Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Dibenzoxazepine der Formel
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worin A für eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen und R a für einen geraden oder verzweigten gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 3-18 Kohlenstoffatomen stehen, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel
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worin A obige Bedeutung besitzt und X einen durch Umsetzung mit einem veresternden Mittel in eine Acyloxygruppe überführbaren Rest bedeutet, mit Verbindungen der Formel R1-COOH VIII worin Rl obige Bedeutung besitzt, bzw. deren reaktiven Derivaten, umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann, wie nachfolgend beschrieben, durchgeführt werden:
In Verbindungen der Formel III wird als ein, durch Umsetzung mit einem veresternden Mittel, in einen Ester überführbarer Rest zweckmässigerweise eine Hydroxygruppe, eine Gruppe der Formel - OMe, worin Me ein Metall bedeutet, oder eine abspaltbare reaktive Gruppe verwendet.
Zur Umsetzung mit Verbindungen der Formel III, worin X für eine Hydroxylgruppe steht, verwendet man Verbindungen der Formel VIII oder deren reaktionsfähige Säurederivate, beispielsweise deren Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride, oder deren Anhydride. Vorzugsweise lässt man Säurechloride von Verbindungen der Formel VIII auf entsprechende Verbindungen der Formel III in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Pyridin, während 1-24 Stunden bei Zimmertemperatur oder unter leichtem Erwärmen bis ca. 5O einwirken. Zweckmässigerweise erfolgt die Umsetzung insbesondere bei Verwendung von Säurehalogeniden von Verbindungen der Formel VII oder deren Anhydriden in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise Triäthylamin.
Falls Pyridin als Lösungsmittel verwendet wird, kann dieses gleichzeitig als säurebindendes Mittel wirken.
Zur Umsetzung mit Verbindungen der Formel III, worin X für eine - OMe-Gruppe steht, wobei Me vorzugsweise ein Alkalimetall darstellt, verwendet man zweckmässigerweise reaktive Derivate von Verbindungen der Formel VIII, insbesondere deren Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride, oder auch deren Säureanhydride. Diese Umsetzung wird unter Verwendung der oben beschriebenen organischen Lösungsmittel, Temperaturen und der Reaktionsdauer durchgeführt. Die Verwendung eines säurebindenden Mittels ist bei dieser Verfahrensvariante jedoch überflüssig.
Zur Umsetzung mit Verbindungen der Formel III, worin X für eine reaktive abspaltbare Gruppe, beispielsweise ein Halogen, insbesondere Chloratom oder einen Tosyloxyrest steht, verwendet man als reaktive Derivate von Verbindungen der Formel VIII deren Metallsalze, insbesondere jedoch deren Silbersalze. Die Umsetzung erfolgt ebenfalls unter den oben beschriebenen Bedingungen, d.h. unter Verwendung der oben angegebenen Lösungsmittel, der Reaktionstemperaturen und der Reaktionsdauer, jedoch ist auch bei dieser Verfahrens variante die Anwesenheit eines säurebindenden Mittels nicht notwendig.
Die nach den oben beschriebenen Verfahren erhaltenen
Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte
Weise isoliert und gereinigt werden. Die Verbindungen der
Formel I sind bei Zimmertemperatur ölige basische Verbindungen, die durch Umsetzung mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden können. Für diese Umsetzung haben sich als organische Säuren die Toluolsulfonsäure, Malonsäure, Bern steinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure etc., und als anorganische Säuren die Halogenwasserstoffsäure, Schwefel säure, Salpetersäure, Phosphorsäure etc., als geeignet erwiesen.
Die im obigen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel III, worin X für eine Hydroxylgruppe steht, können z.B. erhalten werden, indem man das Imidchlorid der Formel
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mit einem Piperazinderivat der Formel
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worin A die genannte Bedeutung hat, umsetzt. Das Imidchlorid In kann man durch Halogenieren, zB. mit Phosphoroxychlorid, des Lactams der Formel
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erhalten. Das Lactam XI kann wie folgt hergestellt werden: 2-Nitro-4'-methylthio-diphenyloxid der Formel
EMI2.4
wird mit Chlor zur Verbindung der Formel
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umgesetzt und letztere mit Antimontrifluorid behandelt. Die erhaltene Verbindung der Formel
EMI3.1
wird zum Amin reduziert und letzteres mit Phosgen ins Isocyanat der Formel
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übergeführt.
Das durch Ringschluss des Isocyanates der Formel XV mit Phosphoroxychlorid und Phosphorpentoxid erhaltene Lactam der Formel
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wird mit Wasserstoffperoxid zum Lactam der Formel XI oxydiert.
Die im obigen Verfahren ebenfalls als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel III, worin X für ein Halogenatom steht, können z.B. durch Halogenieren von Verbindungen der Formel III, worin X für eine Hydroxylgruppe steht, erhalten werden. Ausgangsverbindungen der Formel III, worin X für einen Tosyloxyrest steht, können z.B.
durch Behandeln von Verbindungen der Formel III, worin X für eine Hydroxylgruppe steht, mit Toluolsulfonsäure erhalten werden. Die Herstellung von Ausgangsverbindungen mit anderem Rest X kann nach analogen Verfahren erfolgen.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze besitzen vorteilhafte pharmakodynamische Eigenschaften und sollen deshalb als Arzneimittel Verwendung finden.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch eine günstige Wirkung auf das Zentralnervensystem sowie durch eine neuroleptische und eine antiemetische Wirkung aus.
Diese Wirkungen äussern sich pharmakologisch z.B. in einer apomorphinantagonistischen Wirkung bei Ratten. [Methode von Janssen et al., Arzneirnittelforschung 10, 1003 (1960)].
Die Substanzen werden vorwiegend in 1 gelöst parenteral verabreicht. Solche Lösungen zeigen überraschenderweise - im Gegensatz zu den unveresterten Hydroxyalkylpiperazinverbindungen - eine über mehrere Tage andauernde pharmakologische Wirkung.
Aus den erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I lassen sich 1-3 %ige Lösungen in pflanzlichen t)len, wie Sesamöl, Arachisöl und Olivenöl, herstellen. Besonders geeignet sind aber Glyzeride gesättigter Fettsäuren mittlerer Kettenlänge (Cs-Cl2) vom Typus des Miglyole, die sich durch eine gute Haltbarkeit und nicht zu hohe Viskosität auszeichnen. Die öligen Lösungen, die zur intramuskulären Anwendung bestimmt sind, können durch Keimfiltration und anschliessendes Erwärmen auf 12( > C während 20 Minuten sterilisiert werden. Die beim Menschen intramuskulär zu verabreichende einmalige Dosis beträgt 2060 mg, womit eine langandauernde Wirkung erzielt werden kann.
In den obigen Formeln I und VIII steht R insbesondere für eine unverzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen.
Beispiel 1 2-Trifluormethylsulfonyl- 11 -(4-B-heptanoyloxy- äthyl- 1 -piperazinyl)-dibenz[b,f][1 ,4joxazepin
1 g 2-Trifluormethylsulfonyl-1 1-(4-P-hydroxyäthyl- 1- piperazinyl)-dibenz[b,fj[1,4joxazepinwird in 20 ml absolutem Pyridin gelöst, die Lösung mit 1,1 g Önanthsäurechlorid versetzt und über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum stark eingedampft und der Rückstand mit Wasser versetzt. Nach Alkalischstellen mit Natronlauge wird das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle geklärt und eingedampft.
Als Rückstand erhält man 2-Trifluormethylsulfonyl-11-(4-ss-heptanoyloxy-äthyl- 1 -piperazinyl)-dibenz[b,f] ,4joxazepin in Form eines gelblichen, nicht kristallisierbaren Öls.
Dünnschichtchromatogramm: siehe Tabelle.
Oxalat
607 mg öliges 2-Trifluormethylsulfonyl-11-(4-ss-heptanoyl- oxyäthyl- 1-piperazinyl)-dibenz[b,fj[1,4}oxazepin werden mit 135 mg Oxalsäure (Molv. 1:1) versetzt und hierzu noch Aceton zugefügt. Nach Zusatz von Diäthyläther fallen Kristalle an, die abfiltriert werden. Das so erhaltene Oxalat der Titelverbindung schmilzt bei 197-199OC. Nach Behandlung mit Aktivkohle in Methanol bleibt der Schmelzpunkt unverändert.
Maleinat
497 g öliges 2-Trifluormethylsulfonyl-11-(4-ss-heptanoyl- oxyäthyl-1-piperazinyl)-dibenz[b,f][1,4]oxazepin werden mit 102 mg Maleinsäure (Molv. 1:1) versetzt und hierzu noch Aceton zugefügt. Die Lösung wird stark eingedampft, der Rückstand in Essigester gelöst, die Lösung eingedampft und der Rückstand mit Diäthyläther-Petroläther versetzt. Danach lässt man im Kühlschrank bis zur Kristallisation stehen. Die gebildeten Kristalle werden in Aceton gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt und abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch von Essigester, Diäthyläther und Petroläther versetzt. Danach wird im Kühlschrank stehengelassen. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert.
Das so erhaltene Maleinat der Titelverbindung schmilzt zwischen 800 und 1000C.
Das in diesem Verfahren als Ausgangsverbindung verwendete 2-Trifluormethylsulfonyl- 11 -(4- P-hydroxyäthyl- 1 - piperazinyl) -dibenz[b,f][l ,4]oxazepin kann man wie nachfolgend beschrieben erhalten:
52,2 g 2-Nitro-4'-methylthio-diphenyloxid (Smp. 59-610C) werden in 1,5 l Chloroform gelöst und unter Belichten und Einleiten von insgesamt 43 g Chlorgas bei 200C chloriert. Der nach Eindampfen des Reaktionsgemisches im Vakuum erhaltene Rückstand wird aus Äther/Petroläther kristallisiert, wobei man 2-Nitro-4'-trichlormethylthio-diphenyloxid vom Smp. 76 79OCerhält.
61,3 g dieses Produktes werden in 280 ml Sulfolan gelöst und mit 41 g Antimontrifluorid innerhalb 30 Minuten auf 1500C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten, mit viel verdünnter Salzsäure versetzt und mit Äther ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit verdünnter Salzsäure und verdünnter Natronlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Als Rückstand erhält man 2-Nitro-4'trifluormethylthio-diphenyloxid vom Siedepunkt 125-1300C/ 0,1 Torr., welches sich aus Äther/Petroläther zu gelblichen Kristallen vom Smp. 40420C kristallisieren lässt.
27,8 g dieser Verbindung werden in Essigester mit Raney Nickel bei Normaldruck und 200C hydriert. Man erhält 2-Amino-4 -trifluormethylthio-diphenyloxid als farbloses Öl vom Siedepunkt 110-1140C/0,05 Torr.
Zu 150 ml einer ca. 20%gen Lösung von Phosgen in absolutem Toluol werden unter Rühren 26 g 2-Amino-41-trifluor- methylthio-diphenyloxid getropft. Darauf wird das Reaktionsgemisch unter Einleiten von Phosgen 15 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Toluols wird der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Man erhält 2-Isocyanato-4-trifluormethylthio-diphenyloxid als farbloses Öl vom Siedepunkt 110-115oC/0,07 Torr.
3 g dieses Produktes werden mit 40 ml Phosphoroxychlorid und 4 g Phosphorpentoxid 24 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Der nach Eindampfen des Reaktionsgemisches im Vakuum erhaltene dickflüssige Rückstand wird unter Kühlung mit Eis versetzt, mit konzentrierter Natronlauge beinahe neutral gestellt, 24 Stunden stehengelassen und mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherphase wird mit Wasser und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und stark eingedampft. Auf Zusatz von Petroläther erhält man 2-Trifluormethylthio-10,11-dihydro-1 1- oxo-dibenz[b,f] [1,4]oxazepin in Form von Kristallen vom Smp. 215-2160C.
2,5 g dieser Verbindung werden in 50 ml Eisessig suspendiert und mit 4 ml 30%iger Wasserstoffperoxidlösung versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde auf 70OC und anschliessend 1,5 Stunden auf 100-110oC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt, im Vakuum eingeengt und der entstandene Brei abgenutscht und in Äther aufgenommen. Die Ätherphase wird mit Wasser, verdünnter Natronlauge und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und durch wenig Aluminiumoxid filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und mit Petroläther versetzt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abgetrennt und aus Aceton/Petroläther umkristallisiert. Man erhält 2-Trifluormethylsulfonyl- 10,11 -dihydro- 11-oxo-dibenz[b,f][1,4]oxazepin vom Smp. 1931980C.
4,5 g dieses Produktes werden mit 100 ml Phosphoroxychlorid und 2 ml N,N-Dimethylanilin 4,5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des überschüssigen Phosphoroxychlorids im Vakuum wird der Rückstand in 120 ml Xylol gelöst und auf Eis/Wasser gegossen. Die Xylol Phase wird mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf 100 ml eingeengt. Die Lösung, die das 2-Trifluormethylsulfo nyl-1 1-chlor-dibenz[b,fj[1,4]oxazepin enthält, wird mit 12 g N-(ss-Hydroxyäthyl)-piperazin 5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit verdünnter Natronlauge und mit Wasser gewaschen und dann erschöpfend mit verdünnter Salzsäure extrahiert.
Die sauren Auszüge werden mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther/ Petroläther kristallisiert, wobei man 2-Trifluormethylsulfonyl- 11 - (4- P-hydroxyäthyl- 1-piperazinyl)-dibenz[b,f][1,4]oxazepin in Form von Prismen vom Smp. 121-1230C erhält.
Beispiel 2
2-Trifluormethylsulfonyl- 1 1-(4-P-tetradecanoyl- oxy-äthyl- 1-piperazinyl)-dibenz[b,f] [1,4]oxazepin
Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch ausgehend von 0,5 g 2-Trifluormethyl sulfonyl-1 1-(4-P-hydroxyäthyl-1-piperazinyl)-dibenz- [b,f][1,4joxazepin, 10 ml absolutem Pyridin und 0,5 ml Myristinsäurechlorid erhält man 2-Trifluormethylsulfonyl 11-(4-ss-tetradecanoyloxy-äthyl-1-piperazinyl)-dibenz- [b,f][1,4]oxazepin in Form eines gelblichen, nicht kristallisierbaren Öls.
Dünnschichtchromatogramm: siehe Tabelle
Beispiel 3
2-Trifluormethylsulfonyl- 11-(4- B-butanoyloxy- äthyl-1-piperazinyl)-dibenz[b,f][1 ,4]oxazepin
Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch ausgehend von 0,5 ml Buttersäurechlorid erhält man 2-Trifluormethylsulfonyl-11-(4-ss-butanoyloxy- äthyl- 1-piperazinyl)-dfbenz[b,fj[1 ,4]oxazepin in Form eines gelblichen, nicht kristallisierbaren Öls.
Dünnschichtchromatogramm: siehe Tabelle
Schmelzpunkt des Oxalats: 2092130C
Beispiel 4
2-Trifluormethylsulfonyl-1 1-(4-p-decanoyloxy- äthyl-1-piperazinyl)-dibenz[b,f][1,4]oxazepin
Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch ausgehend von 0,5 ml Caprinsäurechlorid erhält man 2-Trifluormethylsulfonyl- 11 - (4- -de canoyloxy- äthyl-1-piperazinyl)-dibenz[b,f][1,4Joxazepin in Form eines gelblichen, nicht kristallisierbaren Ols.
Dünnschichtchromatogramm: siehe Tabelle
Oxalat
612 g öliges 2-Trifluormethylsulfonyl-11-(4-ss-decanoyl- oxyäthyl- 1-piperazinyl)-dibenz[b,f] [1 ,4joxazepin werden mit 126,8 mg Oxalsäure (Molv. 1: 1) versetzt und hierzu noch Aceton zugefügt. Es bilden sich Kristalle. Nach Zugabe von Diäthyläther wird die Kristallisation vollständig. Das gebildete Oxalat der Titelverbindung schmilzt bei 188C190. Nach Behandlung mit Aktivkohle in Methanol und Ausfällung mit Diäthyläther bleibt der Schmelzpunkt der Kristalle unverändert.
Maleinat
602 g öliges 2-Trifluormethylsulfonyl-11-(4-ss-decanoyl- oxyäthyl-1-piperazinyl)-dibenz[b,f][1,4]oxazepin werden mit 115 mg Maleinsäure (Molv. 1:1) versetzt und hierzu noch Aceton zugefügt. Die Lösung wird stark eingedampft, danach mit Essigester versetzt und nochmals eingedampft. Nach Zugabe von Diäthyläther-Petroläther lässt man bei - 20eC stehen. Der dabei gebildete, halb amorphe zerfliessende Niederschlag wird abfiltriert, in Aceton gelöst, die Lösung mit Aktivkohle versetzt und filtriert. Das Filtrat wird stark eingedampft, danach mit Essigester versetzt und nochmals eingedampft. Nach Zugabe von Diäthyläther-Petroläther lässt man das Salz bei - 20eC kristallisieren. Danach wird abfiltriert und der Filterrückstand mit Diäthyläther-Petroläther gewaschen.
Das Maleinat der Titelverbindung schmilzt bei 85-90°C.
Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens und entsprechender Ausgangsverbindungen gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel I:
2-Trifluormethylsulfonyl-11-[4-(ss-isobutyryloxy-äthyl) piperazinyl- 1 j-dibenz[b,fl ,4)oxazepin, dessen Oxalat bei 213-216aC schmilzt;
2-Trifluormethylsulfonyl- 11 -[4-(frpentanoyloxy-äthyl) - piperazinyl-1]-dibenz[b,f][1,4]oxazepin, dessen Oxalat bei 209-213ZC schmilzt; 2-Trifluormethylsulfonyl-11-[4-(ss-isovaleryloxy-äthyl)- piperazinyl-l ]-dibenz[b,f][l ,4)oxazepin, dessen Oxalat bei 206-21( > C schmilzt;
2-Trifluormethylsulfonyl- 11-[4-(8-2 -methylbutyryloxy- äthyl)-piperazinyl-1]-dibenz[b,f][1,4]oxazepin, dessen Oxalat bei 205-2099:
: schmilzt; 2-Trifluormethylsulfonyl-11-[4-(ss-pivaloyloxy-äthyl)- piperazinyl- 1j-dibenz[b,fj[1 ,4]oxazepin, das bei 87-92oC schmilzt;
2-Trifluormethylsulfonyl- l-[4-(P-hexanoyloxy-äthyl)- piperazinyl-1]-dibenz[b,fj[1 ,4joxazepin, dessen Oxalat bei 205-209OC schmilzt; 2-Trifluormethylsulfonyl- 11 -[4-(-4-methylpentanoyloxy- äthyl) -piperazinyl-l] -dibenz[b ,f][l,4]oxazepin, dessen Oxalat bei 207-212eC schmilzt.
Beispiel 5
2-Trifluormethylsulfonyl- 11 -(4-ss-oleyloxy- äthyl-1-piperazinyl)-dibenz[b,f][1,4]oxazepin 1 gTrimethylsulfonyl-11-(4-ss-hydroxyäthyl-1-piper- azinyl)-dibenz[b,f][1,4]oxazepin (dessen Herstellung im Anhang zu Beispiel 1 beschrieben wird) wird in 20 ml absolutem Pyridin gelöst, die Lösung mit 1,5 g Ölsäurechlorid versetzt und über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum stark eingedampft, und der Rückstand mit Wasser versetzt. Nach Alkalischstellen mit Natronlauge wird das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle geklärt und eingedampft.
Als Rückstand erhält man das 2-Trifluormethylsulfonyl 1 -(4-ss-oleyloxy- äthyl- 1 -piperazinyl)-dibenz[b,f] [1,4]oxazepin in Form eines gelblichen, nicht kristallisierbaren Öls.
Dünnschichtchromatogramm:
Fliessmittel a) Chloroform/CyclohexanlDiäthylamin (5 : 4:1) Dragendorff-Reagenz Rf-Wert = 0,88 b) Chloroform/Methanol/Essigester (8 :1:1) Dragendorff-Reagenz Rf-Wert = 1,11
Tabelle der Dünnschichtchromatogramme (Schicht:
Kieselgel SL 254 Antec) Beispiel Fliessmittel Nachweis Rf-Wert 1 a) Chloroform/Methanol/Diäthylamin (8 + 1 + 1) Dragendorff-Reagens 0,84 b) Chloroform/Methanol/Eisessig (8 + 1 + 1) Dragendorff-Reagens 0,79 c) Essigester/Eisessig/Wasser (5 + 2 + 2) Dragendorff-Reagens 0,93 2 a) Chloroform/Cyclohexan/Diäthylamin (5 + 4 + 1) Dragendorff-Reagens 0,76 b) Chloroform/Methanol/Eisessig (8 + 1 + 1) Dragendorff-Reagens 0,91 3 a) Chloroform/Cyclohexan/Diäthylamin (5 + 4 + 1) Dragendorff-Reagens 0,63 b) Chloroform/MethanollEisessig (8 + 1 + 1) Dragendorff-Reagens 0,68 c) Essigester/Eisessig/Wasser (5 + 2 + 2) Dragendorff-Reagens 0,87 4 a) Chloroforn/Cyclohexan/Diäthylamin(5 + 4 + 1) Dragendorff-Reagens 0,64 b) Chloroform/Methanol/Eisessig (8 + 1 + 1) Dragendorff-Reagens 0,82
The invention relates to a process for the preparation of new dibenzoxazepines of the formula
EMI1.1
where A is a straight or branched alkylene group having 1-3 carbon atoms and R a is a straight or branched saturated or unsaturated aliphatic radical having 3-18 carbon atoms, and their acid addition salts.
According to the invention, compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by adding compounds of the formula
EMI1.2
where A has the above meaning and X is a radical which can be converted into an acyloxy group by reaction with an esterifying agent, with compounds of the formula R1-COOH VIII in which Rl has the above meaning or their reactive derivatives, and the compounds of the formula thus obtained I optionally converted into their acid addition salts.
The method according to the invention can be carried out as described below:
In compounds of the formula III, the radical which can be converted into an ester by reaction with an esterifying agent is expediently a hydroxyl group, a group of the formula -OMe, in which Me is a metal, or a removable reactive group.
For reaction with compounds of the formula III in which X is a hydroxyl group, compounds of the formula VIII or their reactive acid derivatives, for example their acid halides, in particular acid chlorides, or their anhydrides are used. Acid chlorides of compounds of the formula VIII are preferably allowed to act on corresponding compounds of the formula III in a suitable inert organic solvent, such as benzene, toluene or pyridine, for 1-24 hours at room temperature or with gentle heating up to about 50. The reaction is expediently carried out, especially when using acid halides of compounds of the formula VII or their anhydrides, in the presence of an acid-binding agent, for example triethylamine.
If pyridine is used as a solvent, this can also act as an acid-binding agent.
For reaction with compounds of the formula III in which X is an - OMe group, where Me is preferably an alkali metal, it is expedient to use reactive derivatives of compounds of the formula VIII, especially their acid halides, especially acid chlorides, or their acid anhydrides. This reaction is carried out using the organic solvents, temperatures and reaction times described above. However, the use of an acid-binding agent is superfluous in this process variant.
For reaction with compounds of the formula III in which X is a reactive group which can be split off, for example a halogen, in particular a chlorine atom or a tosyloxy radical, the reactive derivatives of compounds of the formula VIII used are their metal salts, but in particular their silver salts. The reaction also takes place under the conditions described above, i. using the solvents indicated above, the reaction temperatures and the reaction time, but the presence of an acid-binding agent is not necessary even in this variant of the method.
Those obtained by the methods described above
Compounds of formula I can be known per se
Way to be isolated and purified. The connections of the
Formula I are basic compounds which are oily at room temperature and which can be converted into their acid addition salts by reaction with suitable inorganic or organic acids. For this reaction, toluenesulfonic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, tartaric acid etc. have proven suitable as organic acids, and hydrohalic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc., as inorganic acids.
The compounds of formula III used as starting compounds in the above process, wherein X is a hydroxyl group, can e.g. can be obtained by using the imide chloride of the formula
EMI2.1
with a piperazine derivative of the formula
EMI2.2
in which A has the meaning mentioned. The imide chloride In can be halogenated, for example. with phosphorus oxychloride, the lactam of the formula
EMI2.3
receive. The lactam XI can be prepared as follows: 2-nitro-4'-methylthio-diphenyloxide of the formula
EMI2.4
becomes a compound of the formula with chlorine
EMI2.5
implemented and the latter treated with antimony trifluoride. The compound of formula obtained
EMI3.1
is reduced to the amine and the latter with phosgene to the isocyanate of the formula
EMI3.2
convicted.
The lactam of the formula obtained by ring closure of the isocyanate of the formula XV with phosphorus oxychloride and phosphorus pentoxide
EMI3.3
is oxidized with hydrogen peroxide to form the lactam of formula XI.
The compounds of the formula III, in which X is a halogen atom, also used as starting compounds in the above process, can e.g. by halogenating compounds of the formula III in which X is a hydroxyl group. Starting compounds of the formula III in which X is a tosyloxy radical can e.g.
by treating compounds of the formula III in which X is a hydroxyl group with toluenesulfonic acid. The preparation of starting compounds with a different radical X can be carried out by analogous processes.
The compounds of the formula I and their acid addition salts have advantageous pharmacodynamic properties and should therefore be used as medicaments.
The compounds of the formula I are distinguished by a beneficial effect on the central nervous system and by a neuroleptic and an antiemetic effect.
These effects are expressed pharmacologically e.g. in an apomorphine antagonistic effect in rats. [Method by Janssen et al., Pharmaceutical Research 10, 1003 (1960)].
The substances are mainly administered parenterally dissolved in 1. Such solutions surprisingly show - in contrast to the unesterified hydroxyalkylpiperazine compounds - a pharmacological effect lasting several days.
From the compounds of the formula I obtained according to the invention, 1-3% strength solutions in vegetable oils, such as sesame oil, arachis oil and olive oil, can be prepared. Particularly suitable, however, are glycerides of saturated fatty acids of medium chain length (Cs-Cl2) of the miglyole type, which are characterized by a good shelf life and not too high a viscosity. The oily solutions, which are intended for intramuscular use, can be sterilized by bacterial filtration and subsequent heating to 12 (> C for 20 minutes. The single dose to be administered intramuscularly in humans is 2060 mg, with which a long-lasting effect can be achieved.
In the above formulas I and VIII, R stands in particular for an unbranched alkyl group having 3 to 18 carbon atoms.
Example 1 2-Trifluoromethylsulfonyl-11 - (4-B-heptanoyloxy-ethyl-1-piperazinyl) -dibenz [b, f] [1,4-joxazepine
1 g of 2-trifluoromethylsulfonyl-1 1- (4-P-hydroxyethyl-1-piperazinyl) -dibenz [b, fj [1,4-joxazepine is dissolved in 20 ml of absolute pyridine, 1.1 g of enanthic acid chloride are added to the solution and the solution is left to stand overnight . The reaction mixture is evaporated vigorously in vacuo, and water is added to the residue. After making the mixture alkaline with sodium hydroxide solution, the reaction mixture is extracted with ether. The ether phase is washed several times with water, dried over sodium sulfate, clarified with activated charcoal and evaporated.
The residue obtained is 2-trifluoromethylsulfonyl-11- (4-ss-heptanoyloxy-ethyl-1-piperazinyl) -dibenz [b, f], 4joxazepine in the form of a yellowish, non-crystallizable oil.
Thin-layer chromatogram: see table.
Oxalate
607 mg of oily 2-trifluoromethylsulfonyl-11- (4-ss-heptanoyl-oxyethyl-1-piperazinyl) -dibenz [b, fj [1,4} oxazepine are mixed with 135 mg of oxalic acid (mol. 1: 1) and to this still Acetone added. After addition of diethyl ether, crystals are obtained which are filtered off. The resulting oxalate of the title compound melts at 197-199OC. After treatment with activated carbon in methanol, the melting point remains unchanged.
Maleat
497 g of oily 2-trifluoromethylsulfonyl-11- (4-ss-heptanoyl-oxyethyl-1-piperazinyl) -dibenz [b, f] [1,4] oxazepine are mixed with 102 mg of maleic acid (mol. 1: 1) and this acetone was added. The solution is evaporated vigorously, the residue is dissolved in ethyl acetate, the solution is evaporated and the residue is treated with diethyl ether-petroleum ether. Then leave to stand in the refrigerator until crystallization. The crystals formed are dissolved in acetone, the solution treated with activated charcoal and filtered off. The filtrate is evaporated and the residue is treated with a mixture of ethyl acetate, diethyl ether and petroleum ether. It is then left to stand in the refrigerator. The crystals formed are filtered off.
The maleate of the title compound thus obtained melts between 800 and 1000C.
The 2-trifluoromethylsulfonyl-11- (4-P-hydroxyethyl- 1-piperazinyl) -dibenz [b, f] [1,4] oxazepine used in this process can be obtained as described below:
52.2 g of 2-nitro-4'-methylthio-diphenyloxide (melting point 59-610C) are dissolved in 1.5 l of chloroform and chlorinated at 200 ° C. with exposure to light and the introduction of a total of 43 g of chlorine gas. The residue obtained after evaporation of the reaction mixture in vacuo is crystallized from ether / petroleum ether, 2-nitro-4'-trichloromethylthio-diphenyloxide of melting point 76,790 being obtained.
61.3 g of this product are dissolved in 280 ml of sulfolane and heated to 150 ° C. with 41 g of antimony trifluoride within 30 minutes. The reaction mixture is kept at this temperature for 1.5 hours, mixed with a lot of dilute hydrochloric acid and extracted with ether. The organic phase is washed with dilute hydrochloric acid and dilute sodium hydroxide solution, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in a vacuum. The residue obtained is 2-nitro-4'trifluoromethylthio-diphenyloxide with a boiling point of 125-1300C / 0.1 Torr. Which can be crystallized from ether / petroleum ether to give yellowish crystals with a melting point of 40420C.
27.8 g of this compound are hydrogenated in ethyl acetate with Raney nickel at normal pressure and 200C. 2-Amino-4-trifluoromethylthio-diphenyloxide is obtained as a colorless oil with a boiling point of 110-1140C / 0.05 Torr.
To 150 ml of an approx. 20% solution of phosgene in absolute toluene, 26 g of 2-amino-41-trifluoromethylthio-diphenyloxide are added dropwise with stirring. The reaction mixture is then heated to boiling under reflux for 15 minutes while passing in phosgene. After the toluene has been distilled off, the residue is fractionated in vacuo. 2-Isocyanato-4-trifluoromethylthio-diphenyloxide is obtained as a colorless oil with a boiling point of 110-115 ° C./0.07 Torr.
3 g of this product are refluxed with 40 ml of phosphorus oxychloride and 4 g of phosphorus pentoxide for 24 hours. The viscous residue obtained after evaporation of the reaction mixture in vacuo is added while cooling with ice, made almost neutral with concentrated sodium hydroxide solution, left to stand for 24 hours and extracted with ether. The ether phase is washed with water and aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated vigorously. Addition of petroleum ether gives 2-trifluoromethylthio-10,11-dihydro-1 1-oxo-dibenz [b, f] [1,4] oxazepine in the form of crystals with a melting point of 215-2160C.
2.5 g of this compound are suspended in 50 ml of glacial acetic acid, and 4 ml of 30% strength hydrogen peroxide solution are added.
The reaction mixture is heated to 70 ° C. for 1 hour and then to 100-110 ° C. for 1.5 hours. The reaction mixture is mixed with water, concentrated in vacuo and the resulting pulp is suction filtered and taken up in ether. The ether phase is washed with water, dilute sodium hydroxide solution and aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, treated with activated charcoal and filtered through a little aluminum oxide. The filtrate is concentrated and petroleum ether is added. The deposited crystals are separated off and recrystallized from acetone / petroleum ether. 2-Trifluoromethylsulfonyl-10,11-dihydro-11-oxo-dibenz [b, f] [1,4] oxazepine with a melting point of 1931980C is obtained.
4.5 g of this product are heated to boiling under reflux for 4.5 hours with 100 ml of phosphorus oxychloride and 2 ml of N, N-dimethylaniline. After the excess phosphorus oxychloride has been distilled off in vacuo, the residue is dissolved in 120 ml of xylene and poured onto ice / water. The xylene phase is washed with dilute hydrochloric acid and with water, dried over sodium sulfate and concentrated to 100 ml in vacuo. The solution, which contains the 2-trifluoromethylsulfonyl-1 1-chloro-dibenz [b, fj [1,4] oxazepine, is refluxed with 12 g of N- (β-hydroxyethyl) piperazine for 5 hours. The reaction mixture is washed with dilute sodium hydroxide solution and with water and then extracted exhaustively with dilute hydrochloric acid.
The acidic extracts are made alkaline with concentrated sodium hydroxide solution and the precipitated base is extracted with ether. The ether phase is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue is crystallized from ether / petroleum ether, 2-trifluoromethylsulfonyl-11- (4- P-hydroxyethyl-1-piperazinyl) -dibenz [b, f] [1,4] oxazepine in the form of prisms of melting point 121- 1230C received.
Example 2
2-Trifluoromethylsulfonyl-1 1- (4-P-tetradecanoyl-oxy-ethyl-1-piperazinyl) -dibenz [b, f] [1,4] oxazepine
Using the method described in Example 1, but starting from 0.5 g of 2-trifluoromethyl sulfonyl-1 1- (4-P-hydroxyethyl-1-piperazinyl) -dibenz- [b, f] [1,4-joxazepine, 10 ml absolute pyridine and 0.5 ml of myristic acid chloride gives 2-trifluoromethylsulfonyl 11- (4-ss-tetradecanoyloxy-ethyl-1-piperazinyl) -dibenz- [b, f] [1,4] oxazepine in the form of a yellowish, non-crystallizable oil .
Thin-layer chromatogram: see table
Example 3
2-Trifluoromethylsulfonyl-11- (4-B-butanoyloxy-ethyl-1-piperazinyl) -dibenz [b, f] [1, 4] oxazepine
Using the method described in Example 1, but starting from 0.5 ml of butyric acid chloride, 2-trifluoromethylsulfonyl-11- (4-ss-butanoyloxy-ethyl-1-piperazinyl) -dfbenz [b, fj [1, 4] oxazepine is obtained in the form of a yellowish, non-crystallizable oil.
Thin-layer chromatogram: see table
Melting point of the oxalate: 2092130C
Example 4
2-Trifluoromethylsulfonyl-1 1- (4-p-decanoyloxy-ethyl-1-piperazinyl) -dibenz [b, f] [1,4] oxazepine
Using the method described in Example 1, but starting from 0.5 ml of capric acid chloride, 2-trifluoromethylsulfonyl-11- (4- de canoyloxy-ethyl-1-piperazinyl) -dibenz [b, f] [1,4-joxazepine in Form of a yellowish, non-crystallizable oil.
Thin-layer chromatogram: see table
Oxalate
612 g of oily 2-trifluoromethylsulfonyl-11- (4-ss-decanoyl-oxyethyl-1-piperazinyl) -dibenz [b, f] [1,4-joxazepine are mixed with 126.8 mg of oxalic acid (molar 1: 1) and to this acetone was added. Crystals are formed. After adding diethyl ether, the crystallization is complete. The resulting oxalate of the title compound melts at 188C190. After treatment with activated charcoal in methanol and precipitation with diethyl ether, the melting point of the crystals remains unchanged.
Maleat
To 602 g of oily 2-trifluoromethylsulfonyl-11- (4-ss-decanoyl-oxyethyl-1-piperazinyl) -dibenz [b, f] [1,4] oxazepine are added 115 mg of maleic acid (molar 1: 1) and to this acetone was added. The solution is strongly evaporated, then ethyl acetate is added and the mixture is evaporated again. After adding diethyl ether-petroleum ether, it is left to stand at -20eC. The semi-amorphous deliquescent precipitate formed is filtered off, dissolved in acetone, the solution is mixed with activated charcoal and filtered. The filtrate is strongly evaporated, then ethyl acetate is added and the mixture is evaporated again. After adding diethyl ether-petroleum ether, the salt is allowed to crystallize at -20eC. It is then filtered off and the filter residue is washed with diethyl ether-petroleum ether.
The maleate of the title compound melts at 85-90 ° C.
Using the method described in Example 1 and the corresponding starting compounds, the following compounds of the formula I are obtained:
2-Trifluoromethylsulfonyl-11- [4- (ss-isobutyryloxy-ethyl) piperazinyl-1 j-dibenz [b, fl, 4) oxazepine, the oxalate of which melts at 213-216aC;
2-trifluoromethylsulfonyl-11 - [4- (frpentanoyloxy-ethyl) -piperazinyl-1] -dibenz [b, f] [1,4] oxazepine, the oxalate of which melts at 209-213ZC; 2-Trifluoromethylsulfonyl-11- [4- (ss-isovaleryloxy-ethyl) -piperazinyl-l] -dibenz [b, f] [l, 4) oxazepine, the oxalate of which melts at 206-21 (> C;
2-Trifluoromethylsulfonyl-11- [4- (8-2 -methylbutyryloxy-ethyl) -piperazinyl-1] -dibenz [b, f] [1,4] oxazepine, its oxalate at 205-2099:
: melts; 2-trifluoromethylsulfonyl-11- [4- (ss-pivaloyloxy-ethyl) -piperazinyl-1j-dibenz [b, fj [1,4] oxazepine, which melts at 87-92 ° C;
2-Trifluoromethylsulfonyl-1- [4- (P-hexanoyloxy-ethyl) -piperazinyl-1] -dibenz [b, fj [1,4-joxazepine, the oxalate of which melts at 205-209OC; 2-Trifluoromethylsulfonyl-11 - [4 - (- 4-methylpentanoyloxyethyl) -piperazinyl-l] -dibenz [b, f] [1,4] oxazepine, the oxalate of which melts at 207-212eC.
Example 5
2-Trifluoromethylsulfonyl-11- (4-ss-oleyloxy-ethyl-1-piperazinyl) -dibenz [b, f] [1,4] oxazepine 1 gtrimethylsulfonyl-11- (4-ss-hydroxyethyl-1-piperazinyl) -dibenz [b, f] [1,4] oxazepine (the preparation of which is described in the appendix to example 1) is dissolved in 20 ml of absolute pyridine, the solution is mixed with 1.5 g of oleic acid chloride and left to stand overnight. The reaction mixture is evaporated vigorously in vacuo, and water is added to the residue. After making the mixture alkaline with sodium hydroxide solution, the reaction mixture is extracted with ether. The ether phase is washed several times with water, dried over sodium sulfate, clarified with activated charcoal and evaporated.
The residue obtained is 2-trifluoromethylsulfonyl 1 - (4-ss-oleyloxy-ethyl-1-piperazinyl) -dibenz [b, f] [1,4] oxazepine in the form of a yellowish, non-crystallizable oil.
Thin layer chromatogram:
Flux a) chloroform / cyclohexane / diethylamine (5: 4: 1) Dragendorff reagent Rf value = 0.88 b) chloroform / methanol / ethyl acetate (8: 1: 1) Dragendorff reagent Rf value = 1.11
Table of thin layer chromatograms (layer:
Kieselgel SL 254 Antec) Example of eluent detection Rf value 1 a) Chloroform / methanol / diethylamine (8 + 1 + 1) Dragendorff reagent 0.84 b) Chloroform / methanol / glacial acetic acid (8 + 1 + 1) Dragendorff reagent 0 , 79 c) ethyl acetate / glacial acetic acid / water (5 + 2 + 2) Dragendorff reagent 0.93 2 a) chloroform / cyclohexane / diethylamine (5 + 4 + 1) Dragendorff reagent 0.76 b) chloroform / methanol / glacial acetic acid (8 + 1 + 1) Dragendorff reagent 0.91 3 a) Chloroform / cyclohexane / diethylamine (5 + 4 + 1) Dragendorff reagent 0.63 b) Chloroform / methanol-glacial acetic acid (8 + 1 + 1) Dragendorff reagent 0 , 68 c) ethyl acetate / glacial acetic acid / water (5 + 2 + 2) Dragendorff reagent 0.87 4 a) chloroform / cyclohexane / diethylamine (5 + 4 + 1) Dragendorff reagent 0.64 b) chloroform / methanol / glacial acetic acid (8 + 1 + 1) Dragendorff reagent 0.82