Le brevet N" 544733 a pour objet un procédé pour la préparation de cétones insaturées alicycliques de formule
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dans laquelle chacun des symboles Rl et R2 représente un atome d'hydrogéne ou un reste alkyle inférieur tel que le méthyle ou éthyle par exemple, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'on traite par un agent déshydratant acide un diol de formule
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dans laquelle les symboles Rl et R2 ont le même sens que celui défini pour la formule I.
Il a été maintenant découvert que, de façon analogue, des cétones insaturées alicycliques de formule
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dans laquelle les symboles Rl et R2 sont définis comme pour la formule I, peuvent être obtenus à l'aide d'un procédé, caractérisé en ce que l'on traite un diol de formule
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au moyen d'un agent déshydratant acide. La présente invention a donc pour objet ledit procédé nouveau.
Les diols de formule IIa se distinguent par conséquent de leurs homologues de formule II par la présence d'une double liaison cyclique.
Par l'application du procédé de l'invention à un diol de for
mule IIa dans laquelle chacun des symboles R1 et R2 représente
un groupe méthyle, on obtient le triméthyl-2,6,6 (butène-2 oyl)-l
cyclohexadiène-1,3, un composé particulièrement apprécié pour
ses propriétés organoleptiques, tant en parfumerie que dans
l'industrie des arômes, et dont l'isomère trans est plus connu sous
le nom de P-damascénone [voir à ce sujet Helv. Chim. Acta,
53, 541(1970)]. De ce fait, le perfectionnement conféré par la
présente invention du brevet principal apporte une solution
nouvelle. et originale, à l'un des problèmes que doit entre autres
résoudre l'industrie des arômes et la parfumerie.
Conformément au procédé de l'invention, on peut utiliser
comme agent déshydratant acide des acides protoniques minéraux
ou organiques tels les acides phosphorique, sulfurique ou trifluo
roacétique par exemple, des terres d'infusoires acides ou encore
des résines échangeuses de cations par exemple. Pour des raisons
d'ordre pratique et économique, on utilise de préférence l'acide
sulfurique.
La concentration de l'acide utilisé peut varier dans une gamme de valeurs assez étendue. On utilise de préférence un acide tel que
défini ci-dessus, en solution aqueuse. Lorsque ledit acide est
l'acide sulfurique, on peut utiliser des concentrations de l'ordre de
20 à 50% environ, des proportions d'environ 30% (dans l'eau
parties en poids) étant utilisées de préférence.
La température à laquelle on effectue la déshydratation varie
elle aussi de façon étendue. On a cependant remarqué que l'on
obtenait les meilleurs rendements en produit final en opérant à
une température comprise entre environ 40 et environ 90 C, la
réaction étant conduite de préférence entre environ 60 et environ 80 C.
Bien que la présence d'un dérivé métallique ne soit indispen
sable au bon déroulement de la réaction, on a pu remarquer que,
dans certains cas, la présence de dérivés de métaux tels que le
cuivre, le nickel ou le mercure par exemple, augmentait encore le
rendement en produit final. Dans de tels cas, l'acétate de mercure
est utilisé de préférence.
L'action desdits dérivés métalliques consiste, en principe, à
augmenter la réactivité des composés acétyléniques, notamment
lors de réactions telles que l'hydratation desdits composés acétylé
niques [voir à ce sujet J. D. Roberts et M. C. Caserio: Basic
Principles of Organic Chemistry, p. 218-9, W.A. Benjamin, Inc.,
New York (1965)].
Les diols de formule IIa, utilisés comme produits de départ
dans le procédé de l'invention, peuvent être préparés selon une
méthode connue [voir par exemple: Pharm. Bull., 4, 85 (1956),
reporté dans Chem. Abstr., 51, 5007d (1956)]. Ladite méthode
consiste à traiter une cétone alicyclique de formule IIIa avec un
dérivé organométallique résultant de la réaction entre un alcool
acétylénique, le butyne-l ol-3, et un halogénomagnésien, dans les
conditions d'une réaction de Grignard. Ladite méthode est illus
trée par le schéma ci-après:
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Suivant une variante de la méthode indiquée ci-dessus, on peut utiliser, comme dérivé organométallique, un composé lithié obtenu par réaction entre le butyne-l ol-3 et un composé tel que le méthyl-, le n-butyl- ou le phényllithium par exemple.
Suivant une autre variante de ladite méthode, on peut obtenir les diols de formule IIa par réaction du butyne-l ol-3 lui-même avec une cétone de formule IIIa, en présence d'une base forte telle un alcoolate de métal alcalin, comme le méthylate, l'éthylate ou le tert.-butylate de sodium ou de potassium par exemple. On utilise de préférence le tert.-butylate de potassium.
L'exemple suivant est destiné à illustrer la présente invention de façon plus détaillée. Dans ledit exemple, les températures sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple
Triméthyl-2,6,6 (butène-2 oyl) -1 cyclohexadiéne- 1,3
200 mg de triméthyl-2,6,6 hydroxy-l (hydroxy-3 butyne-l yl)-l cyclohexène-2, 0,2 ml d'H2SO4 à 5% dans l'acide acétique et 50 mg d'acétate de mercure ont été chauffés à 50 durant 22 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel a été versé dans 5 ml d'eau puis extrait à l'éther. Après les traitements usuels de lavage et de séchage, et concentration de la phase organique, on a obtenu, par distillation du résidu sous pression réduite (env. 80 /0,01 Torr), 160 mg d'un produit contenant plus de 50% de la cétone désirée.
Un échantillon pour analyse a été obtenu après purification par chromatographie en phase gazeuse. Ce dernier s'est révélé en tous points identique à un échantillon préparé selon la méthode décrite dans Helv. Chim. Acta, 53, 541 (1970).
Le triméthyl-2,6,6 hydroxy-l (hydroxy-3 butyne-l yl)-l cyclohexène-2, utilisé comme produit de départ dans le procédé cidessus, peut être obtenu comme suit:
7,5 g (107 mmole) de butyne-l ol-3 dissous dans 50 ml de tétrahydrofuranne ont été ajoutés avec agitation à 133 ml d'une solution 1,75 M (233 mmole) de n-butyllithium dans l'hexane, maintenus à -75. Après réchauffement à température ambiante, le mélange ainsi obtenu a encore été agité durant 30 mn. Après un nouveau refroidissement du mélange réactionnel à -75 , on y a ajouté, goutte à goutte et sous vive agitation, 9,85 g (71,5 mmole) de triméthyl-2,6,6 cyclohexène-2 one [qui peut être préparée selon la méthode décrite dans J. Amer. Chem. Soc., 77, 5991(1955)] dissous dans 25 ml de tétrahydrofuranne.
L'addition s'est faite en 5 mn et l'agitation a été maintenue encore 30 mn à basse température et finalement une nuit à température ambiante. Le mélange ainsi obtenu a été réduit de moitié par évaporation des fractions volatiles, dilué ensuite par H2O et extrait au n-pentane. Après les traitements usuels de lavage et de séchage, la phase organique a été évaporée à sec pour donner, après distillation sous pression réduite (102-105"/0,01 Torr), 12,0 g (81%) du produit désiré. F.
85-105 .
IR: 330, 2910, 1660, 1430, 1360, 1235, 1070, 980 cm-l
RMN: 1,02 (6H, large s); 1,42 (3H, d mal résolu); 1,85 (3H, s);
1,2-2,2 (4H, m); 4,54 (1H, m); 5,42 (1H, m) 6 ppm
SM: m/e: 120 (69); 119(97); 117(100); 83 (23); 82(25); 47 (23).
Lorsque, dans le procédé ci-dessus, on effectue la réaction en absence d'acétate de mercure, on obtient également le triméthyl2,6,6 (butène-2 oyl)-l cyclohexadiène- 1,3, mais avec un rendement global voisin de 15%.
Patent No. 544733 relates to a process for the preparation of unsaturated alicyclic ketones of formula
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in which each of the symbols R1 and R2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl residue such as methyl or ethyl for example, said process being characterized in that a diol of formula is treated with an acid dehydrating agent
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in which the symbols R1 and R2 have the same meaning as defined for formula I.
It has now been found that, analogously, alicyclic unsaturated ketones of the formula
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in which the symbols R1 and R2 are defined as for formula I, can be obtained using a process, characterized in that one treats a diol of formula
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using an acidic dehydrating agent. The subject of the present invention is therefore said new process.
The diols of formula IIa are therefore distinguished from their homologues of formula II by the presence of a cyclic double bond.
By applying the process of the invention to a diol of for
mule IIa in which each of the symbols R1 and R2 represents
a methyl group, we obtain trimethyl-2,6,6 (butene-2 oyl) -l
cyclohexadiene-1,3, a compound particularly preferred for
its organoleptic properties, both in perfumery and in
the flavoring industry, and whose trans isomer is better known as
the name of P-damascenone [see on this subject Helv. Chim. Acta,
53, 541 (1970)]. As a result, the improvement conferred by the
present invention of the main patent provides a solution
news. and original, to one of the problems that must among others
solve the aroma and perfume industry.
In accordance with the method of the invention, it is possible to use
as an acidic dehydrating agent for mineral protonic acids
or organic such as phosphoric, sulfuric or trifluo acids
roacetic for example, acid infusoria earths or even
cation exchange resins for example. For reasons
practical and economical, preferably acid is used
sulfuric.
The concentration of the acid used can vary over a fairly wide range of values. Preferably an acid such as
defined above, in aqueous solution. When said acid is
sulfuric acid, concentrations of the order of
20 to 50% approximately, proportions of approximately 30% (in water
parts by weight) being preferably used.
The temperature at which dehydration is carried out varies
it also in an extensive way. However, we have noticed that we
obtained the best yields in final product by operating at
a temperature between about 40 and about 90 C, the
reaction being carried out preferably between about 60 and about 80 C.
Although the presence of a metallic derivative is not essential
sand to the good progress of the reaction, we could notice that,
in some cases, the presence of metal derivatives such as
copper, nickel or mercury for example, further increased the
final product yield. In such cases, mercury acetate
is preferably used.
The action of said metal derivatives consists, in principle, of
increase the reactivity of acetylenic compounds, in particular
during reactions such as the hydration of said acetyl compounds
niques [see on this subject J. D. Roberts and M. C. Caserio: Basic
Principles of Organic Chemistry, p. 218-9, W.A. Benjamin, Inc.,
New York (1965)].
Diols of formula IIa, used as starting materials
in the process of the invention, can be prepared according to a
known method [see for example: Pharm. Bull., 4, 85 (1956),
reported in Chem. Abstr., 51, 5007d (1956)]. Said method
consists of treating an alicyclic ketone of formula IIIa with a
organometallic derivative resulting from the reaction between an alcohol
acetylenic, butyne-l ol-3, and a halogenomagnesium, in
conditions of a Grignard reaction. Said method is illus
trée by the diagram below:
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According to a variant of the method indicated above, it is possible to use, as organometallic derivative, a lithiated compound obtained by reaction between butyne-l ol-3 and a compound such as methyl-, n-butyl- or phenyllithium. for example.
According to another variant of said method, the diols of formula IIa can be obtained by reacting butyne-l ol-3 itself with a ketone of formula IIIa, in the presence of a strong base such as an alkali metal alcoholate, such as sodium or potassium methylate, ethoxide or tert.-butoxide, for example. Preferably, potassium tert.-butoxide is used.
The following example is intended to illustrate the present invention in more detail. In said example, temperatures are given in degrees centigrade.
Example
2,6,6-trimethyl (2-butene-oyl) -1 cyclohexadiene-1,3
200 mg of 2,6,6-trimethyl-l (3-hydroxy-butyne-l yl) -l cyclohexene-2, 0.2 ml of 5% H2SO4 in acetic acid and 50 mg of mercury were heated to 50 for 22 h. After cooling, the reaction mixture was poured into 5 ml of water and then extracted with ether. After the usual washing and drying treatments, and concentration of the organic phase, there was obtained, by distillation of the residue under reduced pressure (approx. 80 / 0.01 Torr), 160 mg of a product containing more than 50%. of the desired ketone.
A sample for analysis was obtained after purification by gas chromatography. The latter was found to be identical in all respects to a sample prepared according to the method described in Helv. Chim. Acta, 53, 541 (1970).
Trimethyl-2,6,6-hydroxy-1 (3-hydroxy-butyne-1 yl) -l cyclohexene-2, used as the starting material in the above process, can be obtained as follows:
7.5 g (107 mmol) of butyne-1 ol-3 dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran were added with stirring to 133 ml of a 1.75 M solution (233 mmol) of n-butyllithium in hexane, maintained at -75. After warming to room temperature, the mixture thus obtained was further stirred for 30 min. After cooling the reaction mixture again to -75, there was added, dropwise and with vigorous stirring, 9.85 g (71.5 mmol) of 2,6,6-trimethyl-2-cyclohexene [which may be prepared according to the method described in J. Amer. Chem. Soc., 77, 5991 (1955)] dissolved in 25 ml of tetrahydrofuran.
The addition took place over 5 minutes and stirring was continued for a further 30 minutes at low temperature and finally overnight at room temperature. The mixture thus obtained was reduced to half by evaporation of the volatile fractions, then diluted with H2O and extracted with n-pentane. After the usual washing and drying treatments, the organic phase was evaporated to dryness to give, after distillation under reduced pressure (102-105 "/ 0.01 Torr), 12.0 g (81%) of the desired product. F.
85-105.
IR: 330, 2910, 1660, 1430, 1360, 1235, 1070, 980 cm-l
NMR: 1.02 (6H, broad s); 1.42 (3H, poorly resolved d); 1.85 (3H, s);
1.2-2.2 (4H, m); 4.54 (1H, m); 5.42 (1H, m) 6 ppm
MS: m / e: 120 (69); 119 (97); 117 (100); 83 (23); 82 (25); 47 (23).
When, in the above process, the reaction is carried out in the absence of mercury acetate, trimethyl 2,6,6 (butene-2 oyl) -1 cyclohexadiene-1,3 is also obtained, but with a similar overall yield by 15%.