Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Amine der Formel
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worin Ph" einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, Ph und Ph' unabhängig voneinander gegebenenfalls substituierte o-Phenylenreste bedeuten, Z für einen gegebenenfalls niederalkylierten Äthylenrest steht und alk einen zweiwertigen gesättigten niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Der Phenylrest Ph" kann durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Hydroxylgruppen oder vor allem Halogenatome, wie Fluor-, Brom-, oder insbesondere Chloratome substituiert sein, ist aber vor allem unsubstituiert.
Die o-Phenylenreste Ph und Ph' können durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Hydroxylgruppen, Aminogruppen oder vor allem Halogenatome, z.B. die oben angegebenen, substituiert sein, sind aber vorzugsweise unsubstituiert.
Niedere Alkylreste sind vor allem Reste mit nicht mehr als 6 C-Atomen, wie Methyl-, Äthyl-, iso- oder n Propylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste.
Niedere Alkoxyreste sind insbesondere solche Reste, die die genannten niederen Alkylreste enthalten, vor allem Methoxy- und Äthoxyreste.
Zweiwertige gesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste alk sind z.B. gerade oder verzweigte niedere Alkylenreste, insbesondere Reste mit 1-4 C Atomen, wie z.B. Methylen-, Äthylen-, Äthyliden-, 1,3 Propylen- und 1 ,4-Butylenreste.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie in Gaben von 30 - 300 mg/kg p.o. eine deutliche Hemmung der Noradrenalin- und Metaraminolaufnahme und eine Entleerung der endogenen Noradrenalinspeicher im Butylenreste.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine catecholaminentleerende Wirkung, wie sich im Tierversuch, z.B.
bei oraler Gabe in Dosen von 100-3000 mg/kg an der Ratte bei der Noradrenalinbestimmung im Rattenherz (Bestimmung des myokardialen Catecholamingehaltes) und bei oraler Gabe in Dosen von 30- 100 mg/kg am Meerschweinchen bei der Noradrenalinbestimmung im Meerschweinchenventrikel zeigen lässt, eine Hemmung der Metaraminolaufnahme, wie sich im Tierversuch, z.B.
bei oraler Gabe in Dosen von 30-100 mg/kg an der Ratte bei der Bestimmung der Aufnahme und Retention von Metaraminol im Rattenherz, zeigen lässt, eine Hemmung der Noradrenalinaufnahme in isolierten Rindermilznervengranula, wie sich bei Konzentrationen ab 10- Mol/S zeigen lässt, eine Coronarflusszunahme, wie sich in vitro, z.B. in Konzentrationen von 0,1 - 10 Ftg/ ml am isolierten Meerschweinchenherz nach der Methode von Langendorff zeigen lässt, sqwie eine Zunahme der Sauerstoffsättigung im Coronarvenenblut, wie stich im Tierversuch, z.B. bei Gabe in Dosen von 1-10 mg/kg i.v. am narkotisierten Hund, zeigen lässt. Die neuen Verbindungen können daher als Mittel zur Behandlung der Angina pectoris verwendet werden.
Weiter könnnen die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Wertvoll sind insbesondere Verbindungen der Formel
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worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 3 steht, Ph" die oben angegebene Bedeutung hat und R1 und R unabhängig voneinander die oben als Substituenten der o-Phenylenreste Ph und Ph' genannten Reste, vorzugsweise Methoxygruppen oder Chloratome, oder insbesondere Wasserstoffatome bedeuten.
Hervorzuheben sind vor allem die Verbindungen der Formel
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worin n die oben angegebene Bedeutung hat und Ro für ein Chloratom, eine Methoxygruppe oder insbesondere Wasserstoff steht.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
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worin n die oben angegebene Bedeutung hat, vor allem das 9-[(x- Methylphenyläthyl-amino)-methy1i]-9,10.dihy- dro-9, 1 0-äthanoanthracen der Formel
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und ganz besonders das 9[y-( -Methyl.phenäthylamino)- -propyl]-9, 10-dihydro-9, 1 0-äthano-anthracen der Formel
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das z.B. bei oraler Gabe von 30 - 300 mg/kg eine deutliche Hemmung der Noradrenalinaufnahme im Rattenherz bewirkt.
Die neuen Verbindungen werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel
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reduziert, worin X ein Rest ist, der der Gruppe der Formel
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entspricht, in dem der Stickstoff mit einem der ihm benachbarten C-Atome durch eine Doppelbindung verbunden ist, wobei die Verbindung auch in ihrer hydratisierten Form vorliegen kann, d.h. ein (-Methyl-phen- äthyl-imino)-alkylrest oder ein (oc-Methyl-phenäthyliden- -amino)-alkylrest oder ein entsprechender hydroxylierter Rest.
Die Umwandlung erfolgt in üblicher Weise durch Reduktion, z.B. der Azomethinbindung. Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysators, mit Ameisensäure oder mittels eines Dileichtmetallhydrids, wie z.B. eines Alkalimetall-erdmetallhydrids, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid. Enthält das Molekül Nitrogruppen, so verwendet man als Reduktionsmittel vorzugsweise Natriumborhydrid.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
In erhaltenen Verbindungen, die an den aromatischen Ringen Aminogruppen aufweisen, kann man diese Aminogruppen gegen Hydroxyl-, Alkoxygruppen, Halogenatome oder Wasserstoff austauschen. Der Austausch erfolgt in üblicher Weise, insbesondere durch Diazotieren, z.B. mit salpetriger Säure, und anschliessendem Einführen des gewünschten Restes nach den üblichen Methoden. Die Einführung der Hydroxylgruppe erfolgt z.B.
durch Erwärmen einer wässrigen Lösung des Diazoniumsalzes. Die Einführung eines Alkoxyrestes erreicht man vorzugsweise durch Kochen des Diazoniumsazzes mit dem entsprechenden Alkohol. Die Einführung eines Halogenatoms erfolgt z.B. durch -B°handeln eines Diazoniumsalzes mit Kupfer-(I)-halogenid -nach Sandmeyer oder durch Behandeln des entsprechenden Diazoniumhalogenids mit Kupferpulver nach Gattermann. Zur Einführung eines Wasserstoffatorus reduziert man vorteilhaft das Diazoniumsalz mit Alkalistannit.
Man kann aber auch in erhaltenen Verbindungen, die in den aromatischen Ringen Hydroxylgruppen enthalten, die Hydroxylgruppen veräthern. Die Verätherung wird in üblicher Weise durchgeführt, z.B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester des betreffen- den Alkanols, wie einem von einer starken anorganischen oder organischen Säure wie besonders einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlor-, Brom- oder Iodwasser- stoffsäure, oder der Schwefelsäure, oder einer Arylsulfonsäure, z.B. der Toluolsulfonsäure abgeleiteten Ester, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittel, z.B. eines Alkalihydroxyds, wie Natrium hydroxyd, oder insbesondere mit einem Diazoalkan.
Umgekehrt kann man auch in erhaltenen Verbindung gen, die in den aromatischen Ringen Alkoxygruppen aufweisen, diese in Hydroxylgruppen überführen. Die Überführung erfolgt in üblicher Weise, z.B. mit Bromoder Jodwasserstoffsäure.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangs stoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.
So kann man z.B. auch von einer Verbindung der
Formel
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ausgehen und diese unter reduzierenden Bedingungen, z.B. katalytisch, mit einem Amin der Formel
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behandeln. wobei Ph", Ph', Ph u. Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und alk" einen dem oben definierten Alkylenreste alk entsprechenden Alkylrest bedeutet, in dem eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist. Man kann aber auch von einer Verbindung der Formel
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ausgehen und diese unter reduzierenden Bedingungen, z.B. katalytisch, oder in Gegenwart von Ameisensäure, mit einem Keton der Formel CH3-CO-CH2-Ph" umsetzen. Dabei entstehen als Zwischenprodukte die oben genannten Azomethinverbindungen.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische od.
heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymaleinoder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Je nach der Zahl der asymmetrischen C-Atome und der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die neuen Verbindungen als Racematgemische, als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.
Racematgemische können aufgrund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Racemate aufgetrennt werden, z.B.
durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Reine Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o -Toluylweinsäure, Äpfelsäure. Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Erfindungsgemäss kann man aber auch die Endprodukte in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden erhalten, indem man ein oder mehrere asym metrische C-Atome enthaltende Ausgangsstoffe in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden einsetzt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangs stoffe,.die zu den eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. Neue Ausgangsstoffe bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.
Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und / oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen. Die Dosierung der neuen Verbindungen kann je nach der Verbindung und der individuellen Bedürfnisse des Patienten variieren. Normalerweise beträgt sie, z.B. bei oraler Gabe. 25 - 500 mg täglich. insbesondere zwischen 75 und 300 mg. Die tägliche Dosis kann aufgeteilt werden und auf diese Weise zwei- oder dreimal täglich verabreicht werden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
32 g 9-[(a-Methyl-phenäthyl-imino)-methyl]-9, 1 Odi- hydro-9,lO-äthano-anthracen werden in 300 ml Dime thylformamid gelöst und in Gegenwart von 3 g Raney Nickel bei 350 hydriert. Nach beendeter Wasserstoff aufnahme wird der Katalvsator abfiltriert und das Lö sungsmittel im Vakuum eingedampft. Es bleibt ein Öl zurück, das man in 75 ml Äthanol löst. Man gibt 8 g Methansulfosäure zu, versetzt mit Äther bis zur beginnenden Trübung und lässt bei Zimmertemperatur stehen.
Nach einiger Zeit beginnt das Methansulfonat des 9-[(a-- -Methyl-phenäthyl-amino)-methyl] - 9,10 - dihydro - 9,10 -äthanoanthracen der Formel
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auszukristallisieren, F. 17 - 1890.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 9-[(a-Methyl- phenäthyl.imino).methyi].9,10.dihydro -9,10 - äthano-an- thracen wird hergestellt durch Umsetzung von 24 g 9,10 ;Dihydro-9,10-äthano-anthracenaldehyd mit 14 g a-Methyl-phenäthylamin in 200 ml Benzol bei Siedetempera- tur. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt ein fester Rücakstand, der nach Umkristallisation aus Alkohol bei 116-1190 schmilzt.
Beispiel 2
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man: a) 9-[y-a-Methyl-phenäthylamino)-propyl] -9,10-dihy- dro-9,10-äthano-anthracen, Hydrochlorid F. 198-2000, b) 9-[ss-(α-Methyl-phenäthylamino)-äthyl]-9,10 - dihy dro-9,10-äthano-anthracen, Hydrochlorid F. 232-2340, c) 2-Chlor-9 [γ-(α-methyl-phenäthylamino) - propyl] - -9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen, Maleat F. 190 1930, d) 3-Chlor-9 -[γ-(α
;-methyl-phenäthylamino) - propyl] -9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen, Maleat F. 183 bis
1850, e) 9.[a-Methyl - 3,4 - dimethoxyphenäthylamino) - me thyl]-9,10-dihydro-9, l0-äthano-anthracen, Hydrochlorid
F. 195.2000, f) 2 oder 3-Methyl-9-y-(a-methyl-phenäthylamino)- -propyl]-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen, Hydrochlo ridF. 1951960, g) 9-((a-Methylg-[m-chlorphenyl] - äthylamino) - me thyl)-9,1 O-dihydro-9, l0-äthano-anthracen, Hydrochlorid
F. 259-2600, h) 9- -(a-Methyl-phenäthylamino)-butyl] -9,10-dihy- dro-9, 10-äthano-anthracen, Hydrochlorid F. 233-2350.
The invention relates to a process for the preparation of new amines of the formula
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where Ph "denotes an optionally substituted phenyl radical, Ph and Ph 'independently of one another optionally substituted o-phenylene radicals, Z represents an optionally lower alkylated ethylene radical and alk represents a divalent saturated lower aliphatic hydrocarbon radical, and processes for their preparation.
The phenyl radical Ph ″ can be substituted by lower alkyl radicals, lower alkoxy radicals, hydroxyl groups or, above all, halogen atoms, such as fluorine, bromine or, in particular, chlorine atoms, but is above all unsubstituted.
The o-phenylene radicals Ph and Ph 'can be replaced by lower alkyl radicals, lower alkoxy radicals, hydroxyl groups, amino groups or, above all, halogen atoms, e.g. those indicated above may be substituted, but are preferably unsubstituted.
Lower alkyl radicals are primarily radicals with no more than 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, iso- or n-propyl radicals or straight or branched butyl, pentyl or hexyl radicals connected in any position.
Lower alkoxy radicals are in particular those radicals which contain the lower alkyl radicals mentioned, especially methoxy and ethoxy radicals.
Divalent saturated lower aliphatic hydrocarbon radicals alk are e.g. straight or branched lower alkylene radicals, in particular radicals with 1-4 C atoms, such as e.g. Methylene, ethylene, ethylidene, 1,3 propylene and 1,4-butylene radicals.
The new compounds have valuable pharmacological properties. In doses of 30-300 mg / kg p.o. a significant inhibition of noradrenaline and metaraminol uptake and an emptying of the endogenous noradrenaline stores in butylene residues.
The new compounds have valuable pharmacological properties. They show a catecholamine-evacuating effect, as shown in animal experiments, e.g.
in the case of oral administration in doses of 100-3000 mg / kg to the rat in the noradrenaline determination in the rat heart (determination of the myocardial catecholamine content) and in the case of oral administration in doses of 30-100 mg / kg in guinea pigs in the noradrenaline determination in the guinea pig ventricle Inhibition of metaraminol uptake, as shown in animal experiments, e.g.
when administered orally in doses of 30-100 mg / kg to rats in determining the uptake and retention of metaraminol in the rat heart, inhibition of norepinephrine uptake in isolated bovine splenic nerve granules, as can be shown at concentrations of 10 mol / s or more , an increase in coronary flow as found in vitro, e.g. in concentrations of 0.1-10 μg / ml on the isolated guinea pig heart according to the Langendorff method shows how an increase in the oxygen saturation in the coronary vein blood, as shown in animal experiments, e.g. when given in doses of 1-10 mg / kg i.v. on the anesthetized dog. The new compounds can therefore be used as agents for treating angina pectoris.
The new compounds can also serve as starting materials or intermediates for the preparation of other valuable compounds.
Compounds of the formula are particularly valuable
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in which n is an integer from 1 to 4, preferably 1 or 3, Ph "has the meaning given above and R1 and R independently of one another are the radicals Ph and Ph 'mentioned above as substituents on the o-phenylene radicals, preferably methoxy groups or chlorine atoms, or in particular denote hydrogen atoms.
Particularly noteworthy are the compounds of the formula
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where n has the meaning given above and Ro stands for a chlorine atom, a methoxy group or, in particular, hydrogen.
Compounds of the formula are particularly valuable
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in which n has the meaning given above, especially 9 - [(x-methylphenylethylamino) -methy1i] -9,10.dihydro-9, 10-ethanoanthracene of the formula
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and especially 9 [y- (-Methyl.phenäthylamino) - -propyl] -9, 10-dihydro-9, 10-ethano-anthracene of the formula
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that e.g. oral administration of 30-300 mg / kg significantly inhibits noradrenaline uptake in the rat heart.
The new compounds are obtained by adding a compound of the formula
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reduced, wherein X is a radical of the group of the formula
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corresponds, in which the nitrogen is connected to one of its neighboring carbon atoms by a double bond, it also being possible for the compound to be in its hydrated form, i.e. a (-methyl-phenethyl-imino) -alkyl radical or a (oc-methyl-phenethylidene-amino) -alkyl radical or a corresponding hydroxylated radical.
The conversion is carried out in the usual way by reduction, e.g. the azomethine bond. The reduction is carried out in the usual way, preferably with hydrogen in the presence of a catalyst such as a platinum, palladium or nickel catalyst, with formic acid or by means of a light metal hydride, e.g. an alkali metal-earth metal hydride such as sodium borohydride or lithium aluminum hydride. If the molecule contains nitro groups, sodium borohydride is preferably used as the reducing agent.
In the compounds obtained, in the context of the definition of the end products, substituents can be introduced, modified or split off.
In compounds obtained which have amino groups on the aromatic rings, these amino groups can be exchanged for hydroxyl, alkoxy groups, halogen atoms or hydrogen. The exchange takes place in the usual way, in particular by diazotization, e.g. with nitrous acid, and then introducing the desired residue according to the usual methods. The introduction of the hydroxyl group takes place e.g.
by heating an aqueous solution of the diazonium salt. The introduction of an alkoxy radical is preferably achieved by boiling the diazonium aze with the appropriate alcohol. The introduction of a halogen atom takes place e.g. by -B ° act a diazonium salt with copper (I) halide -according to Sandmeyer or by treating the corresponding diazonium halide with copper powder according to Gattermann. To introduce a hydrogen atom, it is advantageous to reduce the diazonium salt with alkali stannite.
However, it is also possible to etherify the hydroxyl groups in compounds obtained which contain hydroxyl groups in the aromatic rings. The etherification is carried out in the usual way, e.g. by reaction with a reactive ester of the alkanol in question, such as one of a strong inorganic or organic acid such as, in particular, a hydrohalic acid such as hydrochloric, hydrobromic or hydroiodic acid, or sulfuric acid, or an arylsulfonic acid, e.g. the ester derived from toluenesulphonic acid, preferably in the presence of a basic condensing agent, e.g. an alkali hydroxide, such as sodium hydroxide, or especially with a diazoalkane.
Conversely, in compounds obtained which have alkoxy groups in the aromatic rings, these can also be converted into hydroxyl groups. The transfer takes place in the usual way, e.g. with bromine or hydriodic acid.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is used in the form of a crude reaction mixture obtainable under the reaction conditions or in the form of a salt and / or racemate or optical antipode.
So you can e.g. also from a connection of the
formula
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go out and these under reducing conditions, e.g. catalytic, with an amine of the formula
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to treat. where Ph ", Ph ', Ph and Z have the meanings given above and alk" denotes an alkyl radical corresponding to the above-defined alkylene radicals alk in which a methylene group has been replaced by a carbonyl group. But you can also use a compound of the formula
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go out and these under reducing conditions, e.g. catalytically, or in the presence of formic acid, with a ketone of the formula CH3-CO-CH2-Ph ". The above-mentioned azomethine compounds are formed as intermediate products.
The reactions mentioned are carried out in the usual way in the presence or absence of diluents, condensation and / or catalytic agents, at a reduced, normal or elevated temperature, optionally in a closed vessel.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their acid addition salts, which is also included in the invention. For example, basic, neutral or mixed salts, optionally also hemi-, mono-, sesqui- or polyhydrates thereof, can be obtained. The acid addition salts of the new compounds can be converted into the free compound in a manner known per se, e.g. with basic agents such as alkalis or ion exchangers. On the other hand, the free bases obtained can form salts with organic or inorganic acids. For the preparation of acid addition salts, those acids are used in particular which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or the like.
heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, malic, tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compounds, e.g. the picrates can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and in turn freing the bases from the salts. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds in the preceding and in the following are meaningfully and expediently also the corresponding salts.
Depending on the number of asymmetric carbon atoms and the choice of starting materials and working methods, the new compounds can be present as mixtures of racemates, as racemates or as optical antipodes.
Mixtures of racemates can be separated into the pure racemates in a known manner on the basis of the physicochemical differences between the constituents, e.g.
by chromatography and / or fractional crystallization.
Pure racemates can be prepared by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reaction with an optically active acid which forms salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids which are particularly common are e.g. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o -toluyltartaric acid, malic acid. Mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
According to the invention, however, the end products can also be obtained in the form of the pure racemates or optical antipodes by using one or more starting materials containing asymmetric carbon atoms in the form of the pure racemates or optical antipodes.
It is expedient to use those starting materials for carrying out the reactions according to the invention, which lead to the end products particularly emphasized at the beginning.
The starting materials are known or, if they are new, can be obtained by methods known per se. New starting materials also form an object of the invention.
The new compounds can e.g. in the form of pharmaceutical preparations which can be used in free form or optionally in the form of their salts, especially the therapeutically useful salts, mixed with a e.g. contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration. For the formation of the same, substances come into question that do not react with the new compounds, e.g. Water, gelatin, lactose, starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohol, gum, propylene glycol, petrolatum, or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g. as tablets, dragees, capsules, suppositories or in liquid form as solutions (e.g. as elixirs or syrups), suspensions or emulsions.
If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, solubilizers or salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The pharmaceutical preparations are obtained using conventional methods. The dosage of the new compounds can vary depending on the compound and the individual needs of the patient. Usually it is e.g. when given orally. 25 - 500 mg daily. especially between 75 and 300 mg. The daily dose can be divided and administered in this way two or three times a day.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
32 g of 9 - [(a-methyl-phenethyl-imino) -methyl] -9, 1 Odi-hydro-9, 10-ethano-anthracene are dissolved in 300 ml of dimethylformamide and hydrogenated at 350 in the presence of 3 g of Raney nickel . After the hydrogen uptake has ended, the catalyst is filtered off and the solvent is evaporated in vacuo. An oil remains which is dissolved in 75 ml of ethanol. 8 g of methanesulfonic acid are added, ether is added until the onset of turbidity and the mixture is left to stand at room temperature.
After some time, the methanesulfonate of 9 - [(a-- -Methyl-phenethyl-amino) -methyl] - 9,10 - dihydro - 9,10 -ethanoanthracene of the formula begins
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to crystallize, F. 17 - 1890.
The 9 - [(a-methylphenäthyl.imino) .methyi] .9,10.dihydro -9,10 - ethano-anthracene used as the starting product is prepared by reacting 24 g of 9.10; dihydro-9, 10-ethano-anthracenaldehyde with 14 g of a-methyl-phenethylamine in 200 ml of benzene at the boiling point. After evaporation of the solvent, a solid residue remains which, after recrystallization from alcohol, melts at 116-1190.
Example 2
In a manner analogous to that described in Example 1, the following is obtained: a) 9- [ya-methyl-phenethylamino) -propyl] -9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene, hydrochloride F. 198-2000, b ) 9- [ss - (α-methyl-phenethylamino) -ethyl] -9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene, hydrochloride F. 232-2340, c) 2-chloro-9 [γ; - (α-methyl-phenethylamino) -propyl] - -9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene, Maleate F. 190 1930, d) 3-chloro-9 - [γ - (α;
; -methyl-phenethylamino) -propyl] -9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene, maleate F. 183 bis
1850, e) 9. [a-methyl-3,4-dimethoxyphenethylamino) -methyl] -9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene, hydrochloride
F. 195.2000, f) 2 or 3-methyl-9-y- (a-methyl-phenethylamino) -propyl] -9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene, hydrochloride F. 1951960, g) 9 - ((a-Methylg- [m-chlorophenyl] - ethylamino) - methyl) -9,1 O-dihydro-9, 10-ethano-anthracene, hydrochloride
F. 259-2600, h) 9- - (a-methyl-phenethylamino) -butyl] -9,10-dihydro-9, 10-ethano-anthracene, hydrochloride F. 233-2350.