Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Dibenzoxazepine der Formel
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worin A für eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen und Ri für einen geraden oder verzweigten gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 3-18 Kohlenstoffatomen stehen, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I und ihren Salzen, indem man Verbindungen der Formel
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worin Y einen mit dem Wasserstoff von Aminen abspaltbaren Rest darstellt, mit Verbindungen der Formel
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worin A und Ri obige Bedeutung besitzen, umsetzt, und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann wie nachfolgend beschrieben, durchgeführt werden,:
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel IV, worin in der Bedeutung von Y als ein mit dem Wasserstoff von Aminen abspaltbarer Rest, insbesondere ein Halogenatom, die Sulfhydrilgruppe, eine Alkoxy- oder Alkylmercapto-Grnppe, beispielsweise die Methoxy- oder Methylmercapto-Gruppe, eine gegebenenfalls durch Substituenten aktivierte Aralkylthiogruppe, z. B. die p-Nitrobenzylthiogruppe, oder ein Tosylrest in Betracht kommen, mit Verbindungen der Formel V erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Xylol, durch längeres Erhitzen auf Temperaturen zwischen 500 C und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Insbesondere führt man die Umsetzung bei Siedetemperatur durch, wobei die Reaktionsdauer ca. 5 Stunden beträgt.
Die nach den oben beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden. Die Verbindungen der Formel I sind bei Zimmertemperatur ölige basische Verbindungen, die durch Umsetzung mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden können. Für diese Umsetzung haben sich als organische Säuren die Toluolsulfonsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure usw. und als anorganische Säuren die Halogenwasserstoffsäure, Schwe felsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure usw. als geeignet erwiesen.
Die im obigen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel IV können wie nachfolgend beschrieben, erhalten werden:
2-Nitro-4'-methylthio-diphenyloxid der Formel
EMI1.4
wird mit Chlor zur Verbindung der Formel
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umgesetzt und letztere mit Antimontrifluorid behandelt.
Die erhaltene Verbindung der Formel
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wird mit Amin reduziert und letzteres mit Phosgen ins Isocyanat der Formel
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übergeführt. Das durch Ringschluss des Isocyanates der Formel XV mit Phosphoroxychlorid und Phosphorpentoxid erhaltene Lactam der Formel
EMI1.8
wird mit Wassestoffperoxid zum Lactam der Formel
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oxydiert. Durch Behandlung von Verbindungen der Formel XI mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid vorzugsweise in Gegenwart ka talytischer Mengen von Dimethylanilin, oder Dimethylformamid, bzw. durch Überführung von Verbindungen der Formel XI in die entsprechenden Thiolactame, und gegebenenfalls nachträgliche Alkylierung oder Aralkylierung derselben gelangt man zu Verbindungen der Formel IV.
Die im obigen Verfahren ebenfalls als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel V erhält man z. B. durch Umsetzung eines Piperazinderivates der Formel
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worin A obige Bedeutung besitzt, und worin Hal Halogen bedeutet, mit einem Silbersalz der Verbindungen der Formel Ri-COOH (VIII) worin R1 obige Bedeutung besitzt. Die Halogenverbindung der Formel XVII ist ihrerseits z. B. durch Halogenieren des entsprechenden Alkohols zugänglich. Andererseits kann man zu den Ausgangsverbindungen der Formel V gelangen, indem man Verbindungen der Formel
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worin A obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel VIII bzw. deren reaktionsfähigen Säurederivaten umsetzt und anschliessend aus dem Reaktionsprodukt die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet.
Die Verbindungen der Formel XVIII sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze besitzen vorteilhafte pharmakodynamische Eigen schaften und sollen deshalb als Arzneimittel Verwendung finden.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch eine günstige Wirkung auf das Zentralnervensystem sowie durch eine neuroleptische und eine antiemetische Wirkung aus. Diese Wirkungen äussern sich pharmakologisch z. B. in einer apomorphinantagonistischen Wirkung bei Ratten [Methode von Janssen et al., Arzneimittelforschung 10, 1003 (1960)1.
Die Substanzen werden vorwiegend in Öl gelöst parenteral verabreicht. Solche Lösungen zeigen überraschenderweise im Gegensatz zu den unveresterten Hydroxyalkylpiperazinverbindungen - eine über mehrere Tage andauernde pharmakologische Wirkung.
Aus den erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I lassen sich 1-30/oige Lösungen in pflanzlichen Ölen, wie Sesamöl, Arachisöl und Olivenöl herstellen. Besonders geeignet sind aber Glyzeride gesättigter Fettsäuren mittlerer Kettenlänge (Cs-Cle) vom Typus des Miglyols (R), die sich durch eine gute Haltbarkeit und nicht zu hohe Viskosität auszeichnen. Die öligen Lösungen, die zur intramuskulären Anwendung bestimmt sind, können durch Keimfiltration und anschliessendes Erwärmen auf 1200 C während 20 Minuten sterilisiert werden. Die beim Menschen intramuskulär zu verabreichende einmalige Dosis beträgt 20-60 mg, womit eine langandauernde Wirkung erzielt werden kann.
In den obigen Formeln I, V und VIII steht R1 insbesondere für eine unverzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen.
Beispiel 1
2-Trifluormethylsulfonyl-1 1-(4-ss-heptanoyloxy-äthyl-1- piperazinyl)-dibenz[b,f] [1,4joxazepm
4,5 g 2-Trifluormethylsulfonyl-10, 11 -dihydro-1 1-oxodi- benz[b,f1[1,4]oxazepin werden mit 75 ml Phosphoroxychlorid und 1,5 ml N,N-Dimethylanilin 4,5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Eis vesetzt und mit Xylol extrahiert. Die Xylollösung wird mit 2N Salzsäure, Wasser und wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und etwas eingeengt.
Zu dieser Lösung von 2-Trifluormethylsulfonyl-1 1-chlor-dibenz[b,fj[1,4]oxazepin gibt man 3,6 g 1-(p-Heptanoyloxy-äthyl)-piperazin und erhitzt 5 Stunden am Rückfluss zum Sieden. Danach dampft man zur Trockne ein und löst den Rückstand in Wasser. Die wässerige Lösung wird unter Zusatz von etwas Eis mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert.
Die ätherische Phase wird mit Wasser gewaschen und anschliessend mit 2N Salzsäure extrahiert. Die Salzsäurelösung wird mit Eis versetzt und mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt. Das abgeschiedene ölige Produkt wird mit Äther extrahiert, mit Wasser und wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen erhält man ein hellgelbes Öl, welches in einem Gemisch aus einem Teil Äther und 4 Teilen Petroläther gelöst wird. Die Lösung wird durch neutrales Aluminiumoxid filtriert und eingedampft. Man erhält 2-Trifluormethylsulfonyl-11-(4-ss-heptanoyloxy-äthyl-1-piperazinyl)-dibenz[b,f] [1,4]-oxazepin, in Form eines hellgelben Öls.
Dünnschichtchromatogramm: siehe Tabelle.
Oxalat:
607 mg öliges 2-Trifluormethylsulfonyl- 11 - (4ss-heptanoyl- oxyäthyl-1-piperazinyl)-dibenz[b,f][1,4]oxazepin werden mit 135 mg Oxalsäure (Molv. 1:1) versetzt und hierzu noch Aceton zugefügt. Nach Zusatz von Diäthyläther fallen Kristalle an, die abfiltriert werden. Das so erhaltene Oxalat der Titelverbindung schmilzt bei 1970-1990 C. Nach Behandlung mit Aktivkohle in Methanol bleibt der Schmelzpunkt unverändert.
Maleinat:
497 mg öliges 2-Trifluormethylsulfonyl-1 1-(4ss-heptanoyl- oxyäthyl-1-piperazinyl)-dibenz[b,f] [1,4]oxazepin werden mit 102 mg Maleinsäure (Molv. 1:1) versetzt und hierzu noch Aceton zugefügt. Die Lösung wird stark eingedampft, der Rückstand mit Diäthyläther-Petroläther versetzt. Danach lässt man im Kühlschrank bis zur Kristallisation stehen. Die gebildeten Kristalle werden in Aceton gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt und abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch von Essigester, Diäthyläther und Petroläther versetzt. Danach wird im Kühlschrank stehen gelassen. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Das so erhaltene Maleinat der Titelverbindung schmilzt zwischen 800 und 1000 C.
Das im obigen Verfahren als Ausgangsverbindung verwendete 2-Trifluormethylsulfonyl-10, 1 1-dihydro-1 1-oxo-di- benz[b,fj[1,4oxazepin kann wie nachfolgend beschrieben, hergestellt werden:
52,2 g 2-Nitro-4'-methylthio-diphenyloxid (Smp. 59 bis 610 C) werden in 1,5 1 Chloroform gelöst und unter Belichten und Einleiten von insgesamt 43 g Chlorgas bei 200 C chloriert.
Der nach Eindampfen des Reaktionsgemisches im Vakuum erhaltene Rückstand wird aus Ather/Petroläther kristallisiert, wobei man 2-Nitro-4'-trichlormethylthio-diphenyloxid vom Smp. 76-790 C erhält.
61,3 g dieses Produktes werden in 280 ml Sulfolan gelöst und mit 41 g Antimontrifluorid innerhalb 30 Minuten auf 1500 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten, mit viel verdünnter Salzsäure versetzt und mit Äther ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit verdünnter Salzsäure und verdünnter Natronlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Als Rückstand erhält man 2-Nitro4'-trifluormethylthio-diphenyloxid vom Siedepunkt 125 bis 1300 C/0,1 Torr., welches sich aus itther/Petroläther zu gelblichen Kristallen vom Smp. 4Q420 C kristallisieren lässt.
27,8 g dieser Verbindung werden in Essigester mit Raney-Nickel bei Normaldruck und 200 C hydriert. Man erhält 2-Amino-4'-trifluormethylthio-diphenyloxid als farbloses Öl vom Siedepunkt 110-1140 C/0,05 Torr.
Zu 150 ml einer ca. 200/obigen Lösung von Phosgen in absolutem Toluol werden unter Rühren 26 g 2-Amino-4' trifluormethylthlo-diphenyloxid getropft. Darauf wird das Reaktionsgemisch unter Einleiten von Phosgen 15 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Toluols wird der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Man erhält 2-Isocyanato-4'-trifluormethylthiodiphenyloxid als farbloses Öl vom Siedepunkt 110-115 C/0,07 Torr.
3 g dieses Produktes werden mit 40 ml Phosphoroxychlorid und 4 g Phosphorpentoxid 24 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Der nach Eindampfen des Reaktionsgemisches im Vakuum erhaltene dickflüssige Rückstand wird unter Kühlung mit Eis versetzt, mit konzentrierter Natronlauge beinahe neutral gestellt, 24 Stunden stehen gelassen und mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherphase wird mit Waser und wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen.
über Natriumsulfat getrocknet und stark eingedampft. Auf Zusatz von Petroläther erhält man 2-Trifluormethylthio10,11-dihydro-11-oxo-dibenz[b,f][1,4]oxazepin in Form von Kristallen vom Smp. 215-216 C.
2,5 g dieser Verbindung werden in 50 ml Eisessig suspendiert und mit 4 ml 30% lger Wasserstoffperoxidlösung versetzt Das Reaktionsgemisch wid 1 Stunde auf 70 C und anschliessend 1,5 Stunden auf 100-110 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt, im Vakuum eingeengt und der entstendene Brei abgenutscht und in Äther aufgenommen. Die Ätherphase wird mit Wasser, verdünnter Natronlauge und wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und durch wenig Aluminiumoxid flItriert.
Das Filtrat wird eingeengt und mit Petroläther versetzt.
Die abgeschiedenen Kristalle werden abgetrennt und aus Aceton/Petroläther umkristallisiert. Man erhält 2-Trifluormethylsulfonyl-10,11-dihydro-11-oxo-dibenz[b,f][1,4]oxazepin vom Smp. 1931980 C.
Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschrebenen Verfahrens und entsprechender Ausgangsverbindungen gelangt man zu folgenden Verbindungen :
2-Trifluormethylsulfonyl-11-(4-ss-tetradecanoyloxyäthyl1-piperazinyl)-dibenz[b,f][1,4]oxazepim (Dünnschichtchromatogramm siehe Tabelle unter Beispiel 2),
2-Trifluormethylsulfonyl- 11 -(4-ss-butanoyloxyäthyl- 1-piperazinyl)-dibenz[b,f][1,4]oxazepin (Dünnschichtchromatogramm: siehe Tabelle unter Beispiel 3). Das Oxalat dieser Verbindung schmilzt bei 209-213 C, 2-Trifluormethylsulfonyl- 1 1-(4-ss-decanoyloxyäthyl 1 -pi- perazinyl)-dibenz[b,f][1,4]oxazepin (Dünnschichtchromato gramm: siehe Tabelle unter Beispiel 4).
Das Oxalat dieser Verbindung schmilzt bei 188-190 C, das Maleinat dieser Verbindung bei 85-90 C,
2-Trifluormethylsulfonyl-11-(4-ss-tetradecanoyloxy-äthyl) piperazinyl-l]dibenz[b,f][1,4]oxazepin, dessen Oxalat bei 213-2160 C schmilzt, 2-Trifluormethylsulfonyl-11-[4-(ss-pentanoyloxy-äthyl)-pi- perazinyl-1]-dibenz[b,f][1,4oxazepin, dessen Oxalat bei 209 bis 2130 C schmilzt,
2-Trifluormethylsulfonyl-11-(4-ss-tetradecanoyloxy-äthyl)-pi perazinyl-1]-dibenz[b,f[1,4]oxazepin, dessen Oxalat bei 206 bis 2100 C schmilzt,
2-Trifluormethylsulfonyl-1 1-[4-(ss-2-methylbutyryloxy-äthyl)-piperazinyl-1]-dibenz[b,f][1,4]oxazepin, dessen Oxalat bei 205-209 C schmilzt,
2-Trifluormethylsulfonyl-11-(4-ss-tetradecanoyloxy-äthyl)-pi perazinyl-1]-dibenz[b,f][1,4]oxazepin,
des bei 87-92 C schmilzt,
2-Trifluormethylsulfonyl- 11 -[4-(ss-hexanoyloxy-äthyl)-pi perazinyl-1]-dibenz[b,f][1,4]oxazepin, dessen Oxalat bei 205 bis 2090 C schmilzt, 2-Trifluormethylsulfonyl-11-[4-(ss-4-methylpentanoyloxy- äthyl)-piperazinyl-1]-dibenz[b,f][1,4]oxazepin, dessen Oxalat bei 207-212 C schmilzt.
2-Trifluormethylsulfonyl- 1 -(4-ss-oleyloxy-äthyl-1-piper- aziny -diberz[b,f][1,4]oxazepin, dessen Rf-Wert im Dünnschichtchromatogramm wie folgt lautet:
Fliessmittel:
Chloroform/Cyclohexan/Diäthylamin (5:4:1) Dragendorff Reagenz Rf-Wert = 0,88.
Tabelle der DUnnschichtchromatogramnie (Schicht: Kieselgel SL 254 Antec) Beispiel Fliessmittel Nachweis Rf-Wert a) Chloroform/Methanol/Diäthylamin (8+1+1)
1 b) Chloroform/Methanol/Eisessig (8+1+1) c) Essigester/Eisessig/Wasser (5+2+2)
2 a) Chloroform/Cyclohexan/Diäthylamin (5+4+1) b) Chlorofonn/MetbanoVEisessig (8+1+1) Dragendorff-Reagens 0,91 a) Chloroform/Cyclohexan/Diäthylamin (5+4+1) Dragendorff-Reagens 0,63
3 b) Chloroform/Methanol/Eisessig (8+1+1) Dragendorff-Reagens 0,68 c) Essigester/Eisessig/Wasser (5+2+2) Dragendorff-Reagens 0,87
4 a) Chloroform/Cyclohexan/Diäthylamin (5+4+1) Dragendorff-Reagens 0,64 b) Chloroform/Methanol/Eisessig (8+1+1) Dragendorff-Reagens 0,82
The invention relates to a process for the preparation of new dibenzoxazepines of the formula
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where A represents a straight or branched alkylene group with 1-3 carbon atoms and Ri represents a straight or branched saturated or unsaturated aliphatic radical with 3-18 carbon atoms, and their acid addition salts.
According to the invention, compounds of the formula I and their salts are obtained by adding compounds of the formula
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wherein Y represents a radical which can be split off from amines with the hydrogen, with compounds of the formula
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in which A and Ri have the above meaning, and the compounds of formula I obtained are converted into their acid addition salts.
The method according to the invention can be carried out as described below:
The reaction of compounds of the formula IV, in which, in the meaning of Y as a radical which can be split off from amines with the hydrogen, in particular a halogen atom, the sulfhydryl group, an alkoxy or alkyl mercapto group, for example the methoxy or methyl mercapto group, an optionally aralkylthio group activated by substituents, e.g. B. the p-nitrobenzylthio group, or a tosyl radical come into consideration, with compounds of the formula V is preferably carried out in an inert organic solvent, for example xylene, by prolonged heating to temperatures between 500 ° C. and the boiling point of the reaction mixture.
In particular, the reaction is carried out at the boiling point, the reaction time being about 5 hours.
The compounds of the formula I obtained by the processes described above can be isolated and purified in a manner known per se. The compounds of the formula I are basic compounds which are oily at room temperature and which can be converted into their acid addition salts by reaction with suitable inorganic or organic acids. For this reaction, toluenesulfonic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, tartaric acid, etc. have proven suitable as organic acids, and hydrohalic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc., as inorganic acids.
The compounds of the formula IV used as starting compounds in the above process can be obtained as described below:
2-nitro-4'-methylthio-diphenyloxide of the formula
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becomes a compound of the formula with chlorine
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implemented and the latter treated with antimony trifluoride.
The compound of formula obtained
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is reduced with amine and the latter with phosgene into the isocyanate of the formula
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convicted. The lactam of the formula obtained by ring closure of the isocyanate of the formula XV with phosphorus oxychloride and phosphorus pentoxide
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becomes lactam of the formula with hydrogen peroxide
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oxidized. By treating compounds of the formula XI with a halogenating agent such as phosphorus oxychloride or phosphorus pentachloride, preferably in the presence of catalytic amounts of dimethylaniline or dimethylformamide, or by converting compounds of the formula XI into the corresponding thiolactams, and optionally subsequent alkylation or aralkylation thereof, one arrives at to compounds of the formula IV.
The compounds of the formula V also used as starting compounds in the above process are obtained, for. B. by reacting a piperazine derivative of the formula
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in which A has the above meaning, and in which Hal is halogen, with a silver salt of the compounds of the formula Ri-COOH (VIII) in which R1 has the above meaning. The halogen compound of the formula XVII is in turn z. B. accessible by halogenation of the corresponding alcohol. On the other hand, the starting compounds of the formula V can be obtained by adding compounds of the formula
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where A has the above meaning, reacts with compounds of the formula VIII or their reactive acid derivatives and then splits off the benzyl group hydrogenolytically from the reaction product.
The compounds of the formula XVIII are either known or can be prepared in a manner known per se.
The compounds of the formula I and their acid addition salts have advantageous pharmacodynamic properties and should therefore be used as medicaments.
The compounds of the formula I are distinguished by a beneficial effect on the central nervous system and by a neuroleptic and an antiemetic effect. These effects are expressed pharmacologically e.g. B. in an apomorphine-antagonistic effect in rats [method by Janssen et al., Arzneimittelforschung 10, 1003 (1960) 1.
The substances are mainly administered parenterally dissolved in oil. In contrast to the unesterified hydroxyalkylpiperazine compounds, such solutions surprisingly show a pharmacological effect lasting several days.
1-30% solutions in vegetable oils, such as sesame oil, arachis oil and olive oil, can be prepared from the compounds of the formula I obtained according to the invention. Particularly suitable, however, are glycerides of saturated fatty acids of medium chain length (Cs-Cle) of the miglyol (R) type, which are distinguished by a good shelf life and not too high a viscosity. The oily solutions, which are intended for intramuscular use, can be sterilized by bacterial filtration and subsequent heating to 1200 ° C. for 20 minutes. The single dose to be administered intramuscularly in humans is 20-60 mg, with which a long-lasting effect can be achieved.
In the above formulas I, V and VIII, R1 is in particular an unbranched alkyl group having 3 to 18 carbon atoms.
example 1
2-Trifluoromethylsulfonyl-1 1- (4-ss-heptanoyloxy-ethyl-1-piperazinyl) -dibenz [b, f] [1,4joxazepm
4.5 g of 2-trifluoromethylsulfonyl-10, 11-dihydro-1 1-oxodibenz [b, f1 [1,4] oxazepine are mixed with 75 ml of phosphorus oxychloride and 1.5 ml of N, N-dimethylaniline for 4.5 hours Heated to reflux. The excess phosphorus oxychloride is distilled off in vacuo, the residue is treated with ice and extracted with xylene. The xylene solution is washed with 2N hydrochloric acid, water and aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, treated with activated charcoal, filtered and concentrated a little.
3.6 g of 1- (p-heptanoyloxyethyl) piperazine are added to this solution of 2-trifluoromethylsulfonyl-11-chloro-dibenz [b, fj [1,4] oxazepine and the mixture is refluxed for 5 hours. It is then evaporated to dryness and the residue is dissolved in water. The aqueous solution is made alkaline with concentrated sodium hydroxide solution with the addition of a little ice and extracted with ether.
The ethereal phase is washed with water and then extracted with 2N hydrochloric acid. The hydrochloric acid solution is mixed with ice and made alkaline with concentrated sodium hydroxide solution. The deposited oily product is extracted with ether, washed with water and aqueous sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After evaporation, a light yellow oil is obtained, which is dissolved in a mixture of one part of ether and 4 parts of petroleum ether. The solution is filtered through neutral alumina and evaporated. 2-Trifluoromethylsulfonyl-11- (4-ss-heptanoyloxy-ethyl-1-piperazinyl) -dibenz [b, f] [1,4] -oxazepine is obtained in the form of a pale yellow oil.
Thin-layer chromatogram: see table.
Oxalate:
607 mg of oily 2-trifluoromethylsulfonyl-11- (4ss-heptanoyl-oxyethyl-1-piperazinyl) -dibenz [b, f] [1,4] oxazepine are mixed with 135 mg of oxalic acid (mol. 1: 1) and, to this end, acetone added. After addition of diethyl ether, crystals are obtained which are filtered off. The oxalate of the title compound thus obtained melts at 1970-1990 C. After treatment with activated charcoal in methanol, the melting point remains unchanged.
Maleat:
497 mg of oily 2-trifluoromethylsulfonyl-1 1- (4ss-heptanoyl-oxyethyl-1-piperazinyl) -dibenz [b, f] [1,4] oxazepine are mixed with 102 mg of maleic acid (mol. 1: 1) and to this still Acetone added. The solution is evaporated vigorously, the residue is treated with diethyl ether-petroleum ether. Then leave to stand in the refrigerator until crystallization. The crystals formed are dissolved in acetone, the solution treated with activated charcoal and filtered off. The filtrate is evaporated and the residue is treated with a mixture of ethyl acetate, diethyl ether and petroleum ether. It is then left to stand in the refrigerator. The crystals formed are filtered off. The resulting maleate of the title compound melts between 800 and 1000 C.
The 2-trifluoromethylsulfonyl-10,11-dihydro-1 1-oxo-dibenz [b, fj [1,4oxazepine used in the above process as starting compound can be prepared as described below:
52.2 g of 2-nitro-4'-methylthio-diphenyloxide (melting point 59 to 610 ° C.) are dissolved in 1.5 l of chloroform and chlorinated at 200 ° C. with exposure to light and introduction of a total of 43 g of chlorine gas.
The residue obtained after evaporation of the reaction mixture in vacuo is crystallized from ether / petroleum ether, 2-nitro-4'-trichloromethylthio-diphenyloxide of melting point 76-790 ° C. being obtained.
61.3 g of this product are dissolved in 280 ml of sulfolane and heated to 1500 ° C. with 41 g of antimony trifluoride within 30 minutes. The reaction mixture is kept at this temperature for 1.5 hours, mixed with a lot of dilute hydrochloric acid and extracted with ether. The organic phase is washed with dilute hydrochloric acid and dilute sodium hydroxide solution, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in a vacuum. The residue obtained is 2-nitro-4'-trifluoromethylthio-diphenyloxide with a boiling point of 125 to 1300 C / 0.1 Torr. Which can be crystallized from ether / petroleum ether to give yellowish crystals with a melting point of 4Q420 C.
27.8 g of this compound are hydrogenated in ethyl acetate with Raney nickel at normal pressure and 200.degree. 2-Amino-4'-trifluoromethylthio-diphenyloxide is obtained as a colorless oil with a boiling point of 110-1140 ° C./0.05 Torr.
To 150 ml of an approx. 200% above solution of phosgene in absolute toluene, 26 g of 2-amino-4 'trifluoromethylthlo-diphenyloxide are added dropwise with stirring. The reaction mixture is then heated to boiling under reflux for 15 minutes while passing in phosgene. After the toluene has been distilled off, the residue is fractionated in vacuo. 2-Isocyanato-4'-trifluoromethylthiodiphenyl oxide is obtained as a colorless oil with a boiling point of 110-115 ° C./0.07 Torr.
3 g of this product are refluxed with 40 ml of phosphorus oxychloride and 4 g of phosphorus pentoxide for 24 hours. The viscous residue obtained after evaporation of the reaction mixture in vacuo is treated with ice while cooling, rendered almost neutral with concentrated sodium hydroxide solution, left to stand for 24 hours and extracted with ether. The ether phase is washed with water and aqueous sodium chloride solution.
dried over sodium sulfate and evaporated vigorously. The addition of petroleum ether gives 2-trifluoromethylthio10,11-dihydro-11-oxo-dibenz [b, f] [1,4] oxazepine in the form of crystals with a melting point of 215-216 C.
2.5 g of this compound are suspended in 50 ml of glacial acetic acid and 4 ml of 30% hydrogen peroxide solution are added. The reaction mixture is heated to 70 ° C. for 1 hour and then to 100-110 ° C. for 1.5 hours. The reaction mixture is mixed with water, concentrated in vacuo and the resulting pulp is suction filtered and taken up in ether. The ether phase is washed with water, dilute sodium hydroxide solution and aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, treated with activated charcoal and filtered through a little aluminum oxide.
The filtrate is concentrated and petroleum ether is added.
The deposited crystals are separated off and recrystallized from acetone / petroleum ether. 2-Trifluoromethylsulfonyl-10,11-dihydro-11-oxo-dibenz [b, f] [1,4] oxazepine with a melting point of 1931980 C. is obtained.
Using the method described in Example 1 and the corresponding starting compounds, the following compounds are obtained:
2-Trifluoromethylsulfonyl-11- (4-ss-tetradecanoyloxyäthyl1-piperazinyl) -dibenz [b, f] [1,4] oxazepime (see table under Example 2 for thin-layer chromatogram),
2-Trifluoromethylsulfonyl-11 - (4-ss-butanoyloxyethyl-1-piperazinyl) -dibenz [b, f] [1,4] oxazepine (thin-layer chromatogram: see table under Example 3). The oxalate of this compound melts at 209-213 C, 2-trifluoromethylsulfonyl-1 1- (4-ss-decanoyloxyethyl 1 -piperazinyl) -dibenz [b, f] [1,4] oxazepine (thin-layer chromatogram: see table below Example 4).
The oxalate of this compound melts at 188-190 C, the maleate of this compound at 85-90 C,
2-trifluoromethylsulfonyl-11- (4-ss-tetradecanoyloxy-ethyl) piperazinyl-l] dibenz [b, f] [1,4] oxazepine, the oxalate of which melts at 213-2160 C, 2-trifluoromethylsulfonyl-11- [4- (ss-pentanoyloxy-ethyl) -piperazinyl-1] -dibenz [b, f] [1,4oxazepine, the oxalate of which melts at 209 to 2130 C,
2-Trifluoromethylsulfonyl-11- (4-ss-tetradecanoyloxy-ethyl) -pi perazinyl-1] -dibenz [b, f [1,4] oxazepine, the oxalate of which melts at 206 to 2100 C,
2-Trifluoromethylsulfonyl-1 1- [4- (ss-2-methylbutyryloxy-ethyl) -piperazinyl-1] -dibenz [b, f] [1,4] oxazepine, the oxalate of which melts at 205-209 C,
2-trifluoromethylsulfonyl-11- (4-ss-tetradecanoyloxy-ethyl) -pi perazinyl-1] -dibenz [b, f] [1,4] oxazepine,
that melts at 87-92 C,
2-Trifluoromethylsulfonyl-11 - [4- (ss-hexanoyloxy-ethyl) -pi perazinyl-1] -dibenz [b, f] [1,4] oxazepine, the oxalate of which melts at 205 to 2090 C, 2-trifluoromethylsulfonyl-11 - [4- (ss-4-methylpentanoyloxy-ethyl) -piperazinyl-1] -dibenz [b, f] [1,4] oxazepine, the oxalate of which melts at 207-212 ° C.
2-Trifluoromethylsulfonyl- 1 - (4-ss-oleyloxy-ethyl-1-piper- aziny -diberz [b, f] [1,4] oxazepine, whose Rf value in the thin layer chromatogram is as follows:
Superplasticizer:
Chloroform / cyclohexane / diethylamine (5: 4: 1) Dragendorff reagent Rf value = 0.88.
Table of thin-layer chromatography (layer: silica gel SL 254 Antec) Example of eluent, proof of Rf value a) chloroform / methanol / diethylamine (8 + 1 + 1)
1 b) chloroform / methanol / glacial acetic acid (8 + 1 + 1) c) ethyl acetate / glacial acetic acid / water (5 + 2 + 2)
2 a) Chloroform / cyclohexane / diethylamine (5 + 4 + 1) b) Chlorofonn / MetbanoVEisessig (8 + 1 + 1) Dragendorff reagent 0.91 a) Chloroform / cyclohexane / diethylamine (5 + 4 + 1) Dragendorff reagent 0.63
3 b) chloroform / methanol / glacial acetic acid (8 + 1 + 1) Dragendorff reagent 0.68 c) ethyl acetate / glacial acetic acid / water (5 + 2 + 2) Dragendorff reagent 0.87
4 a) chloroform / cyclohexane / diethylamine (5 + 4 + 1) Dragendorff reagent 0.64 b) chloroform / methanol / glacial acetic acid (8 + 1 + 1) Dragendorff reagent 0.82