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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1-Benzoyl- - 2-phenylimino-imidazolidinen und von deren Salzen. Die neuen Verbindungen stellen wertvolle Arzneimittel dar.
Aus den AT-PS Nr. 356100 und Nr. 356101 ist bekannt, dass 1-Cycloalkenoyl-2-phenylimino- - imidazolidine, beispielsweise 1- (Cyclohex-3" -en-1''-oyl) -2- (2', 6' -dichlorphenylimino) -imidazolid- in, analgetische Eigenschaften aufweisen und als Wirkstoffe in pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung von Schmerzzuständen verwendet werden können.
Anderseits sind in der AT-PS Nr. 362786 Benclonidin [1-Benzoyl-2- (2', 6'-dichlorphenylimino)- - imidazolidin] sowie die drei isomeren Toluylderivate des Clonidin als Verbindungen beschrieben, die sich in erster Linie durch eine ausgeprägte antihypertensive Wirkung auszeichnen und zur Herstellung von Lösungen für Injektionszwecke und insbesondere von peroral zu verabreichenden Arzneimitteln zur Behandlung der Hypertonie geeignet sind.
Schliesslich sind in der DE-OS 3011327 solche l-Aroyl-2-phenylimino-imidazolidine geoffenbart, bei denen der Arylrest einen gegebenenfalls substituierten mono- oder bicyclischen heteroaromatischen Acylrest darstellt. Diese Verbindungen sollen ebenfalls blutdrucksenkend wirken.
Es wurden nun neue 1-Benzoyl-2-phenylimino-imidazolidinderivate gefunden, welche am Benzoylrest mindestens einen Substituenten mit überwiegend elektronegativen Eigenschaften tragen. Überraschenderweise haben diese neuen Verbindungen eine ausgeprägt analgetische Wirkung, während antihypertensive und zentraldämpfende Eigenschaften nur in ganz geringem Ausmass beobachtet werden.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1-Benzoyl-2-phenylimino-imidazolidinen der allgemeinen Formel
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in der R, und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, die Methyl- oder Methoxygruppe bedeuten und Rs, R und Rs unabhängig voneinander für Wasserstoff, die Methylgruppe oder für elektronegative Substituenten aus der Gruppe Halogen, geradkettiger oder verzweigter Ci bis C. -Alkoxyrest, Cyano-, Nitro- oder Methylsulfonylrest stehen, mit der Massgabe, dass einer der Reste R3 bis Rs immer ein elektronegativer Substituent aus der Gruppe Halogen, geradkettiger oder verzweigter Ci bis C4-Alkoxyrest, Cyano-, Nitro- oder Methylsulfonylrest ist und die beiden andern Reste unabhängig voneinander die für Ra, R, bzw.
Rs angegebene Bedeutung haben, sowie der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen, welches darin besteht, dass man ein substituiertes N-Benzoyläthylendiamin der allgemeinen Formel
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in der R 3 > R4 und Rs die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Isocyaniddichlorid der allgemeinen Formel
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in der R, und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen in Gegenwart von 2 Moläquivalenten eines Alkalihydroxyds oder Alkalihydrids als säurebindendes Mittel umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit Säuren in ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze überführt.
Vorteilhafte Bedeutungen für R, und R2 sind Chlor, Brom, Fluor, Methyl oder Methoxy. Bevorzugt ist ferner, dass R, und R2 gleichzeitig Halogen bedeuten und einer der Reste R, oder R2 in ortho-Stellung am Phenylrest steht. Besonders bevorzugt sind 2, 6-Dichlor-, 2, 3-Dichlor-, 2, 4-Dichlor- oder 2, 6-Dibromphenylimino-imidazolidine sowie 2-Chlor-4-methyl-, 2-Chlor-6-methyl-, 2, 6-Dimethyl- oder auch 2-Methoxyphenylimino-imidazolidine der allgemeinen Formel (I).
Bevorzugte Verbindungen innerhalb der Formel (I) sind weiters solche, in denen R 3'R. oder R, die Cyano-, Nitro-, Methylsulfonylgruppe, einen geradkettigen oder verzweigten C, bis
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oder Methoxyrest ist und die beiden andern Reste unabhängig voneinander Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeuten.
Die Umsetzung des N-Benzoyläthylendiamins der Formel (II) mit einem Isocyaniddichlorid der Formel (III) erfolgt zweckmässigerweise bei Anfangstemperaturen von 0 C bis Raumtemperatur, wobei zur Vervollständigung der Reaktion die Temperatur allmählich auf 50 C gesteigert werden kann. Die Reaktion kann sowohl homogen als auch heterogen geführt werden. Bei homogener Reaktionsführung wird entweder in wässerigem Milieu unter Zusatz eines wasserlöslichen organischen Solvens wie beispielsweise Dioxan oder wasserfrei in einem aprotischen Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran gearbeitet.
Bei heterogener Reaktionsführung wird nach Art einer zweiphasigen Schotten-Baumann-Reaktion in wässeriger Lösung unter Zusatz eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, beispielsweise Benzol oder Toluol gearbeitet.
Je nach Ausführungsform können als säurebindende Mittel Alkalihydroxyde wie Natronlauge oder Kalilauge, bei wasserfreiem Arbeiten auch Alkalihydride wie Natriumhydrid eingesetzt werden. Die Reaktionszeit richtet sich nach der Reaktivität der eingesetzten Komponenten und beträgt zwischen Stunden und einem Tag.
Zur Aufarbeitung wird die organische Phase abgetrennt, neutral gewaschen und getrocknet.
Das nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rohprodukt wird schliesslich durch Umkristallisieren gereinigt.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten substituierten N-Benzoyläthylendiamine der allgemeinen Formel (II) lassen sich nach Aspinal, J. Org. Chem. 6,895-899 (1941) in üblicher Weise und in guten Ausbeuten erhalten.
Nach der angegebenen Methode wurden beispielsweise fertiggestellt :
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Es wird noch darauf hingewiesen, dass die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in einem Tautomeriegleichgewicht entsprechend folgender Formeln vorliegen können :
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The invention relates to a process for the preparation of new substituted 1-benzoyl- - 2-phenylimino-imidazolidines and their salts. The new compounds represent valuable medicinal products.
From AT-PS No. 356100 and No. 356101 it is known that 1-cycloalkenoyl-2-phenylimino- imidazolidines, for example 1- (cyclohex-3 "-en-1" - oyl) -2- (2 ' , 6 '-dichlorophenylimino) -imidazolid- in, have analgesic properties and can be used as active ingredients in pharmaceutical preparations for the treatment of painful conditions.
On the other hand, AT-PS No. 362786 benclonidine [1-benzoyl-2- (2 ', 6'-dichlorophenylimino) - - imidazolidine] and the three isomeric toluyl derivatives of clonidine are described as compounds which are primarily characterized by a pronounced Characterize antihypertensive effect and are suitable for the preparation of solutions for injections and in particular of medications to be administered orally for the treatment of hypertension.
Finally, DE-OS 3011327 discloses those 1-aroyl-2-phenylimino-imidazolidines in which the aryl radical is an optionally substituted mono- or bicyclic heteroaromatic acyl radical. These compounds are also said to lower blood pressure.
New 1-benzoyl-2-phenylimino-imidazolidine derivatives have now been found which carry at least one substituent with predominantly electronegative properties on the benzoyl radical. Surprisingly, these new compounds have a pronounced analgesic effect, while antihypertensive and central depressant properties are only observed to a very small extent.
The invention relates to a process for the preparation of new substituted 1-benzoyl-2-phenylimino-imidazolidines of the general formula
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in which R 1 and R 2 independently of one another are hydrogen, halogen which mean methyl or methoxy group and Rs, R and Rs are each independently of one another for hydrogen, the methyl group or for electronegative substituents from the group halogen, straight-chain or branched Ci to C. alkoxy radical, Cyano, nitro or methylsulfonyl radical, with the proviso that one of the radicals R3 to Rs is always an electronegative substituent from the group halogen, straight-chain or branched Ci to C4 alkoxy radical, cyano, nitro or methylsulfonyl radical and the other two Radicals independently of one another for Ra, R or
Rs have meaning given, and the pharmaceutically acceptable acid addition salts of these compounds, which consists in that a substituted N-benzoylethylenediamine of the general formula
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in which R 3> R4 and Rs have the meaning given above, with an isocyanide dichloride of the general formula
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in which R and R2 have the meaning given above in the presence of 2 molar equivalents of an alkali metal hydroxide or alkali metal hydride as an acid-binding agent and, if appropriate, convert the compounds thus obtained into their pharmaceutically acceptable salts with acids.
Advantageous meanings for R and R2 are chlorine, bromine, fluorine, methyl or methoxy. It is further preferred that R 1 and R 2 are both halogen and one of the radicals R 1 or R 2 is in the ortho position on the phenyl radical. Particularly preferred are 2, 6-dichloro-, 2, 3-dichloro-, 2, 4-dichloro- or 2,6-dibromophenylimino-imidazolidines as well as 2-chloro-4-methyl-, 2-chloro-6-methyl-, 2, 6-dimethyl- or also 2-methoxyphenylimino-imidazolidines of the general formula (I).
Preferred compounds within the formula (I) are also those in which R 3'R. or R, the cyano, nitro, methylsulfonyl group, a straight-chain or branched C, to
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or is methoxy and the other two independently represent hydrogen or the methyl group.
The reaction of the N-benzoylethylenediamine of the formula (II) with an isocyanide dichloride of the formula (III) is conveniently carried out at starting temperatures from 0 ° C. to room temperature, the temperature being able to be gradually increased to 50 ° C. to complete the reaction. The reaction can be carried out either homogeneously or heterogeneously. If the reaction is carried out homogeneously, the process is carried out either in an aqueous medium with the addition of a water-soluble organic solvent such as, for example, dioxane, or in an aprotic solvent such as, for example, tetrahydrofuran in anhydrous form.
In the case of a heterogeneous reaction procedure, a two-phase Schotten-Baumann reaction is carried out in aqueous solution with the addition of an water-immiscible organic solvent, for example benzene or toluene.
Depending on the embodiment, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide solution or potassium hydroxide solution can be used as acid-binding agents, and alkali metal hydrides such as sodium hydride can also be used in the case of anhydrous work. The reaction time depends on the reactivity of the components used and is between hours and one day.
For working up, the organic phase is separated off, washed neutral and dried.
The crude product remaining after evaporation of the solvent is finally purified by recrystallization.
The substituted N-benzoylethylenediamines of the general formula (II) used as starting compounds can be obtained in a customary manner and in good yields according to Aspinal, J. Org. Chem. 6,895-899 (1941).
For example, the following were completed using the specified method:
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It is also pointed out that the compounds of the general formula (I) which can be prepared according to the invention can be present in a tautomeric equilibrium in accordance with the following formulas:
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