolyse zur Hydroxylgruppe spaltet.
4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen R3 und/oder 1,4 für Aminogruppen, die mindestens ein Wasserstoffatom aufweisen, steht, dieses durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkanols substituiert.
5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen R3 und/oder 1,4 eine Hydroxygruppe bedeutet, diese durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols oder einem Diazoalkan alkyliert.
6. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1, 2 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin R1 eine freie Aminogruppe bedeutet, einer der Reste R3 und 1,4 für Alkoxy und der andere für Alkoxy oder Wasserstoff steht und alk einen Alkylrest mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder ihre Salze herstellt.
7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1, 2 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin R1 für freies Amino steht, einer der Reste R3 und 1,4 für Methoxy oder Äthoxy und der andere für Methoxy, Äthoxy oder Wasserstoff steht und alk eine geradkettige Alkylgruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen ist, oder ihre Salze herstellt.
8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt und/oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze überführt.
PATENTANSPRUCH II
Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel I, in denen R3 und/oder 1,4 für ein Halogenatom stehen, zur Herstellung entsprechender Aminoverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen R3 und/oder 1,4 für Halogen stehen, mit Ammoniak oder einem Amin umsetzt.
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The invention relates to a process for the preparation of new pyridine compounds of the formula:
EMI1.1
wherein alk is an alkyl group with more than two carbon atoms, R1 is an optionally substituted amino group, R3 and R4 are independently an alkoxy group, an optionally substituted amino group, a halogen atom or a hydroxyl group, where either R3 or R4 can also be hydrogen, as well as their Salts.
Above and below, alkyl groups alk are understood to mean branched or, in particular, straight-chain alkyl groups with 3-10 carbon atoms, preferably lower alkyl groups with 46 carbon atoms, and very particularly lower alkyl groups with 4 and 5 carbon atoms. Examples of such lower alkyl radicals are propyl, isopropyl radicals and straight and branched butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl radicals attached in any position.
An alkoxy group is particularly a lower alkoxy group.
The lower alkyl portion of a lower alkoxy group is a branched and preferably straight chain lower alkyl group, preferably having 1-7 carbon atoms and especially having 13 carbon atoms, e.g. Methyl, ethyl, propyl and isopropyl, straight-chain or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl bound in any position.
Optionally substituted amino groups are e.g. Mono and di-lower alkylamino groups, lower alkyleneamino groups in which the lower alkylene portion is also interrupted and / or substituted by heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen, e.g. may be substituted by hydroxyl. R1 can e.g. also be a hydroxyamino group.
Mono- and di-lower alkylamino has in the lower alkyl part in particular 1-7, especially 1-3, carbon atoms. Lower alkylenamino has in the lower alkylene part in particular up to 7 carbon atoms and preferably at least 2 carbon atoms, especially 4 or 5 carbon atoms in the alkylene chain, such as 1,4-butylene, 1,5-pentylene, 1,5-dimethylpentylene 1,5, hexylene-1, o and hexylene-1,5. Such a group is e.g. free amino, methylamino, ethylamino, n-propylamino, dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, N-methyl-N ethylamino, pyrrolidino or piperidino.
Lower alkylamino interrupted by heteroatoms is e.g.
Oxa-thia and aza-lower alkylenamino, such as morpholino, thiomorpholino, 2,6-dimethyl-thiomorpholino, piperazino, 2,6-dimethyl-piperazino, N'-methyl-piperazino or N '- (2-hydroxyethyl) -piperazino.
Halogen stands for fluorine and bromine and especially for chlorine.
The new pyridine compounds have valuable pharmacological properties.
They show a dopamine-β-hydroxylase inhibition, as shown in rats in doses of about 20 to about 500 mg / kg p.o.
can be shown, as well as an antihypertensive effect, as can be seen in the renal hypertensive rat and the metacortacoid salt hypertonic rat in doses of about 20 to about 100 mg / kg / day p.o.
and on renal hypertensive dogs at doses of about 20 to about 100 mg / kg / day p.o. shows. The new compounds can therefore be used as dopamine β-hydroxylase inhibitors with antihypertensive action and surprisingly good tolerability. Furthermore, the new compounds can serve as intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmaceutically active compounds.
Particularly valuable are compounds of formula 1 in which R1 is free amino or, in the second line, hydroxyamino, lower alkylenamino, oxa-, aza- or thia-lower alkylenamino, mono- or di-lower alkylamino, R3 and R4 are each alkoxy or, in the second line, free amino, mono- or di-lower alkylamino, lower alkylenamino, oxa-, aza- or thianiederalkylenamino, halogen or free hydroxyl, where either R3 or R4 can also be hydrogen, and alk is an alkyl group with 3-10 carbon atoms, as well as their salts.
Of the compounds of the formula I mentioned, particularly those are suitable in which R1 is free amino or, in the second line, hydroxyamino, mono-lower alkylamino, di-lower alkylamino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, 2,6 dimethylthiomorpholino, piperazino, N'-methylpiperazino or N ' - (2-Hydroxyethyl) piperazino, R3 and R4 are each alkoxy or, in the second line, free amino, mono-lower alkylamino, di-lower alkylamino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, piperazino, halogen, or free hydroxy, where one of the radicals R3 and R4 can also be hydrogen, and alk is an alkyl group with 4 or 5 carbon atoms, as well as their salts.
Of these compounds, particular emphasis should be given to those of the formula I in which R1 is free amino or, in the second line, methylamino, dimethylaminoethylamino, diethylamino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino or piperazino, R3 and R4 are each methoxy, ethoxy or the second Line is free amino, methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, chlorine or free hydroxy, where one of the radicals R3 and R4 can also be hydrogen, and alk is a straight-chain alkyl group with 4 or 5 carbon atoms, and salts thereof.
Mention should be made of 2-carbamoyl-4-methoxy-5-n-butyl-pyridine.
The inventive method for the preparation of the new pyridine compounds is characterized in that in a compound of the formula:
EMI1.2
wherein alk, R3 and R4 have the above meanings and X is a free, esterified or anhydridised carboxyl group or a halocarbonyl group, or in a salt thereof, X converts into the group -CORI by reaction with a compound of the formula RIH or a salt thereof.
Halocarbonyl radicals are e.g. Chlorocarbonyl radicals and anhydridised carboxyl groups are e.g. Acyloxycarbonyl radicals.
The acyloxy radical can be an acyloxy radical corresponding to a compound of the formula I or any other acyloxy radical, e.g. Alkanoyloxy, such as acetoxy, or aroyloxy, such as benzoyloxy.
Esterified carboxyl groups are in particular groups of the formula:
EMI1.3
wherein Ro is a cycloalkyl group, an aza or oxaalkyl group, or especially a lower alkyl group, e.g. one of the above, in particular methyl or ethyl.
The compounds mentioned can be reacted in the customary manner.
For example, a compound of the formula II in which X is a halocarbonyl group or an acyloxycarbonyl group can be reacted with ammonia or an amine of the formula RIH which has at least one hydrogen atom on the nitrogen atom. The reaction with ammonia or an amine is preferably carried out at an ordinary or elevated temperature.
The ammonia can also be used in the form of an ammonia releasing agent such as hexamethylenetetramine, urea or a metal amide such as alkali metal, e.g. Lithium, sodium or potassium amide.
If hydroxylamine is used as the amine, the corresponding hydroxamic acid is obtained. The reaction is advantageously carried out in the presence of an organic solvent, e.g. in a hydrocarbon such as benzene or an alcohol such as methanol or ethanol.
The conversion of free carboxyl groups into amidated carboxyl groups of the formula -COR1 can also be carried out in a customary manner. Thus, free carboxyl groups can be converted into carbamoyl groups by reaction with ammonia or amines containing at least one hydrogen atom on the nitrogen and dehydration of the ammonium salt formed as an intermediate.
The conversion of the esterified carboxyl groups into amidated carboxyl groups can also be carried out in a conventional manner, e.g.
by reaction with ammonia or amines having at least one hydrogen atom on the nitrogen atom.
In the compounds obtained, in the context of the definition of the end products, substituents can be introduced, modified or split off.
Thus, in compounds obtained in which R3 and / or R4 are hydroxyl groups, these can be etherified in a customary manner, e.g.
by reaction with a reactive ester of the alkanol concerned, preferably in the presence of a basic condensing agent, e.g. an alkali hydroxide such as sodium hydroxide, or especially with a diazoalkane such as diazomethane.
In compounds obtained which contain alkoxy groups, these can be converted into hydroxyl groups in a conventional manner, e.g. with hydrobromic or hydroiodic acid.
In obtained compounds containing a halogen atom, this can be obtained by treating e.g. convert with ammonia into a primary amino group or by treatment with an amine into a substituted amino group in the usual way.
In compounds obtained which have at least one hydrogen atom on an amino group, this can be substituted. The substitution takes place e.g. by reacting with a reactive ester of an appropriate alcohol such as one mentioned above. The reaction is carried out in the usual way, advantageously in the presence of a basic condensing agent, such as an alkali hydroxide, e.g. Sodium or Potassium Hydroxide.
The subsequent conversions can be carried out individually or in combination and in any order. During the individual operations, care must be taken that other functional groups are not attacked.
The reactions mentioned are carried out in the customary manner, preferably in the presence of solvents, at the customary, reduced or increased temperature and, if appropriate, in a closed vessel under pressure.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is used in the form of a crude reaction mixture obtainable under the reaction conditions or, if appropriate, in the form of a salt and / or racemate or optical antipode.
Depending on the process conditions and starting materials, basic end products are obtained in free form or in the form of their acid addition salts, which is also included in the invention. For example, basic, neutral or mixed salts, optionally also hemi-, mono-, sesqui- or polyhydrates thereof, can be obtained. The acid addition salts of the new compounds can be converted into the free compounds in a manner known per se, e.g. with basic agents such as alkalis or ion exchangers. On the other hand, the free bases obtained can form salts with organic or inorganic acids. For the preparation of acid addition salts, those acids are used in particular which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acid, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, apple , Tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenyl acetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic, or p aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid: halobenzenesulphonic acid, toluenesulphonic acid, naphthalenesulphonic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
Acid end products can also be obtained in free form or in the form of their salts, which is also included in the invention, depending on the process conditions and starting materials. The free acids obtained can be used in a conventional manner, e.g.
by reacting with appropriate basic agents into the salts with bases, especially into therapeutically useful salts with bases, e.g. Salts with organic amines or metal salts. Particularly suitable metal salts are alkali metal salts or alkaline earth metal salts, such as sodium, potassium, magnesium or calcium salts. Free acids can be derived from salts in the usual way, e.g. by reacting with acidic agents.
These or other salts of the new compounds, e.g. the picrates can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and in turn freing the bases from the salts.
As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free compounds are meaningfully and appropriately also the corresponding salts.
Depending on the number of asymmetric carbon atoms and the choice of starting materials and working methods, the new compounds can be present as mixtures of racemates, as racemates or as optical antipodes.
Mixtures of racemates can be separated into the pure racemates in a known manner on the basis of the physicochemical differences between the constituents, e.g. by chromatography and / or fractional crystallization.
Pure racemates can be prepared by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms or by converters with an optically active acid or base which salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. because of their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids which are particularly common are e.g.
the d- and 1-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid.
Suitable optically active bases are e.g. optically active a-phenylethylamine, a- (l-naphthyl) ethylamine, quinine, cinchonidine and brucine. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
According to the invention, however, the end products can also be obtained in the form of the pure racemates or optical antipodes by employing starting materials containing one or more asymmetric carbon atoms in the form of the pure racemates or optical antipodes.
It is expedient to use those starting materials for carrying out the reactions according to the invention which lead to the end products particularly emphasized at the beginning.
The starting materials are known or, if they are new, can be obtained by methods known per se.
The new, pharmacologically active compounds can e.g. in the form of pharmaceutical preparations which can be used in free form or optionally in the form of their salts, especially the therapeutically useful salts, mixed with a e.g. contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration.
The new, pharmacologically active compounds can also be used in veterinary medicine, e.g. in one of the forms mentioned above or in the form of feed or additives for animal feed.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1:
2.5 ml of a concentrated aqueous ammonia solution are added dropwise to 2.6 g (0.01 mol) of S-methoxy-5-n-butyl-2-picolinic acid chloride hydrochloride in 50 ml of dioxane, while cooling with ice. It is allowed to warm to room temperature and then poured onto 500 ml of ice water.
It is acidified with dilute hydrochloric acid and the precipitated product is filtered off. The 2-carbamoyl-4methoxy-5-n-butyl-pyridine hydrochloride of the formula is obtained in this way:
EMI3.1
from F. 159-162-.
The 4-methoxy-5-n-butyl-2picolinic acid chloride hydrochloride used as the starting material can be obtained as follows:
50 g of 2-methyl-4-methoxy-5-butyl-pyridine are dissolved in 160 ml of benzaldehyde. 176 ml of acetic anhydride are added to this solution. The reaction mixture is refluxed for 20 hours. After cooling, 2-n. Soda and ether stripped off. The ether residue is fractionated under reduced pressure. This gives 2-styryl-4-methoxy-5butyl-pyridine with a boiling point of 155-165 (0.1 mmHg).
50 g (0.188 mol) of 2-styryl-4-methoxy-5-n-butyl-pyridine are dissolved in 750 ml of acetone and cooled to 20 by means of chloroform-carbon dioxide cooling. At about -15 ", 59.5 g (0.376 mol) of potassium permanganate are added within 1 hour.
After the addition is complete, there is a resinous, brown-black color. highly viscous pulp, which is diluted with about 250 ml of acetone to make it easy to stir again. The reaction mixture is then stirred for a further 1 hour at -10 'and 2 hours at room temperature. The dark-colored suspension obtained is evaporated to dryness at 30. The residue obtained is boiled twice with 1 liter of water each time. The filtrates are concentrated to approx.
100 ml of solution, make with 300 ml of 2-n. Sulfuric acid benzoic acid ether.
The aqueous acidic phase is adjusted to exactly pH 5 with sodium hydroxide solution. The precipitated brown oil is extracted with methylene chloride. The methylene chloride solution is dried and evaporated. The residue is taken up in methanol and boiled twice with animal charcoal. The filtrate is made strongly acidic with ethereal hydrochloric acid. The reaction mixture is evaporated and all adhering hydrochloric acid and the water are driven off with toluene. The residue is recrystallized from isopropanol. The compound thus obtained is 4-methoxy-5-n-butyl-2-picolinic acid hydrochloride.
4.2 g (0.02 mol) of 4-methoxy-5-n-butyl-2-picolinic acid are dissolved in 25 ml of methylene chloride, and 3 g (0.025 mol) of thionyl chloride, dissolved in 10 ml of methylene chloride, are added dropwise with stirring. The mixture is refluxed for 1 hour and then evaporated to dryness. The residue is freed from any still adhering thionyl chloride with toluene. 4-Metoxy-5-n-butyl-2picolinic acid chloride hydrochloride is obtained in this way.
Example 2:
11.15 g (0.05 mol) of 4-methoxy-5-n-butyl-2-picolinic acid methyl ester are heated to 70 "for 18 hours with 220 ml of a 33% ammoniacal methanol solution in a sealed tube. The reaction mixture is evaporated and the amorphous residue recrystallizes from ether. The crystals are dissolved in methanol and acidified with methanolic hydrochloric acid. The acidic solution is evaporated and dried with toluene. The crystals are digested in acetone. After cooling, they are filtered off.
The 2-carbamoyl-4-methoxy-5-n-butylpyridine hydrochloride of the formula is obtained in this way:
EMI3.2
from F. 159.1620. HO1 example 3:
13.1 g (0.05 mol) of 2-methoxycarbonyl-4,6-dichloro-5-n-butylpyridine in 100 g of liquid ammonia are heated to 1,800 in the autoclave for 20 hours. The reaction mixture is evaporated and the residue is boiled twice with 150 ml of ethyl acetate each time and filtered while hot. The combined ethyl acetate extracts are concentrated to a volume of approx. 50 ml and ether is added.
The isomer mixture of 2-carbamoyl-4amino-5-n-butyl-6-chloropyridine and 2-carbamoyl-4-chloro-5-n-butyl-6-aminopyridine of the formula:
EMI3.3
vomF. 160-180.
Example 4:
In a manner analogous to that described in Example 1, 2-carbamoyl-4-amino-5-n-butyl-pyridine, mp 186-190 ', can be obtained.
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of pyridine compounds of the formula:
EMI4.1
wherein alk is an alkyl group with more than two carbon atoms, R1 is an optionally substituted amino group, R3 and 1,4 are independently an alkoxy group, an optionally substituted amino group, a halogen or a hydroxyl group, where either R3 or 1,4 are also hydrogen can, and their salts, characterized in that in a compound of the formula:
EMI4.2
wherein alk, R3 and 1,4 have the above meanings and X is a free, esterified or anhydridised carboxyl group or a halocarbonyl group, or in a salt thereof, X converts into the group -CORI by reaction with a compound of the formula RIH or a salt thereof.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim 1, characterized in that a compound of the formula 11 in which X is a halogenocarbonyl radical or an acyloxycarbonyl radical is reacted with a compound of the formula RIH or a salt thereof.
2. The method according to claim 1, characterized in that a compound of the formula 11 in which X is the carboxyl group or an esterified carboxyl group is reacted with a compound of the formula RIH and any ammonium salts obtained are dehydrated.
3. The method according to claim I, characterized in that in compounds obtained in which R3 and / or 1,4 denotes an alkoxy group, these are cleaved to the hydroxyl group by hydrolysis.
4. The method according to claim I, characterized in that in compounds obtained in which R3 and / or 1,4 represents amino groups which have at least one hydrogen atom, this is substituted by reaction with a reactive ester of a corresponding alkanol.
5. The method according to claim I, characterized in that in compounds obtained in which R3 and / or 1,4 denotes a hydroxyl group, these are alkylated by reaction with a reactive ester of an alkanol or a diazoalkane.
6. The method according to claim I or one of the dependent claims 1, 2 and 5, characterized in that compounds of the formula I in which R1 is a free amino group, one of the radicals R3 and 1,4 for alkoxy and the other for alkoxy or hydrogen and alk denotes an alkyl radical with 4 or 5 carbon atoms, or prepares their salts.
7. The method according to claim I or one of the dependent claims 1, 2 and 5, characterized in that compounds of the formula I in which R1 is free amino, one of the radicals R3 and 1,4 is methoxy or ethoxy and the other is methoxy , Ethoxy or hydrogen and alk is a straight-chain alkyl group with 4 or 5 carbon atoms, or its salts.
8. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-5, characterized in that obtained salts are converted into the free compounds and / or obtained free compounds are converted into their salts.
PATENT CLAIM II
Use of compounds of the formula I obtained by the process according to claim I, in which R3 and / or 1,4 stand for a halogen atom, for the preparation of corresponding amino compounds, characterized in that compounds obtained in which R3 and / or 1, 4 stand for halogen, reacts with ammonia or an amine.
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