Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxy-S-(oder 6-)-carbonylamino-2 (4 -thiazolyl)-benzimidazol der Formel:
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worin R Niederalkoxy, Phenyl oder p-Fluorphenyl und R einen Thiazolylrest bedeuten.
Die Verbindungen der obigen Formel I (die 1-5 -Isomere) wurden in der Literatur beschrieben, z.B. im belgischen Patent Nr. 710 081 vom 30. Juli 1968. In jenem Patent wird jedoch ein Verfahren beschrieben, das nicht stereospezifisch ist.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung sowohl der 1-5- als auch der 1-6-Isomere (der Verbindungen der Formel I bzw. II), bei dem man das gewünschte Isomer erhält, ohne dass das andere Isomer erzeugt wird.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen können in Form von oral verabreichbaren Arzneien, Bolus oder Kapseln oder im Tierfutter zur Behandlung von Helminthiasis verwendet werden. Sie können auch dem befallenen Wirt durch intramuskuläre, intraruminale oder intratracheale Injektionen verabreicht werden. Neben ihrer hochgradigen wurmbekämpfenden Wirkung weisen die neuartigen Benzimidazole auch eine beachtenswerte Wirkung gegen Pilze auf; ferner sind sie gegen Trichinose wirksam. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erzeugten 1-Hydroxy Verbindungen können auch zur Herstellung einer Anzahl von 1-Ester- und 1-Ätherbenzimidazolen verwendet werden, die ebenfalls als Mittel gegen Würmer und Pilze nützlich sind.
Beim erfindungsgemässen Verfahren werden folgende Verbindungen als Ausgangsmaterialien verwendet:
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worin Z Halogen, vorzugsweise Chlor oder Fluor, aber gegebenenfalls auch Brom oder Jod ist.
Das in den obigen Formeln III beschriebene Dinitrohalogenbenzol wird zuerst mit einem Aminomethyl-Thiazol der Formel: NH2CH2-Rl worin Rl wie oben definiert ist, umgesetzt. Diese Kondensationsumsetzung erfolgt zweckmässig, indem die beiden Reaktionsteilnehmer auf einem Dampfbad oder mit einem anderen Mittel miteinander erhitzt werden. Die dabei erzeugte Verbindung ist ein N-(substituiertes-Methyl)-anilin der Formel:
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wobei NO während der Kondensationsumsetzung unverändert bleibt.
Die in der obigen Formel IV beschriebene Verbindung wird dann cyclisiert, wobei man folgende Verbindung erhält:
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Dieses Cyclisierungsverfahren besteht in der Behandlung der Verbindung IV mit einer starken Base in einem geeigneten Lösungsmittel. Basen, die sich bei diesem Verfahren als nützlich erwiesen haben, sind starke Basen, wie z.B. Alkalimetallhydroxide, z.B.
Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, Alkalimetallniederalkoxide, wie z.B.
Natriummethoxid, und quaternäre Basen, wie z.B.
Benzyltrimethylammoniumhydroxid, Trimethylallylammoniumhydroxid, Carboxymethyltriäthylammoniumhydroxid und Tetraniederalkylammoniumhydroxide, wie z.B.
Tetramethylammoniumhydroxid, Tetraäthylammoniumh'ydroxid, Tetrapropylammoniumhydroxid, Tetraisobutylammoniumhydroxid und dergleichen.
Das Verfahren wird in einem Lösungsmittel, das zur Lösung der Base fähig ist, durchgeführt. Zu den Lösungsmitteln, die verwendet werden können, gehören z.B. Wasser, Niederalkanole, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol und dergleichen, wässriges Dioxan und Polyole, wie z.B. Glykol.
Vorzugsweise werden mindestens etwa 1-5 Mol Base pro Mol Verbindung IV verwendet, und ein noch grösseres Verhältnis schadet der Umsetzung nicht.
Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 50 bis 100oC und noch lieber bei 60 bis 80oC durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur darf jedoch ausserhalb der oben angegebenen Zahlen liegen und ist für den Erfolg des Verfahrens nicht wesentlich.
Der pH der erzielten Lösung kann dann auf etwa 5-6 herabgesetzt werden, um das Salz des Benzimidazol-1-oxids, das man erhält, in die 1-Hydroxy-Form umzuwandeln. Dadurch wird das Produkt gefällt; es wird nach einem normalen Verfahren, wie z.B. durch Filtrieren, gesammelt und durch Waschen und Umkristallisation gereinigt. Zu den Säuren, die zur Herabsetzung des pH-Wertes nützlich sind, gehören alle zweckmässigen Säuren, z.B. Essigsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salzsäure und dergleichen.
Die Verbindung V wird dann in Stellung 1 blockiert, so dass die Hydroxy-Gruppe vor einer weiteren Umsetzung geschützt wird. Diese Blockierung erfolgt mit einem Halogenmethylniederalkyläther, wobei die Niederalkylgruppe vorzugsweise eine Methylgruppe ist.
Die Nitrogruppe des Benzimidazols wird dann durch katalytische Hydrierung reduziert. Ein geeigneter Katalysator ist z.B.
Ruthenium, Platin oder Palladium. Die auf diese Weise erzeugte Verbindung ist
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Die Verbindung VI wird dann an der Aminogruppe acyliert.
Das Verfahren zur Durchführung dieser Reaktion besteht in der Umsetzung des 5- oder 6-Aminobenzimidazols mit einem R-Halogenformiat, worin R eine Niederalkoxygruppe ist.
Wenn R Phenyl oder p-Fluorphenyl ist, wird das entsprechende Säurehalogenid verwendet.
Die obige Umsetzung wird zweckmässig bei einer Temperatur von etwa 20-50"C in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt. Es hat sich als sehr zweckmässig erwiesen, die Umsetzung in einem Lösungsmittel, wie z.B. Pyridin, durchzuführen, das auch als Säurebindemittel dient, doch könnten auch andere basische Lösungsmittel, wie z.B. die Piccoline und Lutidine, mit gleichem Erfolg verwendet werden. Es können auch neutrale Lösungsmittel verwendet werden, wobei das Produkt dann als saures Additionssalz isoliert wird. Das erzielte Produkt ist wasserunlöslich und lässt sich in zweckmässiger Weise fällen, indem das Reaktionsprodukt mit einem verhältnismässig grossen Volumen von Wasser verdünnt wird. Der Feststoff kann dann nach einem bekannten Verfahren gesammelt und durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittel, wie z.B.
Methanol, Äthanol, Acetonitril oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel, gereinigt werden. Bei Verwendung eines Niederalkanols als Lösungsmittel zur Umkristallisation besteht bei einem Teil der Verbindungen, insbesondere denjenigen, bei denen das Radikal R ein niedriges Molekulargewicht aufweist, die Tendenz, als Alkoholsolvat zu kristallisieren. Tritt dieser Fall ein, so kann man die freie Verbindung erhalten, indem man das Solvat im Vakuum bei einer Temperatur von etwa 60-90oC trocknet.
Die Schutzgruppe in Stellung 1 wird dann durch Erhitzen auf erhöhte Temperatur in einem organischen Lösungsmittel entfernt. Zu den geeigneten Lösungsmitteln gehören Pyridin, Dimethylformamid, Dioxan usw. Die Temperatur beträgt im allgemeinen 80-200 C und die Reaktionsdauer 1-6 Stunden.
Auf diese Weise erhält man das gewünschte Benzimidazol der obigen Formel I oder II.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird anhand der nachstehenden Beispiele weiter veranschaulicht.
Beispiel 1
6-Isopropoxycarbonylamino- 1 -hydroxy-2 (4'-thiazolyl)-benzimidazol
In eine Suspension von 268 g 1-Chlor-2,4-dinitrobenzol in 2400 ml absolutem Äthanol wird eine Lösung von 161 g 4 Aminomethylthiazol und 188 ml Triäthylamin in 750 ml absolutem Äthanol gegeben. Das Gemisch wird 21/2 Stunden bei Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt, und die Feststoffe werden filtriert. Der Filterkuchen wird gewaschen und gereinigt und als N-(2 ,4-Dinitrophenyl)-aminomethyl-4-thiazol, F = 146-1470C, identifiziert.
103 g des oben erzeugten Produkts werden in eine Lösung von 10,3 g festem NaOH in 2600 ml Methanol gegeben. Die Suspension wird 3 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Die gefällten Feststoffe werden durch Filtrieren gesammelt, gewaschen und unmittelbar in der nächsten Stufe verwendet.
In eine gekühlte Suspension von 228 g des oben erzielten Produkts in 1650 ml trockenem Dimethylformamid werden 80,5 g Chlormethylmethyläther tropfenweise gegeben. Die erhaltene Aufschlämmung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 1700 ml eines Gemisches von Eis und Wasser verdünnt und 15 Minuten stehengelassen.
Der Niederschlag wird filtriert und gewaschen. Nach Trocknen bis zur Gewichtskonstanz und Umkristallisation erhält man 1 Methoxymethoxy-6-nitro-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 170-1720C.
Eine Suspension von 252,5 g des oben erzeugten Produkts in 50 ml absolutem Äthanol wird mit 82 g eines aus 5% O/o Rut- henium auf Holzkohle bestehenden Katalysators vermischt und unter einem Druck von 2,8 kg/cm2 unter Rühren hydriert.
Wenn bei der Umsetzung kein Wasserstoff mehr verwendet wird, wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel verdampft. Der trockene Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1-Methoxymethoxy-6- amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 144-1460C erhält.
In eine Lösung von 89,5 g des oben hergestellten Produkts in 1000 ml trockenem Pyridin, das auf 5 C abgekühlt wird, werden 47,6 g Isopropylchlorformiat tropfenweise gegeben.
Nach dieser Beigabe lässt man das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen, rührt es eine Stunde und giesst es in ein Gemisch von Eis und Wasser. Nach der Chloroformextraktion wird die Chloroformfraktion verdampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Silicagel gereinigt. Man erhält 1 Methoxymethoxy-2-(4'-thiazolyl)-6-isopropoxycarbonylamino-benzimidazol, F = 124-125,5oC, in reiner Form.
204 g dieses Produkts und 454 g Pyridin HCl werden 4 Stunden auf 100oC erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand 15 Minuten bei Raumtemperatur mit 4,5 1 gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gerührt. Der gefällte Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt, gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das Produkt als Äthanolsolvat, F = 154'C, unter Zersetzung bei 185ob. Das reine 6-Isopropoxycarbonylamino-1 hydroxy-2-(4/-thiazolyl)-benzimidazol schmilzt bei 178-1810C.
Beispiel 2
6-Methoxycarbonylamino- 1 -hydroxy-2- (4'-thiazolyl)-benzimidazol
Unter Verwendung der gleichen Ausgangsmaterialien wie im obigen Beispiel 1, ausser dass anstelle des Isopropylchlorformiats Methylchlorformiat verwendet wird, erhält man 6 Methoxycarbonylamino-2-hydroxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 191oC, unter Zersetzung.
Beispiel 3 6-Äthoxycarbonylamino- 1 -hydroxy-2- (4'-thiazolyl)-benzimidazol
Unter Verwendung von 1-Brom-2,4-dinitrobenzol anstelle von 1-Chlor-2,4-dinitrobenzol und von Äthylchloroformiat anstelle des Isopropylchlorformiats beim Verfahren des obigen Beispiels 1 erhält man 6-Äthoxycarbonylamino-1-hydroxy-2 (4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 140-145 C, unter Zersetzung.
Beispiel v
5-Isopropoxycarbonylamino- 1 -hydroxy-2 (4'-thiazolyl)-benzimidazol
Unter Verwendung von 2-Brom-1,4-dinitrobenzol anstelle von 1-Chlor-2,4-dinitrobenzol beim Verfahren des obigen Beispiels 1 erhält man 5-Isopropoxycarbonylamino-1-hydroxy- 2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 234-2350C.
Beispiel S
6-Isopropoxycarbonylamino- 1 -hydroxy-2 (4¯thiazolyl)-benzimidazol
Bei Verwendung von 1-Fluor-2,4-dinitrobenzol anstelle von 1-Chlor-2,4-dinitrobenzol beim Verfahren des obigen Beispiels 1 erhält man 6-Isopropoxycarbonylamino- 1 -hydroxy-2- (4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 178-181oC.
Beispiel 6
6-Benzamido- 1 -hydroxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol
Unter Verwendung der gleichen Ausgangsmaterialien wie im obigen Beispiel 1, ausser dass anstelle von Isopropylchlorformiat Benzoylchlorid verwendet wird, erhält man 6-Benz- amido- 1-hydroxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 260C unter Zersetzung.
Verfährt man in gleicher Weise, jedoch unter Verwendung von p-Fluorbenzoylchlorid als Reagens, so erhält man 6-(p Fluorbenzamido)- 1 -hydroxy-2-(4 -thiazolyl)-benzimidazol .
The present invention relates to a process for the preparation of 1-hydroxy-S- (or 6 -) - carbonylamino-2 (4 -thiazolyl) -benzimidazole of the formula:
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wherein R is lower alkoxy, phenyl or p-fluorophenyl and R is a thiazolyl radical.
The compounds of formula I above (the 1-5 isomers) have been described in the literature, e.g. in Belgian Patent No. 710 081 dated July 30, 1968. However, that patent describes a method which is not stereospecific.
The present invention therefore provides a process for the preparation of both the 1-5 and the 1-6 isomers (the compounds of the formula I and II, respectively) in which the desired isomer is obtained without the other isomer being produced .
The compounds prepared by the process according to the invention can be used in the form of orally administrable medicaments, bolus or capsules or in animal feed for the treatment of helminthiasis. They can also be administered to the affected host by intramuscular, intraruminal, or intratracheal injections. In addition to their high level of worm-fighting effect, the new benzimidazoles also have a remarkable effect against fungi; they are also effective against trichinosis. The 1-hydroxy compounds produced by the process of the invention can also be used to prepare a number of 1-ester and 1-ether benzimidazoles, which are also useful as anti-worm and anti-fungal agents.
In the process according to the invention, the following compounds are used as starting materials:
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where Z is halogen, preferably chlorine or fluorine, but optionally also bromine or iodine.
The dinitrohalogenobenzene described in the above formulas III is first reacted with an aminomethyl-thiazole of the formula: NH2CH2-Rl in which Rl is as defined above. This condensation reaction is expediently carried out by heating the two reactants together on a steam bath or by some other means. The resulting compound is an N- (substituted-methyl) -aniline of the formula:
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whereby NO remains unchanged during the condensation conversion.
The compound described in Formula IV above is then cyclized to give the following compound:
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This cyclization process consists in treating compound IV with a strong base in a suitable solvent. Bases that have been found useful in this method are strong bases, such as e.g. Alkali metal hydroxides, e.g.
Lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal lower alkoxides, e.g.
Sodium methoxide, and quaternary bases, e.g.
Benzyltrimethylammonium hydroxide, trimethylallylammonium hydroxide, carboxymethyltriethylammonium hydroxide and tetra-lower alkylammonium hydroxides, e.g.
Tetramethylammonium hydroxide, tetraethylammonium hydroxide, tetrapropylammonium hydroxide, tetraisobutylammonium hydroxide and the like.
The process is carried out in a solvent capable of dissolving the base. Solvents that can be used include e.g. Water, lower alkanols, e.g. Methanol, ethanol, propanol, isopropanol and the like, aqueous dioxane and polyols such as e.g. Glycol.
It is preferred to use at least about 1-5 moles of base per mole of compound IV, and an even larger ratio will not damage the reaction.
The reaction is preferably carried out at a temperature of 50 to 100oC and more preferably at 60 to 80oC.
However, the reaction temperature may be outside the figures given above and is not essential for the success of the process.
The pH of the resulting solution can then be lowered to about 5-6 in order to convert the salt of benzimidazole-1-oxide that is obtained to the 1-hydroxy form. This will like the product; it is performed according to a normal procedure, e.g. by filtration, collected and purified by washing and recrystallization. Acids useful in lowering pH include any convenient acid, e.g. Acetic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrochloric acid and the like.
The compound V is then blocked in position 1, so that the hydroxyl group is protected from further reaction. This blocking takes place with a halomethyl lower alkyl ether, the lower alkyl group preferably being a methyl group.
The nitro group of the benzimidazole is then reduced by catalytic hydrogenation. A suitable catalyst is e.g.
Ruthenium, platinum or palladium. The connection created in this way is
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The compound VI is then acylated on the amino group.
The method of carrying out this reaction is to react the 5- or 6-aminobenzimidazole with an R haloformate, where R is a lower alkoxy group.
When R is phenyl or p-fluorophenyl, the appropriate acid halide is used.
The above reaction is expediently carried out at a temperature of about 20-50 ° C. in an organic solvent and in the presence of an acid binder. It has proven to be very expedient to carry out the reaction in a solvent such as pyridine, which also acts as an acid binder serves, but other basic solvents such as piccolins and lutidines could be used with equal success. Neutral solvents can also be used, the product then being isolated as an acidic addition salt. The product obtained is insoluble in water and can be more conveniently used Way by diluting the reaction product with a relatively large volume of water, the solid can then be collected by a known method and recrystallized from a solvent such as
Methanol, ethanol, acetonitrile or a mixture of these solvents. When a lower alkanol is used as the solvent for recrystallization, some of the compounds, especially those in which the radical R has a low molecular weight, tends to crystallize as an alcohol solvate. If this occurs, the free compound can be obtained by drying the solvate in vacuo at a temperature of about 60-90 ° C.
The protecting group in position 1 is then removed by heating to an elevated temperature in an organic solvent. Suitable solvents include pyridine, dimethylformamide, dioxane, etc. The temperature is generally 80-200 C and the reaction time 1-6 hours.
In this way, the desired benzimidazole of the above formula I or II is obtained.
The method according to the invention is illustrated further by means of the following examples.
example 1
6-isopropoxycarbonylamino-1-hydroxy-2 (4'-thiazolyl) benzimidazole
A solution of 161 g of 4 aminomethylthiazole and 188 ml of triethylamine in 750 ml of absolute ethanol is added to a suspension of 268 g of 1-chloro-2,4-dinitrobenzene in 2400 ml of absolute ethanol. The mixture is refluxed for 21/2 hours, then cooled and the solids filtered. The filter cake is washed and purified and identified as N- (2,4-dinitrophenyl) aminomethyl-4-thiazole, melting point 146-1470C.
103 g of the product produced above are added to a solution of 10.3 g of solid NaOH in 2600 ml of methanol. The suspension is refluxed for 3 hours. The precipitated solids are collected by filtration, washed and used immediately in the next step.
80.5 g of chloromethyl methyl ether are added dropwise to a cooled suspension of 228 g of the product obtained above in 1650 ml of dry dimethylformamide. The resulting slurry is stirred at room temperature for 3 hours. The mixture is diluted with 1700 ml of a mixture of ice and water and allowed to stand for 15 minutes.
The precipitate is filtered and washed. After drying to constant weight and recrystallization, 1 methoxymethoxy-6-nitro-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole, melting point 170-1720 ° C., is obtained.
A suspension of 252.5 g of the product produced above in 50 ml of absolute ethanol is mixed with 82 g of a catalyst consisting of 5% O / O ruthenium on charcoal and hydrogenated under a pressure of 2.8 kg / cm2 with stirring.
When hydrogen is no longer used in the reaction, the catalyst is removed by filtration and the solvent is evaporated. The dry residue is recrystallized from ethanol, 1-methoxymethoxy-6-amino-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole, melting point 144-1460 ° C. being obtained.
47.6 g of isopropyl chloroformate are added dropwise to a solution of 89.5 g of the product prepared above in 1000 ml of dry pyridine, which is cooled to 5 ° C.
After this addition, the mixture is allowed to warm to room temperature, stirred for one hour and poured into a mixture of ice and water. After the chloroform extraction, the chloroform fraction is evaporated. The residue is purified by chromatography over silica gel. 1 methoxymethoxy-2- (4'-thiazolyl) -6-isopropoxycarbonylamino-benzimidazole, melting point 124-125.5 ° C., is obtained in pure form.
204 g of this product and 454 g of pyridine HCl are heated to 100 ° C. for 4 hours. The solvent is removed in vacuo and the residue is stirred for 15 minutes at room temperature with 4.5 l of saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The precipitated solid is collected by filtration, washed and recrystallized from ethanol. The product is obtained as an ethanol solvate, temperature = 154 ° C., with decomposition at 185ob. The pure 6-isopropoxycarbonylamino-1 hydroxy-2- (4 / -thiazolyl) -benzimidazole melts at 178-1810C.
Example 2
6-methoxycarbonylamino-1-hydroxy-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole
Using the same starting materials as in Example 1 above, except that methyl chloroformate is used instead of the isopropyl chloroformate, 6 methoxycarbonylamino-2-hydroxy-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole, melting point 191 ° C., is obtained with decomposition.
Example 3 6-Ethoxycarbonylamino-1-hydroxy-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole
Using 1-bromo-2,4-dinitrobenzene in place of 1-chloro-2,4-dinitrobenzene and ethyl chloroformate in place of isopropyl chloroformate in the procedure of Example 1 above gives 6-ethoxycarbonylamino-1-hydroxy-2 (4'- thiazolyl) benzimidazole, F = 140-145 C, with decomposition.
Example v
5-isopropoxycarbonylamino-1-hydroxy-2 (4'-thiazolyl) benzimidazole
Using 2-bromo-1,4-dinitrobenzene in place of 1-chloro-2,4-dinitrobenzene in the procedure of Example 1 above gives 5-isopropoxycarbonylamino-1-hydroxy-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole, F = 234-2350C.
Example p
6-isopropoxycarbonylamino-1-hydroxy-2 (4¯thiazolyl) -benzimidazole
If 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene is used instead of 1-chloro-2,4-dinitrobenzene in the process of Example 1 above, 6-isopropoxycarbonylamino-1-hydroxy-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole is obtained, F = 178-181oC.
Example 6
6-Benzamido-1-hydroxy-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole
Using the same starting materials as in Example 1 above, except that benzoyl chloride is used instead of isopropyl chloroformate, 6-benzamido-1-hydroxy-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole, melting point = 260 ° C., is obtained with decomposition.
If the same procedure is followed, but using p-fluorobenzoyl chloride as the reagent, 6- (p fluorobenzamido) -1-hydroxy-2- (4-thiazolyl) benzimidazole is obtained.